Data stabilitas primer adalah data pada produk obat yang disimpan pada kemasan untuk dipasarkan dibawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan
shelf life . Data ini merupakan akumulasi dari tes pada waktu ke nol sesaat setelah
produksi dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang diinginkan. Frekuensi dari tes yang dilakukan harus cukup untuk dapat
menentukan stabilitas dari obat. Frekuensi dari tes secara normal untuk kondisi jangka panjang adalah setiap 3 bulan selama 1 tahun pertama, setiap 6 bulan pada
tahun kedua dan kemudian dilakukan setiap tahunnya. Untuk mengetahui beyond use date
selama 6 bulan, perlu dilakukan tes pertama pada saat awal waktu-0 kemudian dilakukan tes lagi pada bulan ketiga dan keenam dengan kondisi
penyimpanan 25 C ± 2
C60 RH ± 5, dengan menggunakan kondisi yang dipercepat, stabilitas selama 6 bulan dapat diprediksi setelah melakukan tes
selama 1 bulan untuk mendapatkan data beyond use date yang lebih cepat Kupiec, 2003.
Tabel I. Kondisi dan jangka waktu yang diperbolehkan untuk uji stabilitas jangka panjang dan dipercepat
Kondisi Jangka waktu minimum yang
diperbolehkan Uji jangka panjang
25 C ± 2
C 60 RH ± 5
12 bulan Uji dipercepat
40 C ± 2
C 75 RH ± 5
6 bulan
F. Pengaruh Temperatur dan Faktor Lain Terhadap Laju Reaksi
Selain konsentrasi, ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi. Di antaranya adalah temperatur, pelarut, katalis, dan sinar.
Kecepatan penguraian reaksi bertambah kira-kira dua atau tiga kalinya tiap
kenaikan 10 C. Pengaruh temperatur terhadap laju ini diberikan dengan
persamaan yang pertama kali dikemukakan oleh Arhenius Martin, 1993.
T R
E
e A
k
. −
=
T R
E A
k .
ln ln
− =
T R
E A
k 1
. 303
, 2
log log
× −
=
A T
R E
k log
1 .
303 ,
2 log
+ ×
− =
Keterangan : E = energi aktivasi J.mol
-1
, A = faktor frekuensi, R = tetapan gas universal 1,987 kaloriderajat mol, T = suhu mutlak K, e = basis dari logaritme
natural 2,718, k = tetapan kecepatan reaksi Voigt, 1994.
G. Penentuan Orde Reaksi
Orde reaksi kimia kimia dapat menunjukkan bentuk dari profil konsentrasi- waktu dari obat atau produk obat, dimana tetapan kecepatan reaksi
dapat ditentukan dari slopenya Connors, K.A., Arnedon, G.L., and Stella, V.J., 1986.
Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, yaitu :
1. Metode substitusi
Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi. Jika
persamaan itu menghasilkan harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut Martin,
1993.
2. Metode grafik
Plot data dalam bentuk grafik sepert terlihat dalam Gambar 3. dapat digunakan untuk mengetahui orde reaksi tersebut. Jika konsentrasi diplot terhadap
t dan didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde-nol. Reaksi dikatakan orde-
pertama bila log a – x terhadap t menghasilkan garis lurus. Suatu reaksi orde- kedua akan memberikan garis lurus bila 1a – x diplot terhadap t jika
konsentrasi mula-mula sama. Jika plot 1a – x
2
terhadap t menghasilkan garis lurus dengan seluruh reaktan sama konsentrasi mula-mulanya, reaksi adalah orde-
ketiga Martin, 1993.
Gambar 3. Plot garis lurus log C terhadap waktu untuk reaksi orde -pertama
3. Metode waktu-paruh
Dalam reaksi orde- nol, waktu-paruh sebanding dengan konsentrasi awal, a
, seperti diperlihatkan pada tabel 1. Waktu-paruh reaksi orde-pertama tidak bergantung pada a; waktu-paruh untuk reaksi orde-kedua, di mana a = b
sebanding dengan 1a dari dalam reaksi orde-ketiga, di mana a = b = c, sebanding dengan 1a
2
Martin, 1993.
Waktu log k
onsentrasi Kemiringan =
303 ,
2 k
Tabel II. Persamaan laju dan Waktu-paruh
Orde Persamaan Laju yang
Diintegrasikan Persamaan Waktu-
Paruh x = kt
k a
t 2
2 1
=
1 t
k x
a a
303 ,
2 log
= −
k t
693 ,
2 1
=
2
kt x
a a
x =
− k
t 2
1
2 1
=
3 kt
x a
a x
ax 2
2
2 2
2
= −
−
k a
t
2 2
1
1 2
3 =
H. Uji Stabilitas yang Dipercepat
Semua obat akan mengalami dekomposisi dengan jalannya waktu. Instabilitas dari formulasi biasanya diketahui setelah penyimpanan di bawah
kondisi normal. Untuk menentukan stabilitas dari formulasi produk ini biasa digunakan high stress seperti temperatur penyimpanan, kelembapan dan intensitas
cahaya. Kondisi high stress menyebabkan peningkatan deterionisasi dari produk dan dengan demikian dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji ini.
Kemungkinan akan lebih banyak data yang bisa dikumpulkan dalam jangka waktu yang pendek dan ketidakpuasan dari formulasi dapat dihilangkan sejak awal dari
tes dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendapatkan produk yang baik dan dipasarkan Aulton,2002.
Sasaran dari uji stabilitas dipercepat ini adalah : 1. Kecepatan deteksi dari deterionisasi pada awal formulasi yang berbeda tapi
pada produk yang sama untuk mendapatkan formulasi yang paling baik.
2. Untuk memprediksi dari shelf life, merupakan waktu dimana produk tetap stabil ketika disimpan dibawah kondisi normal atau kondisi yang seharusnya.
3. Merupakan syarat dari kontrol kualitas untuk memastikan tidak ada perubahan yang tidak diharapkan ketika penyimpanan Aulton, 2002.
I. Analisis Kestabilan yang Dipercepat
Menurut teknik ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi
konsentrasi terhadap waktu, seperti yang terlihat pada Gambar 4. Logaritma laju penguraian spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak
seperti yang terlihat pada Gambar 5, dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang. k
25
digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa Martin, 1993.
Gambar 4. Penguraian obat dalam larutan air yang dipercepat pada temperatur yang dinaikkan
Time in hours Konsentrasi
40 C
50 C
60 C
70 C
Gambar 5. Plot Arrhenius untuk memperkirakan kestabilan obat pada temperatur ruangan
Penentuan waktu kadaluwarsa lebih diminati dengan menggunakan waktu pada saat suatu zat memiliki kadar sisa tertentu dari pada dengan
menggunakan kecepatan reaksi. Untuk suatu reaksi pengurangan orde 1, waktunya dapat dihitung sebagai berikut, di dalamnya terdapat sisa bahan aktif 90 t
90
: t
90
=
k k
105 ,
11 ,
1 ln
=
Voigt,1994.
J. Spektrofotometri Ultra Violet
