17
Tabel 2.3. Sifat Berbagai Sediaan Insulin
Jenis Sediaan
Bufer Mula Kerja
Puncak Masa Kerja
Kombinasi dengan
Kerja cepat
Regular soluble
kristal -
0,1-0,7 1,5-4
5-8 Semua jenis
Lispro Fosfat
0,25 0,5-1,5
2-5 Lente
Kerja sedang
NPH Isophan
Fosfat 1-2
6-12 18-24
Regular Lente
Asetat 1-2
6-12 18-24
Semilente
Kerja panjang
Protamin zinc Fosfat asetat
4-6 14-20
24-36 Regular
Ultralente -
4-6 16-18
20-36 -
Glargin -
2-5 5-24
18-24 -
Sumber: Syarif A, et al, Fakmakologi dan Terapi, Edisi 5, 2012
Terdapat lima golongan antidiabetik oral ADO di Indonesia yaitu, golongan sulfonilurea, meglitinid, biguanid, penghambat α-glikosidase, dan tiazolidinedion.
Kelima golongan tersebut diberikan kepada pasien DM Tipe 2 yang sudah tidak dapat dikontrol dengan diet dan latihan fisik saja.
17
Tabel 2.4. Beberapa Contoh Antidiabetik Orat dan Karakteristiknya
ADO Cara kerja
utama Efek
samping utama
Reduksi HbA1C
Keuntungan Kerugian
Sulfonilurea contoh:
Glibenklamid Meningkatkan
sekresi insulin BB naik,
hipoglikemia 1-2
Sangat efektif
BB ,
hipoglikemia
Penghambat glukoneogenesis
contoh: Metformin
Menekan produksi
glukosa hati menambah
sensitifitas terhadap insulin
Dispepsia, diare,
asidosis laktat
1-2 Tidak ada
kaitan dengan BB
Kontraindikas i pada
insufisiensi renal
-glukosidase inhibitor
contoh: Acarbose
Menghambat absorpsi glukosa
Flatulens, tinja lembek
0,5- 0,8
Tidak ada kaitan
dengan BB Mahal
Sumber: Konsensus Pengendalian dan Pencegahan DM Tipe 2 di Indonesia 2011. PERKENI, telah diolah kembali.
18
2.1.2. Streptozotosin STZ
Streptozotosin STZ merupakan analog glukosa toksik yang dapat menimbulkan diabetes Streptozotosin. STZ ditemukan pada tahun 1963 oleh Rakiten
et al. dan menjadi pilihan utama sebagai agen analog glukosa toksik, menggantikan Alloxan yang ditemukan pada tahun
1838, oleh Wohler dan Liebig.
18,19
Keduanya memiliki mekanisme kerja yang identik, yaitu masuk melalui GLUT 2 dan menjadi
toksik intraselular sel beta pankreas. Tabel 2.5. Perbandingan karakteristik kimiawi antara Alloxan dan STZ
Alloxan STZ
Nama kimia
2,4,5,6- Tetraoxypyrimidine;
2,4,5,6-pyrimidinetetrone 2-Deoxy-2-
[methylnitrosoaminocarbonyl]amino- D-glucopyranose
Struktur kimia
Derivat pirimidin teroksidasi;
Derivat asam barbiturat 5- ketobarbituric acid
Cytotoxic methylnitrosourea moiety Nmethyl-N-nitrosourea menempel
pada molekul glukosa 2-deoxyglucose; Derivat glukosamine
Sifat kimiawi Sangat hidrofilik, analog
glukosa toksik beta sel koefisien partisi
–1.8; asam lemah
Hidrofilik, analog glukosa toksik beta sel
Secara kimiawi tidak stabil waktu paruh 1.5 menit
pada pH 7.4 dan suhu 37
o
C, Terurai menjadi asam alloxanic;
Stabil pada pH asam Relatif stabil pada pH 7.4 dan suhu 37
o
C setidaknya sampai dengan 1 jam
Reaktivitas Reagen Thiol yang
terreduksi menjadi asam dialuik karena keberadaan
GSH dan thiol yang lain Agen alkilasi DNA
Protoxin; metabolisme intraselular dari
xenobiotiknya menghasilkan toksik ROS
melalui siklus redoks dengan asam dialurik untuk
periode yang lama 1 jam Agen alkilasi protein
Mode Toksisitas
Pembentukan ROS Alkilasi DNA
Sumber: Lanzen S. Diabetolgia 2008, telah diolah kembali.
STZ mampumemiliki selektivitas terhadap sel beta pankreas dikarenakan afinitasnya terhadap GLUT 2, meskipun lemah. Hal ini dibuktikan dengan sebuah
19
percobaan yang menujukkan bahwa sel beta pankreas yang tidak memiliki GLUT 2, bersifat resisten terhadap STZ.
20, 21, 22
Selain toksik terhadap pankreas, STZ juga toksik terhadap ginjal dan hati. Sebab ginjal dan hati juga memiliki GLUT 2 di
permukaan membrannya.
23, 24
STZ merupakan analog nitrosurea yang tersusun atas bagian N-methyl-N-
nitrosourea MNU yang berikatan dengan rantai karbon kedua heksosa. MNU adalah agen alkilasi DNA. Transfer gugus metil dari STZ ke molekul DNA mengakibatkan
kerusakan DNA dan menimbulkan fragmentasi DNA.
25
Glikosilasi protein adalah faktor tambahan yang menyebabkan kerusakan DNA.
26
Sebagai bentuk usaha sel beta pankreas dalam memperbaiki DNA, terjadilah over stimulasi dari poli ADP-ribosa
polimerase PARP sehingga terjadi penurunan kadar NAD
+
yang berdampak pada penurunan cadangan ATP intraselular.
27
Habisnya cadangan ATP intraselular mengakibatkan terjadinya nekrosis sel.
Hipotesis alternatif dari proses alkilasi DNA adalah potensi STZ sebagai donor NO intraselular.
28
MNU memilki gugus nitroso yang mampu membebaskan NO. Namun mekanisme utama STZ tetaplah sebagai agen alkilasi DNA, dan bukan
sebagai donor NO. Sebab pembebasan gugus NO bukanlah merupakan mekanisme toksik dari agen-agen alkilasi DNA.
29
Akibat kerusakan DNA yang terjadi, timbul berbagai gangguan dalam transpor dan metabolisme glukosa.
30
Akibat kadar NAD
+
yang mengalami kemerosotan tajam, terjadilah inhibisi biosintesis dan sekresi insulin. Terjadinya
inhibisi biosintesis dan sekresi insulin, lama kelamaan akan menimbulkan terjadinya inhibisi glukosa dan asam amino yang menginduksi sekresi insulin, sehingga terjadi
disfungsi enzim mitokondria yang berakhir pada kerusakan genom mitokndria.
31
Terdapat perbedaan fase yang ditimbulkan oleh STZ dan aloksan. Dimana STZ hanya mengalami satu kali fase hipoglikemia. STZ mengalami 3 fase, yaitu:
32
20
Fase II : Muncul satu jam dan hilang dalam dua sampai empat jam paskainjeksi. Pada fase ini terjadi destruksi sel beta malalui mekanisme-
mekanisme yang sudah dijelaskan sebelumnya. Diantaranya terjadinya vakuolisasi intraselular, dilatasi RE kasar dan oedema mitokondria. Sehingga
terjadilah penurunan produksi dan sekresi insulin hipoinsulinemia Fase III : Muncul empat sampai delapan jam pasca injeksi. Terjadi
hiperinsulinemia, akibat adanya granula sekretori yang diinduksi toksin dan ruptur membran sel beta. Kondisi hiperinsulinemia ini menimbulkan kondisi
hipoglikemia hingga masuk ke tahap starvation. Fase IV : terjadi pada dua belas sampai empat puluh delapan jam paskainjeksi.
Sudah tidak ada sel beta pankreas yang masih intak. Kemudian debris-debris sel akan dimakan oleh nonactivated scavenger macrophage.
Gambar 2.7. Tetrafasik Aloksan dan Trifasik STZ
Sumber: Lanzen S. Diabetolgia 2008
