• MMP berperan dalam kerusakan membran basalis dinding pembuluh darah, sehingga memudahkan masuknya sel tumor kedalam sirkulasi darah
intravasasi dan keluar dari sirkulasi darah ekstravasasi. • MMP kemudian berperan juga dalam modifikasi microenvironment baru di
tempat metastasis. Hal ini akan membantu proses pertumbuhan sel tumor metastasis di lingkungan barunya.
Gambar 2.4. Peranan MMP pada kanker Rao, 2003
2.2.3. Matrix Metalloproteinase-9 MMP-9
Dari keseluruhan jenis MMP yang pernah ditemukan sampai sekarang ini, jenis Gelatinase dalam hal ini MMP-2 dan MMP-9 merupakan enzim utama
untuk mendegradasi kolagen tipe IV,V, VII, X, XI dan XIV, gelatin, elastin, proteoglycan core protein, myelin basic protein, fibronektin, fibrilin-1dan
prekursor TNF- α dan IL-1b dan mampu memecah kolagen tipe I, komponen
Universitas Sumatera Utara
utama yang membentuk struktur molekul stroma Amalinei, Caruntu Balan, 2007; Chen, 2011.
Gambar 2.5 Struktur domain gelatinase. Vasala, 2008
MMP-2 dan MMP-9 adalah jenis enzim sering diteliti dan dipelajari karena sangat berhubungan dalam pertumbuhan dan perkembangan sel kanker
Rundhaug, 2005; Decock, 2008. Ekspresi MMP-2 dan MMP-9 mempunyai peranan dalam karakter invasi sel melalui kemampuannya untuk mendegradasi
kolagen tipe IV yang merupakan komponen utama membran basal Yoshizaki, 1998.
MMP-9 92-kDa gelatinase pertama kali disaringdari makrofag manusia Vasala, 2008. Ekspresi MMP-9 terbatas di osteoklas, makrofag, trofoblas, dan
dikontrol oleh growth factor, kemokin dan sinyal stimulus lainnya
Peranan MMP dilakukan dengan regulasi sitokin, growth factor, dan cell adhesion molecules. MMP-3, MMP-7, MMP-9 dan MMP-19 melepaskan IGF
insulin-like growth factor yang menstimulasi proliferasi tumor. Permukaan yang telah berikatan dengan MMP-9 akan mengaktifkan TGF-
β yang berperan dalam invasi tumor dan angiogenesis. MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-
12, MMP-13 dan MMP-20 melepas angiostatin selain itu MMP-3, MMP-7, Amalinei,
Caruntu Balan, 2007; Vasala, 2008.
Universitas Sumatera Utara
MMP-9 dan MMP-19 juga melepas VEGF yang menstimulasi angiogenesis tumor Amalinei et. al., 2010.
2.2.4. MMP-9 pada KNF
KNF merupakan neoplasma yang berasal dari mukosa epitel nasofaring dan diperkirakan berhubungan erat dengan infeksi EBV, diet dan faktor genetik
Liu et. al., 2010. Pada masa laten, EBV menghasilkan enam EBV nuklear antigen EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C, dan LP dan tiga Latent membran Protein LMP-
1, 2A, 2B, serta dua EBV Non-Polyadenylated RNAs EBERs Zheng et al, 2007. LMP-1 diduga mempunyai peranan dalam patogenesis KNF Morris,
Dawson Young, 2009. LMP-1 diperlukan untuk transformasi limfosit B dan ekspresi LMP-1 dijumpai pada 70 KNF dan pada seluruh lesi preinvasif EBV
Yoshizaki et.al., 1998. LMP-1 dapat merangsang ekspresi dan aktivitas beberapa faktor yang
berperan dalam invasi sel dan metastasis. Pada degradasi matriks ekstraseluler, LMP-1 secara in vitro dapat merangsang MMP-9 yang disertai dengan adhesi,
migrasi dan invasi. LMP-1 memperantarai induksi MMP-9 diatur melalui aktivasi NF-
κB dan ERK-MAPK. Selain itu, juga diatur oleh AP-1 dan faktor transkripsi Ets, termasuk c-Jun. Selain itu, MMP juga terlibat dalam produksi VEGF. LMP-1
juga dapat mengurangi ekspresi TIMP tertentu Morris, Dawson Young, 2009. Pada pemeriksaan darah tepi sel mononuklear peripheral blood
mononuclear cells dari 146 kasus KNF dibandingkan dengan 110 kontrol diperoleh kadar mRNA MMP-9 pada kasus lebih tinggi dibandingkan dengan
Universitas Sumatera Utara
kontrol p0.001. Peningkatan ekspresi MMP-9 berhubungan dengan karakter klinis yaitu stadium lanjut p0.001, T p=0.016, N p=0.002, tipe histologi
p=0.037 dan poor overall survival p=0.049 He et. al., 2011. Studi kasus kontrol Liu et. al. 2010 dengan mendeteksi ekspresi mRNA
MMP-9 pada 32 jaringan normal nasofaring dibandingkan dengan 164 jaringan KNF menunjukkan tingkat ekspresi MMP-9 lebih tinggi 3.4 kali dibandingkan
jaringan normal nasofaring p=0.008. Selain itu, juga mendapatkan adanya korelasi tingkat ekspresi MMP-9 dengan metastasis kelenjar limfe p=0.002 dan
stadium klinis p0.001. Sedangkan antara tingkat ekspresi MMP-9 berdasarkan karakter klinikopatologis umur, jenis kelamin, riwayat merokok, klasifikasi T dan
metastasis jauh tidak menunjukkan korelasi yang signifikan. Pasien dengan ekspresi MMP-9 yang lebih tinggi mempunyai overall survival time yang lebih
pendek dibandingkan pasien dengan MMP-9 lebih rendah p=0.001. Selain itu, klasifikasi T,N,M dan stadium juga mempunyai hubungan siginifikan dengan
kesintasan pasien p=0.034, p0.001, p0.001 dan p0.001. Dengan analisa mulivariat diduga tingkat ekspresi MMP-9 merupakan indikator prognosis
independen p=0.008. Berdasarkan beberapa penelitian yang telah menunjukkan overekspresi mRNA MMP-9 pada jaringan KNF maka diperkirakan adanya
keterlibatan MMP-9 pada patogenesis KNF. Overekspresi MMP-9 pada KNF akan mempercepat pertumbuhan tumor dengan degradasi matriks ekstraseluler
yang akan memicu angiogenesis dan invasi sel lokal. Liu et. al.; 2010. Wong et. al. 2004 melakukan pengukuran tingkat proMMP-2 dan
proMMP-9 plasma pada 40 sampel undifferentiated KNF dan 40 sampel normal,
Universitas Sumatera Utara
dan diperoleh peningkatan ekspresi proMMP-2 dan proMMP-9 pada stadium lanjut.
Horikawa et. al 2000 melakukan pemeriksaan immunohistokimia pada 38 spesimen tumor dari penderita KNF mendapatkan adanya korelasi ekspresi
MMP-9 dengan metastasis kelenjar limfe p=0.0004, namun ekspresi MMP-9 berdasarkan histologi, umur, jenis kelamin, klasifikasi T atau stadium klinis
menunjukkan tidak adanya korelasi yang signifikan.
KERANGKA KONSEP
: Hal yang diamati dalam penelitian
Faktor proangiogenik
MMP-9
Infeksi EBV
LMP-1
NF- κB
MAPK c-JNK
PI3 Akt AP-1
• Tumor primer T • Metastasis kelenjar getah bening N
• Stadium • Histopatologi
Karsinoma Nasofaring angiogenesis
invasi metastasis
Sel stroma
Universitas Sumatera Utara
BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN
