Definisi dan Klasifikasi Fisiologi Pankreas dan Insulin

8 Tabel. 2.2. Tipe Sel pada Pulau Langerhans Pancreas Perkiraan Persentase Volume Pulau Langerhans Tipe sel Bagian Dorsal Kepala anterior, Badan, Ekor Bagian Ventral Bagian Posterior Kepala Produk Sekretorik Sel A 10 0.5 Glukagon, proglukagon, glukagon-like peptides GLP-1 and GLP-2 Sel B 70 –80 15 –20 Insulin, C peptide, roinsulin, amylin, -aminobutyric acid GABA Sel D 3 –5 1 Somatostatin Sel PP Sel F 2 80 –85 Polypeptida pankreas Sumber: David D. dan Dolores, Greenspan’s: basic and clinical endocrinology, 2007, telah diolah kembali Insulin disintesis oleh sel pankreas. Pada manusia normal, gen pembentuk insulin terletak pada lengan pendek kromosom 11.Pada tahap awal biosintesis Insulin, molekul prekursor insulin yaitu preproinsulin terbentuk dari hasil translasi di ribosom pada reticulum endoplasma kasar. Kemudian akan diubah menjadi proinsulin oleh enzim mikrosomal. Prosesnya akan dijabarkan sebagai berikut. 1 Gambar 2.2. Mekanisme Sekresi Insulin Sumber: David D. dan Dolores, Greenspan’s: basic and clinical endocrinology, 2007 9 Proinsulin tersusun dari 86 asam amino yang terdiri dari rantai A dan B serta penghubungnya berupa 35 asam amino. Pada granula sekretori insulin yang matang, terdapat enzim konversi prohormon yaitu PC13 dan PC2. 1 Gambar 2.3. Struktur Kimiawi Insulin Sumber: David D. dan Dolores, Greenspan’s: basic and clinical endocrinology, 2007 Proses sekresi insulin distimulasi oleh ingesti makanan. Glukosa merupakan pemicu utama disekresikannya insulin. Sekresi insulin oleh Sel pankreas terdiri dari dua fase bifasik dan mengalami penurunan gradual diantara kedua fase tersebut. 1 Gambar 2.4. Sifat Bifasik dari Sekresi Insulin Sumber: David D. dan Dolores, Greenspan’s: basic and clinical endocrinology, 2007 10

2.1.1.3. Gangguan Metabolisme Lemak pada DM

Lemak fat adalah komponen tak larut air. Untuk dapat menjadikannya larut dalam plasma darah, maka komponen lipid non polar yaitu triasilgliserol dan ester kolesteril, digabunngkan dengan komponen lipid amfipatik yaitu fosfolipid dan kolesterol serta protein, untuk menghasilkan lipoprotein. Di dalam lipoprotein, terdapat empat kelas utama lipid, yaitu Triasilgliserol 16, Fosfolipid 30, Kolesterol 14, Ester kolesteril 36, dan Asam lemak rantai panjang tak teresterifikasiasam lemak bebas 4 yang secara metabolik adalah lemak plasma paling aktif. 10 Terdapat empat kelompok lipoprotein plasma yaitu: 10  Kilomikron: hasil penyerapan triasilgliserol TG dan lipid lain di usus.  Very Low Density Lippoprotein VLDL: disintesis di hati untuk distribusi TG yang mengandung pra- -lippoprotein.  Low Density Lippoprotein LDL: tahap akhir metabolisme VLDL yang utamanya mengandung kolesterol dan fosfolipid, dan diselubungi oleh - lippoprotein.  High Density Lippoprotein HDL: transpor kolesterol pada metabolisme VLDL dan kilomikron yang mengandung α-lippoprotein. Lipoprotein lipase LPL adalah enzim yang bekerja untuk menyerap TG plasma ke dalam sel. Dalam proses ini, dihasilkanlah Free Fatty Acid FFA. Selain sebagai hasil samping penyerapan TG oleh LPL, FFA juga merupakan hasil dari lipolisis TG di jaringan adiposit. FFA yang berada di dalam plasma, akan berikatan dengan albumin dengan kadar 0,1-0,2 µeqmL plasma. Kadar tersebut akan menurun dalam keadaan kenyang, dan meningkat hingga 0,7-0,8 µeqmL dalam keadaan lapar. Pada keadaan DM tak terkontrol, kadar tersebut dapat meningkat hingga 2 µeqmL. Sebab salah satu fungsi insulin adalah meningkatkan lipogenesis dan menghambat pembebasan asam lemak bebas dari jaringan adiposa. 10 11 Proses katabolisme kilomikron dan VLDL berlangsung begitu cepat dengan waktu paruh eliminasi kurang dari 1 jam pada manusia. Hal ini disebabkan partikel yang lebih besar akan dikatabolisme lebih cepat dibandingkan dengan partikel yang lebih kecil. Asam lemak dan TG kilomikron utamanya akan didistribusikan sebanyak 80 ke jaringan adiposa, jantung, dan otot, sedangkan 20 akan menuju ke hati. Kilomikron sisa chylomicron remnant adalah hasil pemecahan kilomokron oleh LPL, yang relatif kaya akan ester kolesteril dan kolesterol karena berkurangnya TG. Hal serupa juga terjadi pada VLDL yang memiliki produk sisa yaitu intermediate density lippoprotein IDL. Pada manusia cukup banyak IDL yang membentuk LDL, dan menyebabkan meningkatnya kadar LDL. 10 DM merupakan salah satu kondisi yang dapat mengganggu produksi VLDL oleh hati, sehingga dapat memicu terjadinya perlemakan hati. Selain itu, insulin juga akan meningkatkan kerja lipase peka-hormon yang berfungsi untuk mencegah terjadinya lipolisis TG menjadi FFA dan gliserol. Sehingga kondisi defisiensi insulin, akan menyebabkan peningkatan FFA di plasma darah. 10 Gambar 2.5. Efek Insulin terhadap Metabolisme Intraselular. 11 Sumber: Thompson D, Karpe F, Lafontan M, Fryan K. 2012 12

2.1.1.4. Patofisiologi dan Komplikasi

Glukosa darah tidak dapat masuk secara bebas ke dalam sel, dibutuhkan transporter yang disebut Glucose Transporter GLUT. Ketika kadar glukosa darah meningkat, Glukosa akan diperantarai masuk ke dalam sel beta pankreas melalui GLUT 2 pada membran sel. 12 Masuknya glukosa ke dalam sel beta pankreas akan mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin. Seletah hormon insulin disekresi dan beredar di pembuluh darah, terjadilah proses aktifasi sel-sel perifer yang memiliki GLUT 4 pada membrannya. GLUT 4 akan memperantarai masuknya glukosa ke dalam sel untuk dimetabolisme dan terjadi penurunan kadar glukosa dalam darah. 13 Keadaan defisiensi insulin absolut maupun relatif akibat penurunan sensitifitas sel terhadap insulin memicu terjadinya hiperglikemi akibat glukosa yang tidak dapat masuk ke intra sel. Kondisi hiperglikemi yang menyebabkan hipometabolisme sel ini menstimulasi sekresi hormon-hormon stress seperti glukagon, kortisol, dan epinefrin. Hormon-hormon tersebut bekerja dengan meningkatkan glikogenolisis dan glukoneogenesis akibat rangsangan dari sel-sel tubuh yang kelaparan akibat kekurangan glukosa. Akibatnya terjadi penurunan berat badan. Selain penurunan berat badan juga terjadi aktivasi LPL yang memicu profil lipid yang abnormal. 13 Komplikasi DM dibagi menjadi dua, yaitu akut dan kronik. Yang pertama akan dibahas mengenai komplikasi akut. 14  Hipoglikemia Komplikasi akut tersering adalah hipoglikemia. Perlu digarisbawahi bawah kondisi hipoglikemi yang dimaksud bersifat intraselular, namun tetap terjadi hiperglikemia ekstraselularintravaskular. Otak sangat sensitif terhadap rendahnya kadar glukosa intrasel. Sehingga hipometabolisme otak ini dapat memicu terjadinya gejala sakit kepala hingga koma. 14