24 dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas suatu sediaan selama 6 bulan ke
depan maka untuk memprediksi stabilitas dari sediaan racikan pulveres selama 1 bulan, dapat dilakukan uji stabilitas dipercepat dengan suhu 40
C selama 7 hari.
1. Uji stabilitas dipercepat dengan 3 peringkat suhu
Uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dapat digunakan sebagai pendekatan untuk mencari beyond use date sediaan racikan
pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl karena pada uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dapat digunakan
untuk mengetahui hubungan linieritas antara konsentrasi dengan suhu yang digunakan untuk mencari besarnya tetapan kecepatan reaksi. Nilai log k dari
masing- masing peringkat suhu diplotkan dengan 1T T = suhu dalam Kelvin
kemudian diekstrapolasi untuk mengetahui nilai k pada suhu ruangan 25 C.
Nilai k
25
digunakan untuk mencari t
50
dan t
90
dari senyawa tersebut dengan menggunakan persamaan Arhenius.
Secara umum beyond use date dapat diketahui dengan menghitung t
90
senyawa tersebut karena t
90
digunakan sebagai waktu kadaluwarsa, tetapi penghitungan waktu kadaluwarsa perlu disesuaikan dengan monografi dari
masing- masing senyawa. Menurut Anonim 1995, batasan kadar siproheptadin HCl dalam tablet siproheptadin HCl adalah tidak kurang dari 90 dan tidak lebih
dari 110 dari berat tabletnya. Karena dalam sediaan pulveres yang digunakan dalam penelitian ini terdiri dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl maka
pendekatan beyond use date menggunakan t
90
yang lebih singkat dari ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl.
24 Pemanasan dengan suhu 40
C, 50 C, dan 60
C selama 7 hari dapat menyebabkan perubahan kadar pada ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl
dalam sediaan racikan pulveres. Hal ini tampak dari adanya perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin dari hari ke hari baik dalam satu peringkat
suhu yang sama maupun antar peringkat suhu sesuai pada tabel V.
Tabel V. Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu
Kadar ketotifen fumarat BB
X
± SE Kadar siproheptadin HCl BB
X
± SE Hari
40 C
50 C
60 C
40 C
50 C
60 C
0,24 ± 0,02 0,24 ± 0,02
0,24 ± 0,02 0,40 ± 0,02
0,40 ± 0,02 0,40 ± 0,02
1 0,25 ± 0,01
0,26 ± 0,01 0,25 ± 0,01
0,40 ± 0,02 0,40 ± 0,01
0,35 ± 0,01 2
0,25 ± 0,01 0,25 ± 0,01
0,23 ± 0,03 0,39 ± 0,01
0,37 ± 0,01 0,32 ± 0,02
3 0,28 ± 0,01
0,28 ± 0,01 0,24 ± 0,01
0,41 ± 0,02 0,35 ± 0,01
0,30 ± 0,01 4
0,23 ± 0,03 0,25 ± 0,03
0,22 ± 0,02 0,37 ± 0,02
0,35 ± 0,03 0,27 ± 0,01
5 0,24 ± 0,01
0,25 ± 0,00 0,28 ± 0,01
0,34 ± 0,02 0,29 ± 0,01
0,33 ± 0,02 6
0,35 ± 0,03 0,27 ± 0,02
0,24 ± 0,01 0,40 ± 0,03
0,29 ± 0,02 0,25 ± 0,01
7 0,27 ± 0,01
0,25 ± 0,01 0,24 ± 0,00
0,36 ± 0,01 0,33 ± 0,01
0,30 ± 0,01
Kadar Ketotifen Fumarat Setelah Pemanasan Selama 7 Hari Pada 3 Peringkat Suhu
0,1 0,2
0,3 0,4
1 2
3 4
5 6
7
Hari Kadar Ketotifen Fumarat
BB
suhu 40 suhu 50
suhu 60
Gambar 7. Grafik kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu
24
Kadar Siproheptadin HCl Setelah Pemanasan Selama 7 Hari Pada 3 Peringkat Suhu
0,1 0,2
0,3 0,4
0,5
1 2
3 4
5 6
7
Hari Kadar Siproheptadin HCl
BB
suhu 40 suhu 50
suhu 60
Gambar 8. Grafik kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu
Perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl selama 7 hari perlu diuji secara statistik untuk memastikan apakah perbedaan kadar yang terjadi
benar-benar signifikan atau tidak. Uji statistik yang digunakan adalah One Way ANOVA
dengan tingkat signifikansi 95. Pemilihan penggunaan tingkat signifikansi 95 dalam penelitian ini karena pembuatan sediaan racikan pulveres
dilakukan secara manual oleh pegawai bagian produksi di rumah sakit X sehingga ada faktor yang tidak dapat dikendalikan yaitu ketrampilan tiap pegawai yang
meracik sediaan pulveres karena proses peracikan dilakukan oleh beberapa pegawai di rumah sakit X yang bekerja secara bergantian.
Dari hasil uji didapatkan bahwa perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari, antar peringkat suhu yang
berbeda adalah berbeda bermakna. Perbedaan kadar ketotifen fumarat selama 7 hari setelah pemanasan dengan suhu 40
C dan suhu 60 C adalah berbeda
24 bermakna, sedangkan pada pemanasan dengan suhu 50
C adalah berbeda tidak bermakna. Perbedaan kadar siproheptadin HCl, selama 7 hari setelah pemanasan
dengan suhu 40 C, 50
C, dan 60 C adalah berbeda bermakna.
Dari hasil diatas, tidak dapat dikatakan telah terjadi penurunan kadar setelah pemanasan dengan suhu 40
C, 50 C, dan 60
C selama 7 hari karena perubahan kadar yang terjadi ternyata dapat menjadi lebih besar atau lebih kecil
dari kadar pada hari ke-0. Penghitungan tetapan kecepatan degradasi dari suatu senyawa dapat
dilakukan dengan mencari nilai slope dari kadar tiap peringkat suhu dengan lama penyimpanan. Berikut ini adalah nilai slope tiap peringkat suhu dan orde reaksi
dari ketotifen fumarat dan sip roheptadin HCl yang tercantum pada tabel VI.
Tabel VI. Nilai slope dari tiap peringkat suhu dan orde reaksi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl
Ketotifen fumarat Siproheptadin HCl
Suhu 40
C 50
C 60
C 40
C 50
C 60
C t Vs Ct
A = 0,2375 B = 0,0075
r = 0,4769
A = 0,2525 B = 0,0011
r = 0,2015 A = 0,2392
B = 0,0010
r = 0,1331
A= 0,4033 B= -0,0056
r = -0,5604 A= 0,4008
B= -0,0152
r = -0,8678
A= 0,3650 B= -0,0143
r = -0,7460
t Vs ln Ct A= -1,4322
B = 0,0260 r = 0,4757
A= -1,3778 B = 0,0043
r = 0,2105 A= -1,4314
B = 0,0036 r = 0,1246
A= -0,9074 B= -0,0149
r =-0,5591
A= -0,9013 B= -0,0439
r = -0,8520 A= -1,102
B= -0,0442 r = -0,7345
t Vs 1Ct A= 4,1716
B= -0,0091 r = -0,4716
A = 3,9714 B= -0,0173
r = -0,2196
A = 4,1880 B= -0,0132
r = -0,1159 A= 2,4764
B= 0,0398 r = 0,5572
A= 2,4726 B= 0,1273
r = 0,8339 A= 2,7506
B= 0,1385 r = 0,7183
Orde kesimpulan
2 1
Berdasarkan dari tabel VI, dapat dikatakan bahwa kecepatan reaksi siproheptadin HCl mengikuti persamaan laju reaksi orde 0 karena nilai r yang
diperoleh dari regresi antara t Vs Ct lebih besar dari pada nilai r dari regresi antara
24 t Vs ln Ct dan t Vs 1Ct serta lebih besar dari r tabel untuk 6 derajad bebas bebas
dengan tingkat signifikansi 95 0,707. Orde reaksi ketotifen fumarat termasuk dalam orde reaksi 0. Nilai r yang diperoleh dari regresi antara t Vs Ct di bawah
nilai r tabel untuk 6 derajad bebas bebas dengan tingkat signifikansi 95 0,707, ini berarti perbandingan pengaruh antara lama waktu pemanasan dan kadar
ketotifen fumarat tidak konstan. Persamaan laju reaksi ketotifen fumarat mengikuti persamaan laju reaksi
orde 0 sehingga persamaannya : Ct = Co – k t
Ct = – k t + Co Y = B X + A
B = – k ? k = - B Nilai B adalah nilai slope B dari persamaan t Vs Ct ketotifen fumarat pada tiga
peringkat suhu, sesuai pada tabel VI.
Tabel VII. Nilai 1T dan ln k dari ketotifen fumarat
T Kelvin k
1T ln k
313 -0,0075
0,0032 -
323 -0,0011
0,0031 -
333 -0,0010
0,0030 -
Dari tabel VII dapat diketahui nilai k dan nilai dari 1T serta ln k ketotifen fumarat. Nilai k
25
C diperoleh dari persamaan hasil regresi antara 1T dengan ln k, tetapi karena nilai ln k dari ketotifen fumarat tidak ada maka nilai k
25
C ketotifen fumarat tidak dapat diketahui.
24 Persamaan laju reaksi siproheptadin HCl juga mengikuti persamaan laju
reaksi orde 0 sehingga persamaannya : Ct = Co – k t
Ct = – k t + Co Y = B X + A
B = – k ? k = - B Nilai B adalah nilai slope B dari persamaan t Vs Ct siproheptadin HCl pada tiga
peringkat suhu sesuai pada tabel VI.
Tabel VIII. Nilai 1T dan ln k dari siproheptadin HCl
T Kelvin k
1T ln k
313 0,0056
0,0032 -5,1850
323 0,0152
0,0031 -4,1864
333 0,0143
0,0030 -4,2475
Dari tabel VIII dapat diketahui nilai k dan nilai dari 1T serta ln k siproheptadin HCl. Hasil regresi antara 1T dengan ln k siproheptadin HCl adalah A = 9,9916;
B = -4687,5000; dan r = -0,8374; sehingga diperoleh persamaan regresi tetapan laju reaksi untuk siproheptadin HCl adalah Y = -4687,5000 X + 9,9916.
Sesuai dengan persamaan Arhenius,
A T
R E
k ln
ln +
× −
=
A T
R E
k ln
1 ln
+ ×
− =
Apabila persamaan regresi tetapan laju reaksi : Y = B
×
X + A
24 Maka,
A T
B k
+ ×
= 1
ln
sehingga persamaan tetapan laju reaksi siproheptadin HCl
menjadi
9916 ,
9 1
4687,5000 -
ln +
× =
T k
dan nilai k
25
C dapat dihitung dengan mengganti nilai T menjadi 298. Tetapi karena nilai r dari hasil regresi antara 1T
dan ln k siproheptadin HCl kurang dari nilai r tabel untuk 1 derajad bebas dengan tingkat signifikansi 95 0,997 maka persamaan tersebut tidak dapat digunakan
untuk menghitung nilai k
25
C. Nilai r menunjukkan korelasi antara 1T dengan ln k, apabila nilainya
masih di bawah nilai dari r tabel maka korelasi antara 1T dan ln k belum dapat dipastikan sehingga apabila tetap digunakan untuk menghitung nilai k
25
C akan didapatkan nilai k
25
C yang tidak akurat. Padahal nilai k
25
C selanjutnya akan digunakan untuk menghitung nilai t
90
yang digunakan sebagai pendekatan untuk penentuan beyond use date.
Hasil nilai r dari regresi antara 1T dan ln k siproheptadin HCl kurang dari nilai r tabel karena dimungkinkan degradasi siproheptadin HCl dalam sediaan
racikan pulveres masih dalam tahap lag fase. Menurut Connors, dkk 1986,
degradasi dari sediaan padat mempunyai bentuk kurva sigmoid dengan lag fase yang kemudian dilanjutkan pada fase akselerasi dan deakselerasi. Maka apabila
masih dalam tahap lag fase, nilai liniaritasnya masih berada di bawah nilai r tabel.
24
Gambar 9. Kinetika dari dekomposisi sediaan padat
Oleh karena kecepatan degradasi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl tidak dapat dihitung maka t
90
dari ketotifen fumarat maupun siproheptadin HCl tidak dapat ditentukan, hal ini menyebabkan stabilitas dari
ketotifen fumarat maupun siproheptadin HCl dalam sediaan racikan pulveres juga belum dapat dipastikan.
2. Uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu
