Formulasi Orally Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramida HCl Menggunakan Kombinasi Krospovidon Dan Ac-Di-Sol Dengan Metode Cetak Langsung
FORMULASI
ORALLY DISINTEGRATING TABLET
(ODT)
METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI
KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK
LANGSUNG
SKRIPSI
OLEH:
SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
(2)
FORMULASI
ORALLY DISINTEGRATING TABLET
(ODT)
METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI
KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK
LANGSUNG
SKRIPSI
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
(3)
LEMBAR PENGESAHAN
FORMULASI ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK
LANGSUNG OLEH:
SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080
Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Pada Tanggal: Desember 2011
Pembimbing I, Panitia Penguji:
Prof. Dr. Karsono, Apt. Prof. Dr. M. T. Simanjuntak, M.Sc., Apt. NIP 195409091982011001 NIP 195212041980021001
Pembimbing II, Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP195409091982011001
Dra. Juanita Tanuwijaya, M.Si., Apt. Drs. Agusmal Dalimunthe, MS., Apt NIP195111021977102001 NIP 195406081983031005
Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt NIP 195212041980021001
Medan, Desember 2011 Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara Dekan,
(4)
Formulation of Orally Disintegrating Tablet (ODTs) Metochlopramide HCL use Physical mixture of Crospovidone and Ac-Di-Sol with Direct
Compression Method.
Abstract
Orally Disintegration Tablets are solid dosage forms containing medicinal substances which disintegrate rapidly without need a water and usually less than 3 minute, when placed on the tongue. ODTs give an advantages for the pediatric and geriatric who have difficulties for swallow conventional tablets. ODTs offer convenience for active patients who are busy, travelling, on vacation and may not have acess to water. The aim of this research was to make a formulation of Orally Disintegrating Tablets Metochlopramide HCl which fulfilled the requirement of Pharmacopoeia.
ODTs was formulated by using physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol in the different ratio (1:1; 1:2; 2:1; 1:3; 3:1) then tablets were prepared by direct compression method. The resulting tablets were evaluated for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release studies and disintegration time in mouth.
The result show that ODT Metochlopramide HCl which is prepared by direct compression method use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol fulfilled the requirement for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release, and disintegration time in mouth. Disintegration time from formula tablets which are formulated without superdiisntegrant need longer time (60.28 second) than tablets which are formulated with a crospovidone (34.33 second) or formulated with Ac-Di-Sol (27.5 second). Whereas the formulation of ODTs which are use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol have disintegration time very fast ( 8-13 second) and better than ODTs which are formulated only use crospovidone or only use Ac-Di-Sol. In vitro drug release of all formulation ODTs shows high drug release in the first minute where the ODT1 release 60.23% metochlopramide HCl, ODT2 release 54.53%, ODT3 release 69.25%, ODT4 release 64.63%, and ODT5 release 72.83%. It so different with generic tablet (Kimia Farma) and Primperan tablet which is only release 18.49% metochlopramide for generic tablet and 14.78% for Primperan tablets. To determinate the presence or absence of significant differences dissolution profiles between all formula ODTs with generic tablets and Primperan tablet performed statistical tests for ANOVA using SPSS program 18.0 (p < 0,05)
Key words : Orally Disintegrating tablet, Metochlopramide HCl, Crospovidone, Ac-Di-Sol.
(5)
Formulasi Oraly Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramida HCl menggunakan Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan metode cetak langsung
Abstrak
Orally Disintegrating Tablet adalah bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif obat yang hancur atau melarut dengan cepat tanpa memerlukan air dalam waktu kurang dari 3 menit ketika diletakkan di atas lidah.
Orally Disintegrating Tablet (ODT) memberikan keuntungan untuk kelompok pediatri dan geriatri yang mengalami kesulitan dalam menelan tablet konvensional. ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang sedang sibuk, berlibur dan menempuh perjalanan jauh yang kemungkinan besar air minum sulit diperoleh, Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membuat formulasi
Orally Disintegrating Tablet (ODT) metoklopramida HCL yang memenuhi persyratan Farmakope.
Orally Disintegrating Tablet Metoklopramida HCl dibuat menggunakan campuran superdisintegran Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan perbandingan 1:1 ; 1:2 ; 2:1 ; 1:3 ; 3:1 dengan metode cetak langsung. Tablet yang dihasilkan dievaluasi dengan menggunakan parameter antara lain: kekerasan, friabilitas, waktu hancur, waktu pembasahan (wetting time), rasio absorbsi air, waktu hancur di rongga mulut, penetapan kadar, keseragaman sediaan dan disolusi.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa Orally Disintegrating Tablet
Metoklopramida HCl yang dibuat dengan metode cetak langsung menggunakan campuran AcDiSol dan Krospovidon sebagai superdesintegran memenuhi persyaratan penetapan kadar zat berkhasiat, keseragaman kandungan, kekerasan, friabilitas, waktu hancur, uji disolusi, waktu pembasahan ( wetting time), rasio absorbsi air, dan waktu hancur di rongga mulut. Waktu hancur dari formula tablet yang tidak menggunakan superdisintegran lebih lama (60,28 detik) dibandingkan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal (34,33 detik untuk krospovidon dan 27,5 detik untuk Ac-Di-Sol). Sedangkan Formula ODT yang menggunakan campuran superdisintegran memiliki waktu hancur yang sangat cepat (8 detik untuk ODT1, 13 detik untuk ODT2, 13,6 detik untuk ODT3, 13,8 detik untuk ODT4, dan 13 detik untuk ODT5) dan lebih baik dibandingkan dengan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal. Uji pelepasan obat secara in vitro pada semua formula ODT pada menit ke-1 sudah memiliki % kumulatif yang tinggi dimana pada formula ODT1 60,23%; ODT2 54,35%; ODT3 69,25%; ODT4 64,63%; ODT5 72,83%, berbeda jauh dengan tablet generik dan paten yang pada menit ke-1 hanya melepaskan 18,49% untuk generik dan 14,78% pada tablet Primperan (paten). Untuk mengetahui ada atau tidaknya perbedaan bermakna / signifikan profil disolusi dari semua formula ODT dengan tablet Metoklopramida generik dan Primperan maka dilakukan uji ANOVA dengan program SPSS 18.0 (p < 0,05)
Kata kunci : Orally Disintegrating Tablet, Metoklopramida, Krospovidon, Ac-Di-Sol
(6)
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN ... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT ... v
DAFTAR ISI ... vi
DAFTAR TABEL... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 15
1.1 Latar Belakang ... 15
1.2 Perumusan Masalah ... 17
1.3 Hipotesis ... 17
1.4 Tujuan Penelitian ... 18
1.5 Manfaat Penelitian ... 18
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 19
2.1 Orally Disintegrating Tablet ... 19
2.1.1 Pengertian ... 19
2.1.2 Karakteristik ideal ODT ... 20
2.1.3 Kelebihan dan kekurangan Formulasi ODT ... 22
2.2 Komposisi tablet ... 23
2.3 Uji Preformulasi ... 24
(7)
2.5 Metoklopramida Hidrokloridum ... 26
2.5.1 Tinjauan umum ... 26
2.5.2 Farmakologi ... 27
2.5.3 Efek samping dan Interaksi Obat ... 27
2.6 Uraian tentang Ac-Di-Sol ... 27
2.7 Uraian tentang Krospovidon ... 28
2.8 Spektrofotometri Ultraviolet ... 30
BAB III METODE PENELITIAN ... 30
3.1 Alat ... 30
3.2 Bahan ... 30
3.3 Prosedur Kerja ... 31
3.3.1 Pembuatan ODT Metoklopramida HCl ... 31
3.3.2 Uji Preformulasi ... 33
3.3.2.1 Sudut Diam ... 33
3.3.2.2 Waktu Alir ... 33
3.3.2.3 Indeks Tap ... 34
3.3.3 Pembuatan Pereaksi ... 34
3.3.3.1 Pembuatan HCl 0,1 N ... 34
3.3.4 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva kalibrasi metoklopramida HCl dalam larutan HCl 0,1 N .... 34
3.3.4.1 Pembuatan Larutan induk baku I ... 34
3.3.4.2 Pembuatan Larutan induk baku II ... 35
3.3.4.3 Penentuan kurva serapan Metoklopramida HCl ... 35
(8)
3.3.5 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva
kalibrasi Metoklopramida HCl dalam air suling ... 35
3.3.5.1 Pembuatan larutan induk baku I... 36
3.3.5.2 Pembuatan larutan induk baku II ... 36
3.3.5.3 Pembuatan kurva serapan Metoklopramida HCl ... 36
3.3.5.4 Penentuan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam air suling ... 37
3.4 Evaluasi Tablet ... 37
3.4.1 Penetapan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet ... 37
3.4.2 Uji kekerasan tablet ... 37
3.4.3 Uji Friabilitas Tablet ... 37
3.4.4 Uji Waktu hancur... 38
3.4.5 Uji Keseragaman sediaan ... 38
3.4.6 Uji Penetapan kadar Metoklopramida HCl dalam ODT ... 39
3.4.7 Uji Disolusi tablet ... 40
3.4.8 Uji Waktu pembasahan ... 41
3.4.9 Uji Rasio absorbsi air ... 42
3.4.10 Uji waktu hancur di mulut ... 42
3.5 Analisa Data secara Statistik ... 43
3.5.1 Uji statistik terhadap evaluasi waktu hancur ... 43
3.5.2 Uji statistik terhadap profil pelepasan obat ... 43
BAB IV HASIL DAN PEMBASAHAN ... 44
4.1 Uji preformulasi granul Metoklopramida HCl... 44
4.1.1 Uji Waktu alir ... 44
(9)
4.1.3 Uji Indeks tap ... 47
4.2 Hasil evaluasi ODT Metoklopramida HCl ... 47
4.2.1 Kekerasan ... 47
4.2.2 Friabilitas... 47
4.2.3 Waktu hancur ... 48
4.2.4 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam larutan HCl 0,1 N ... 50
4.2.4.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum ... 50
4.2.4.2 Hasil penentuan linearitas kurva kalibrasi dalam HCl 0,1 N ... 51
4.2.5 Penentuan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet ... 52
4.2.6 Keseragaman Kandungan... 53
4.2.7 Hasil kurva dan data serapan Metoklopramida HCl baku pembanding Metoklopramida HCl dalam air suling .. 53
4.2.8 Hasil penentuan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl baku pembanding dalam air suling .. 54
4.2.9 Disolusi ... 55
4.2.9.1 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-1 ... 57
4.2.9.2 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-6 ... 59
4.2.9.3 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-12 ... . 60
4.2.9.4 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-15 .... 61
4.2.10 Waktu pembasahan ... 63
4.2.11 Rasio absorpsi air ... 64
4.2.12 Waktu hancur di mulut ... 64
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 66
(10)
5.2 Saran ... 66 DAFTAR PUSTAKA ... 67 LAMPIRAN ... 68
(11)
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1Komposisi superdisintegran ODT metoklopramida HCl ... 31
Tabel 3.2 Komposisi ODT Metoklopramida HCl ... 32
Tabel 3.3 Kriteria penerimaan zat aktif yang larut dengan disolusi ... 41
Tabel 4.1 Hasil Uji Preformulasi Granul Metoklopramida HCl ... 44
Tabel 4.2 Hasil Evaluasi ODT Metoklopramida Simulasi ... 46
Tabel 4.3 Hasil uji anova waktu hancur formula ODT ... 49
Tabel 4.4 Hasil uji duncan waktu hancur formula ODT ... 49
Tabel 4.5 Hasil persen kumulatif kuulatif rata-rata uji disolusi ODT Mrtoklopramida HCl... 55
Tabel 4.6 Hasil uji anova disolusi menit ke-1 ... 57
Tabel 4.7 Hasil uji duncan disolusi menit ke-1 ... 58
Tabel 4.8 Hasil uji anova disolusi menit ke-6 ... 59
Tabel 4.9 Hasil uji duncan disolusi menit ke-6 ... 59
Tabel 4.10 Hasil uji anova disolusi menit ke-12 ... 60
Tabel 4.11 Hasil uji duncan disolusi menit ke-12 ... 60
Tabel 4.12 Hasil uji anova disolusi menit ke-15 ... 61
Tabel 4.13 Hasil uji duncan disolusi menit ke-15 ... 62
Tabel 4.14 Hasil uji waktu pembasahan ... 63
Tabel 4.15 Hasil uji Rasio absorpsi air ... 64
(12)
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 4.1Diagram waktu hancur ... 47 Gambar 4.2Kurva dan Data Serapan Metoklopramida HCl Baku
Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) Konsentrasi
13 µg/ml dalam Pelarut HCl 0,1 N ... 51 Gambar 4.3 Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding
(Hexpharm Jaya Laboratories) dalam pelarut HCl 0,1 N
pada Panjang Gelombang 273 nm ... 52 Gambar 4.4Kurva dan Data Serapan Metoklopramida HCl Baku
Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) Konsentrasi
8 µg/ml dalam air suling ... 53 Gambar 4.5 Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding
(Hexpharm Jaya Laboratories) dalam air suling
pada Panjang Gelombang 272 nm ... 54 Gambar 4.6. Grafik Hasil Persen Kumulatif Rata-Rata Disolusi ODT
Metoklopramida HCl dengan Berbagai perbandingan
Krospovidon dan Ac-Di-Sol ... 56 Gambar 4.7 Uji waktu pembasahan ... 58
(13)
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1. Perhitungan Pembuatan ODT Metoklopramida HCl ... 69 Lampiran 2. Hasil Penentuan Persamaan Regresi dari Kurva Kalibrasi
Metoklopramida (Hexpharm Jaya Laboratories) pada Panjang Gelombang 273 nm dalam pelarut
HCl 0,1 N ... 70 Lampiran 3. Perhitungan Kadar ODT Metoklopramida HCl ... 72 Lampiran 4. Analisis data statistik untu mencari kadar sebenarnya dari
Metoklopramida HCl dalam formula ODT ... 76 Lampiran 5. Data simpangan baku kadar Metoklopramida HCl ... 78 Lampiran 6. Perhitungan Keseragaman Kandungan ODT
Metoklopramida HCL ... 79 Lampiran 7 Data Hasil Keseragaman kandungan
ODT Metoklopramida HCl ... 81 Lampiran 8. Contoh Perhitungan Friabilitas ODT metoklopramida HCl. .. 83 Lampiran 9. Contoh Perhitungan Rasio absorbsi air ODT
metoklopramida HCl. ... 84 Lampiran 10. Hasil Penentuan Persamaan Regresi dari Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) pada Panjang Gelombang 272 nm
dalam air suling ... 85 Lampiran 11. Contoh Perhitungan Disolusi ODT Metoklopramida HCl ... 87 Lampiran 12. Data disolusi semua formula ODT, Generik, paten ... 88 Lampiran 13. Data % kumulatif disolusi ODT1, ODT2,
ODT3, ODT4 ODT5, generik, paten ... 109 Lampiran 14. Uji anova dan duncan disolusi ODT menit ke 1, 6, 12, 15... 113 Lampiran 15. Uji anova waktu hancur semua formula ODT ... 117 Lampiran 16. Foto uji waktu hancur di mulut. ... 118
(14)
Lampiran 17. Sertifikat analisis Metoklopramida HCl
(Hexpharm Jaya Laboratories) ... 119 Lampiran 18. Daftar Distribusi Nilai t ... 120 Lmpiran 19. Gambar Orally Disintegrating Tablet Metokloprmida HCl ... 121
(15)
Formulation of Orally Disintegrating Tablet (ODTs) Metochlopramide HCL use Physical mixture of Crospovidone and Ac-Di-Sol with Direct
Compression Method.
Abstract
Orally Disintegration Tablets are solid dosage forms containing medicinal substances which disintegrate rapidly without need a water and usually less than 3 minute, when placed on the tongue. ODTs give an advantages for the pediatric and geriatric who have difficulties for swallow conventional tablets. ODTs offer convenience for active patients who are busy, travelling, on vacation and may not have acess to water. The aim of this research was to make a formulation of Orally Disintegrating Tablets Metochlopramide HCl which fulfilled the requirement of Pharmacopoeia.
ODTs was formulated by using physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol in the different ratio (1:1; 1:2; 2:1; 1:3; 3:1) then tablets were prepared by direct compression method. The resulting tablets were evaluated for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release studies and disintegration time in mouth.
The result show that ODT Metochlopramide HCl which is prepared by direct compression method use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol fulfilled the requirement for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release, and disintegration time in mouth. Disintegration time from formula tablets which are formulated without superdiisntegrant need longer time (60.28 second) than tablets which are formulated with a crospovidone (34.33 second) or formulated with Ac-Di-Sol (27.5 second). Whereas the formulation of ODTs which are use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol have disintegration time very fast ( 8-13 second) and better than ODTs which are formulated only use crospovidone or only use Ac-Di-Sol. In vitro drug release of all formulation ODTs shows high drug release in the first minute where the ODT1 release 60.23% metochlopramide HCl, ODT2 release 54.53%, ODT3 release 69.25%, ODT4 release 64.63%, and ODT5 release 72.83%. It so different with generic tablet (Kimia Farma) and Primperan tablet which is only release 18.49% metochlopramide for generic tablet and 14.78% for Primperan tablets. To determinate the presence or absence of significant differences dissolution profiles between all formula ODTs with generic tablets and Primperan tablet performed statistical tests for ANOVA using SPSS program 18.0 (p < 0,05)
Key words : Orally Disintegrating tablet, Metochlopramide HCl, Crospovidone, Ac-Di-Sol.
(16)
Formulasi Oraly Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramida HCl menggunakan Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan metode cetak langsung
Abstrak
Orally Disintegrating Tablet adalah bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif obat yang hancur atau melarut dengan cepat tanpa memerlukan air dalam waktu kurang dari 3 menit ketika diletakkan di atas lidah.
Orally Disintegrating Tablet (ODT) memberikan keuntungan untuk kelompok pediatri dan geriatri yang mengalami kesulitan dalam menelan tablet konvensional. ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang sedang sibuk, berlibur dan menempuh perjalanan jauh yang kemungkinan besar air minum sulit diperoleh, Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membuat formulasi
Orally Disintegrating Tablet (ODT) metoklopramida HCL yang memenuhi persyratan Farmakope.
Orally Disintegrating Tablet Metoklopramida HCl dibuat menggunakan campuran superdisintegran Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan perbandingan 1:1 ; 1:2 ; 2:1 ; 1:3 ; 3:1 dengan metode cetak langsung. Tablet yang dihasilkan dievaluasi dengan menggunakan parameter antara lain: kekerasan, friabilitas, waktu hancur, waktu pembasahan (wetting time), rasio absorbsi air, waktu hancur di rongga mulut, penetapan kadar, keseragaman sediaan dan disolusi.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa Orally Disintegrating Tablet
Metoklopramida HCl yang dibuat dengan metode cetak langsung menggunakan campuran AcDiSol dan Krospovidon sebagai superdesintegran memenuhi persyaratan penetapan kadar zat berkhasiat, keseragaman kandungan, kekerasan, friabilitas, waktu hancur, uji disolusi, waktu pembasahan ( wetting time), rasio absorbsi air, dan waktu hancur di rongga mulut. Waktu hancur dari formula tablet yang tidak menggunakan superdisintegran lebih lama (60,28 detik) dibandingkan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal (34,33 detik untuk krospovidon dan 27,5 detik untuk Ac-Di-Sol). Sedangkan Formula ODT yang menggunakan campuran superdisintegran memiliki waktu hancur yang sangat cepat (8 detik untuk ODT1, 13 detik untuk ODT2, 13,6 detik untuk ODT3, 13,8 detik untuk ODT4, dan 13 detik untuk ODT5) dan lebih baik dibandingkan dengan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal. Uji pelepasan obat secara in vitro pada semua formula ODT pada menit ke-1 sudah memiliki % kumulatif yang tinggi dimana pada formula ODT1 60,23%; ODT2 54,35%; ODT3 69,25%; ODT4 64,63%; ODT5 72,83%, berbeda jauh dengan tablet generik dan paten yang pada menit ke-1 hanya melepaskan 18,49% untuk generik dan 14,78% pada tablet Primperan (paten). Untuk mengetahui ada atau tidaknya perbedaan bermakna / signifikan profil disolusi dari semua formula ODT dengan tablet Metoklopramida generik dan Primperan maka dilakukan uji ANOVA dengan program SPSS 18.0 (p < 0,05)
Kata kunci : Orally Disintegrating Tablet, Metoklopramida, Krospovidon, Ac-Di-Sol
(17)
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Salah satu di antara sediaan oral yang banyak digunakan adalah tablet. Tablet adalah sediaan padat kompak, dibuat secara kempa cetak, dalam bentuk tabung pipih atau sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung, mengandung satu jenis obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat, zat pelicin, zat pembasah atau zat lain yang cocok (Ditjen POM., 1979).
Orally Disintegrating Tablet adalah bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif obat yang hancur atau melarut dengan cepat dalam waktu kurang dari 3 menit ketika diletakkan di atas lidah. (MHRA, 2009).
Orally Disintegrating Tablet memberikan keuntungan untuk kelompok pediatri dan geriatri yang mengalami kesulitan dalam menelan tablet konvensional. (Bandari, et.al., 2008). ODT juga menawarkan kemudahan bagi pasien yang sedang sibuk, berlibur dan menempuh perjalanan jauh yang kemungkinan besar sulit memperoleh air minum (Verma dan Garg, 2001). ODT juga memiliki kelebihan formulasi seperti kemudahan penggunaan obat, tidak ada resiko sesak nafas (tersedak) akibat obstruksi fisik bentuk solida di tenggorokan (Fu, et.al.,2004), kecepatan absorpsi dan onset obat yang cepat, serta ketersediaan hayati yang tinggi.
(18)
Pada umumnya produk obat mengalami absorbsi sistemik melalui suatu rangkaian proses. Proses tersebut meliputi (1) disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat; (2) pelarutan obat dalam media “aquaeous”; (3) absorbsi melewati membran sel menuju sirkulasi sistemik. Untuk obat-obat yang memiliki kelarutan kecil dlam air, laju pelarutan seringkali merupakan tahap yang paling lambat, oleh karena itu mengakibatkan terjadinya efek penentu kecepatan terhadap bioavailabilitas obat. (Shargel, 2005)
Berdasarkan hal tersebut di atas, peneliti mencoba membuat formulasi tablet dengan menggunakan superdisintegran Ac-Di-Sol dan Krospovidon dengan maksud untuk mempercepat pecahnya tablet ketika terjadi kontak dengan cairan. Dimana dengan pecahnya tablet menjadi fragmen-fragmen yang lebih kecil maka akan meningkatkan luas permukaan tablet yang mempercepat kelarutan bahan aktif dari tablet.
Adapun dasar pemilihan kedua superdisintegran ini yaitu berdasarkan mekanismenya, dimana Ac-Di-Sol bekerja dengan cara mengembang sampai 4-8 kali lipat dalam waktu < 10 detik, sedangkan Krospovidon bekerja dengan cara mengabsorbsi cairan ke dalam pori-pori tablet melalui aksi kapiler yang memperluas pori-pori dalam tablet (Bhowmik, et.al., 2009). Sebagai pembanding, disini juga dilakukan uji disolusi terhadap tablet metoklopramida HCL generik (Kimia Farma) dan tablet Primperan.
(19)
1.2 Perumusan Masalah
a. Apakah tablet cepat hancur di mulut (ODT) Metoklopramida HCL yang dibuat dengan menggunakan campuran superdisintegran Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan perbandingan tertentu memenuhi persyaratan untuk British Pharmacopoeia.
b. Apakah ada perbedaan waktu hancur antara ODT yang dibuat dengan superdisintegran tunggal dibandingkan dengan ODT yang dibuat menggunakan superdisintegran campuran Krospovidon dan Ac-Di-Sol.
1.3 Hipotesis
Berdasarkan perumusan masalah di atas, maka hipotesis pada penelitian ini adalah:
a. Formulasi ODT metoklopramida HCL yang dibuat dengan menggunakan campuran Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan perbandingan tertentu sebagai superdisintegran memenuhi persyaratan ODT.
b. terdapat perbedaan waktu hancur antara ODT metoklopramida HCL menggunakan superdisintegran tunggal dengan ODT metoklopramida HCL yang dibuat dengan superdisintegran campuran Krospovidon dan Ac-Di-Sol.
(20)
1.4 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah :
a. Membuat formulasi ODT metoklopramida HCL yang memenuhi persyaratan ODT.
b. Untuk mengetahui perbedaan waktu hancur antara ODT metoklopramida HCL menggunakan superdisintegran tunggal dengan ODT metoklopramida HCL yang dibuat dengan superdisintegran campuran Krospovidon dan Ac-Di-Sol.
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan memberikan manfaat untuk meningkatkan pengembangan pengetahuan di bidang tekhnologi formulasi.
(21)
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Orally Disintegrating Tablets (ODTs) 2.1.1 Pengertian
Rute pemberian obat secara oral adalah rute paling umum dan nyaman digunakan oleh pasien. Tablet dan kapsul telah muncul sebagai bentuk sediaan obat solida (padat) yang populer digunakan saat ini, termasuk di dalamnya tablet konvensional dan pelepasan terkontrol hingga kapsul gelatin keras dan lunak (hard and soft gelatin capsules) (Sharma, et.al., 2005). Namun di antara keduanya, tablet merupakan bentuk sediaan yang paling disukai dikarenakan kemudahan penggunaan, kepadatan (compactness) dan flesibilitas produksinya (Rao, et.al., 2009).
Adanya berbagai perubahan fungsi fisiologis terkait usia, termasuk kesulitan menelan tablet secara utuh, akan menurunkan tingkat kepatuhan dan efektifitas terapi. Kelompok pasien yang menjadi perhatian atas isu ini terutama adalah pediatri dan geriatri (Rao, et.al., 2009). Beragam penelitian kemudian dikembangkan untuk mengatasi masalah ini dan tablet hancur di mulut (orally disintegrating tablet) telah ditemukan sebagai satu-satunya bentuk sediaan paling bermanfaat (Koseki, et.al., 2008). Dikenal oleh FDA sebagai orally disintegrating tablets (ODTs), bentuk sediaan ini disebut juga mouth-dissolving, fast-dissolving,
rapid-melt, porous, orodispersible, quick-dissolving, atau rapidly disintegrating tablets (Kaushik, et.al., 2004). Istilah orally disintegrating tablets diadaptasi oleh Komite Pelabelan dan Tatanama (Nomenclature and Labelling Committee) pada
(22)
USP, dan ODT adalah singkatan umum untuk suatu tablet yang hancur (disintegrasi) secara cepat atau serta-merta dalam rongga mulut dan partikel zat yang ditelan menunjukkan karakteristik pelepasan segera (immediate-release). Sementara itu, Farmakope Eropa (European Pharmacopoeia) mengadopsi istilah
orodispersible tablet sebagai suatu tablet yang diletakkan di mulut yang mana akan terdispersi secara cepat sebelum ditelan (Kundu dan Sahoo, 2008).
Tablet ODT ini dimaksudkan untuk mengalami disintegrasi di mulut ketika kontak dengan air ludah/saliva dalam waktu kurang dari 60 detik, atau lebih disukai kurang dari 40 detik (Kundu dan Sahoo, 2008). Zat aktif kemudian akan melarut atau terdispersi ke dalam air ludah, lalu ditelan oleh pasien dan obat akan diabsorpsi seperti umumnya (Sharma, et.al., 2005). Untuk proses ini, jumlah air ludah yang sedikit telah cukup untuk memungkinkan terjadinya disintegrasi tablet. Oleh karena tidak diperlukan air untuk menelan obat, pasien dapat memakan obat tanpa minum air (Koseki, et.al., 2008). Hal ini tentu akan mempermudah dan meningkatkan kepatuhan pasien pediatri maupun geriatri dalam penggunaan obat. Selain itu, sejumlah bagian obat juga mungkin diabsorpsi di daerah pra-gastrik seperti mulut, faring dan esofagus ketika air ludah turun ke lambung (Sharma,
et.al., 2005), sehingga ketersediaan hayati obat akan meningkat dan pada akhirnya juga meningkatkan efektifitas terapi.
2.1.2 Karakteristik Ideal ODT
Oleh karena sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, sediaan ODT hendaknya memiliki beberapa karakteristik yang ideal yakni:
a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi tablet ODT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian,
(23)
akan lebih disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut. ODT harus mengalami disintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien sendiri.
b. Penutupan rasa (taste-masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu. Rasa yang enak di mulut kemudian menjadi persoalan yang kritis. Teknologi penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu menghasilkan mouth-feel yang baik dan tidak memberikan sensasi berpasir (grittiness) di mulut.
c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang memiliki waktu disintegrasi/disolusi yang cepat, dibutuhkan zat tambahan (excipients) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi dan struktur tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air yang cepat ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik dengan porositasnya, maka adalah hal penting untuk mendapatkan porositas tablet dengan absorpsi air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian dalam blister atau botol tablet konvensional.
d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitif terhadap kelembapan, hal ini dikarenakan zat tambahan dengan kelarutan dalam air yang tinggi banyak digunakan dalam formulasi ODT, sangat rentan terhadap kelembapan. Untuk mengatasi hal ini, diperlukan strategi
(24)
pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari berbagai pengaruh lingkungan(Fu, et.al., 2004)
2.1.3 Kelebihan dan Kekurangan Formulasi ODT
ODT memiliki semua kelebihan dari bentuk sediaan solida, antara lain stabilitas yang baik, ketepatan dosis, kemudahan produksi, ukuran pengemasan yang kecil dan praktis dibawa bepergian. ODT juga memiliki kelebihan formulasi cair, seperti kemudahan penggunaan obat, tidak ada resiko sesak nafas (tersendak) akibat obstruksi fisik bentuk solida di tenggorokan (Fu, et.al., 2004), kecepatan absorpsi dan onset obat yang cepat, serta ketersediaan hayati yang tinggi.
Seperti yang telah disebutkan di atas, zat aktif dapat diabsorpsi baik di daerah bukal, faring maupun tenggorokan selama larutan obat turun ke lambung. Karena absorpsi pra-gastrik akan menghindarkan zat aktif dari metabolisme lintas pertama di hati, maka dosis obat juga dapat dikurangi bila sejumlah besar zat aktif mengalami metabolisme hepatik selama pemberian tablet konvensional (Fu, et.al., 2004). Oleh karena itu dalam kasus terapi tertentu, ODT memungkinkan pemberian obat untuk mendapatkan konsentrasi sistemik yang tinggi secara cepat / high drug loading (Kundu dan Sahoo, 2008).
ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang mengalami kesulitan menelan (dysphagia) terutama pasien pediatri dan geriatri serta untuk pasien yang sedang berlibur dan menempuh perjalanan jauh di mana air minum mungkin sulit diperoleh (Verma dan Garg, 2001).
Di samping berbagai kelebihan ODT seperti yang telah disebutkan di atas, banyak sediaan ODT memiliki kekurangan dalam hal keterbatasan jumlah obat yang dapat diformulasi setiap unit dosisnya. Untuk bentuk sediaan ODT yang
(25)
diformulasi dengan teknik pengeringan beku atau liofilisasi (freeze drying atau
lyophilisation), formulasi dosis obat secara umum harus kurang dari 400 mg untuk senyawa obat yang tak larut dan kurang dari 60 mg untuk senyawa obat yang larut air. Selain itu, terkait sifat bentuk sediaan ODT yang rapuh (fragile), diperlukan pengemasan khusus yang mana tentu akan menambah biaya produksi (Ghost,
et.al., 2005).
Metode cetak langsung dapat digunakan untuk membuat sediaan ODT dengan cara memilih kombinasi bahan tambahan yang tepat, yang mana dapat menghasilkan disintegrasi cepat dan daya tahan fisik yang baik. Bahan tambahan yang dimaksudkan di sini adalah bahan penghancur (disintegrant). Beberapa peneliti menggunakan bahan effervescent sebagai disintegrant, sementara yang lain mengkombinasi berbagai disintegrant yang ada (Fu, et.al., 2004).
2.2 Komposisi tablet
Tablet oral umumnya di samping zat aktif mengandung, pengisi, pengikat, penghancur, dan pelincir. Tablet tertentu mungkin memerlukan pemacu aliran, zat warna, zat perasa, dan pemanis (Lachman, dkk, 1994).
Komposisi umum dari tablet adalah zat berkhasiat, bahan pengisi, bahan pengikat atau perekat, bahan pengembang dan bahan pelicin. Kadang-kadang dapat ditambahkan bahan pewangi (flavoring agent), bahan pewarna (coloring agent) dan bahan-bahan lainnya (Ansel, 1989).
a. Pengisi
Digunakan agar tablet memiliki ukuran dan massa yang dibutuhkan. Sifatnya harus netral secara kimia dan fisiologis, selain itu juga dapat dicernakan
(26)
dengan baik (Voigt, 1995). Bahan-bahan pengisi yaitu : laktosa, sukrosa, manitol, sorbitol, amilum, bolus alba, kalsium sulfat, natrium sulfat, natrium klorida, magnesium karbonat (Soekemi, dkk, 1987).
b. Pengikat
Untuk memberikan kekompakan dan daya tahan tablet, juga untuk menjamin penyatuan beberapa partikel serbuk dalam butir granulat (Voigt, 1995). Pengikat yang umum digunakan yaitu: amilum, gelatin, glukosa, gom arab, natrium alginat, cmc, polivinilpirolidon, dan veegum (Soekemi, dkk, 1987).
c. Penghancur
Untuk memudahkan pecahnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran pencernaan dan mempermudah absorpsi (Lachman, dkk, 1994). Bahan yang digunakan sebagai pengembang yaitu: amilum, gom, derivat selulosa, alginat, dan clays (Soekemi, dkk, 1987).
d. Pelicin
Ditambahkan untuk meningkatkan daya alir granul-granul pada corong pengisi, mencegah melekatnya massa pada punch dan die, mengurangi pergesekan antara butir-butir granul, dan mempermudah pengeluaran tablet dari die. Bahan pelicin yaitu : metalik stearat, talk, asam stearat, senyawa lilin dengan titik lebur tinggi, amilum maydis (Soekemi, dkk, 1987).
2.3 Uji preformulasi
Sebelum dicetak menjadi tablet, massa granul perlu diperiksa apakah memenuhi syarat untuk dapat dicetak. Preformulasi ini menggambarkan sifat massa sewaktu pencetakan tablet, meliputi waktu alir, sudut diam dan indeks tap.
(27)
Pengujian waktu alir dilakukan dengan mengalirkan massa granul melalui corong. Waktu yang diperlukan tidak lebih dari 10 detik, jika tidak maka akan dijumpai kesulitan dalam hal keseragaman bobot tablet. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan bahan pelicin (Cartensen, 1977).
Pengukuran sudut diam digunakan metode corong tegak, granul dibiarkan mengalir bebas dari corong ke atas dasar. Serbuk akan membentuk kerucut, kemudian sudut kemiringannya diukur. Semakin datar kerucut yang dihasilkan, semakin kecil sudut diam, semakin baik aliran granul tersebut (Voigt, 1995).
Indeks tap adalah uji yang mengamati penurunan volume sejumlah serbuk atau granul akibat adanya gaya hentakan. Indeks tap dilakukan dengan alat volumenometer yang terdiri dari gelas ukur yang dapat bergerak secara teratur keatas dan kebawah. Serbuk atau granul yang baik mempunyai indeks tap kurang dari 20% (Cartensen, 1977).
2.4 Evaluasi tablet
a. Kekerasan tablet
Ketahanan tablet terhadap goncangan saat pengangkutan, pengemasan dan peredaran bergantung pada kekerasan tablet. Kekerasan yang lebih tinggi menghasilkan tablet yang bagus, tidak rapuh tetapi ini mengakibatkan berkurangnya porositas dari tablet sehingga sukar dimasuki cairan yang mengakibatkan lamanya waktu hancur. Kekerasan dinyatakan dalam kg tenaga yang dibutuhkan untuk memecahkan tablet. Kekerasan untuk tablet secara umum yaitu 4-8 kg, tablet hisap 10-20 kg, tablet kunyah 3 kg (Soekemi, dkk, 1987). Kekerasan tablet dipengaruhi oleh perbedaan massa granul yang mengisi die pada
(28)
saat pencetakan tablet dan tekanan kompressi. Selain itu, berbedanya nilai kekerasan juga dapat diakibatkan oleh variasi jenis dan jumlah bahan tambahan yang digunakan pada formulasi. Bahan pengikat adalah contoh bahan tambahan yang bisa menyebabkan meningkatnya kekerasan tablet bila digunakan terlalu pekat (Lachman, dkk, 1994).
b. Friabilitas
Tablet mengalami capping atau hancur akibat adanya goncangan dan gesekan, selain itu juga dapat menimbulkan variasi pada berat dan keseragaman isi tablet. Pengujian dilakukan pada kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh 6 inci pada setiap putaran, dijalankan sebanyak 100 putaran. Kehilangan berat yang dibenarkan yaitu lebih kecil dari 0,5 sampai 1% (Lachman, dkk, 1994). Kerenyahan tablet dapat dipengaruhi oleh kandungan air dari granul dan produk akhir. Granul yang sangat kering dan hanya mengandung sedikit sekali persentase kelembapan, sering sekali menghasilkan tablet yang renyah daripada granul yang kadar kelembapannya 2 sampai 4% (Lachman, dkk, 1994).
2.5 Metoclopramidi Hydrochloridum 2.5.1 Tinjauan umum
Gambar 2.1 Rumus bangun metoclopramidi hydrochloridum Rumus molekul : C14H22ClN3O2.HCl.H2O
(29)
Nama kimi : 4-Amino-5-kloro-N-[2-(dietilamino)etil-o-anisamida monohidroklorida, monohidrat [54143-57-6]
Berat molekul : 354,28
Pemerian : Serbuk hablur, putih atau praktis putih; tidak berbau atau praktis tidak berbau.
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam klorofom; praktis tidak larut dalam eter.
(Ditjen POM, 1995).
2.5.2 Farmakologi
Metoklopramida HCL berkhasiat enti-emetis kuat berdasarkan pertama-tama blokade reseptor dopamin di CTZ. Di samping itu, zat ini juga memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung. Efektif pada semua jenis muntah, termasuk akibat kemoterapi dan migrain; pada mabuk darat obat ini tidak ampuh.
Resorpsinya dari usus cepat, mulai kerjanya dalam 20 menit. (Tjay, 2007).
2.5.3 Efek samping dan interaksi obat.
Efek samping yang terpenting adalah sedasi dan gelisah. Efek samping lainnya berupa gangguan lambung-usus serta gangguan ekstrapiramidal, terutama pada anak kecil. Interaksi obat, obat-obat seperti digoksin yang terutama diserap di lambung, dikurangi resorpsinya bila diberikan bersamaan dengan metoklopramida. (Tjay, 2007).
2.6 Uraian Tentang Ac-Di-Sol
Ac-Di-Sol mempunyai nama kimia crosslinked carboxymethylcellulose natrium. Serbuk putih sampai kelabu putih, tidak berbau, tidak larut dalam air dan
(30)
praktis tidak larut dalam aseton, etanol, dan toluena, suspensi 1% dalam air memiliki pH 5,0 – 7,0.
Ac-Di-Sol digunakan sebagai zat pengemulsi, pengembang, pengikat, dan zat pelapis pada tablet. Ac-Di-Sol juga digunakan sebagai zat pengemulsi atau stabilisator dalam industri makanan, namun penggunaan yang paling utama yaitu sebagai pengembang (disintegran) pada tablet, kapsul, dan serbuk pada formulasi sediaan oral.
Dalam formulasi sediaan tablet, Ac-Di-Sol dapat digunakan baik dalam proses cetak langsung maupun granulasi basah. Ketika digunakan dalam proses granulasi basah, Ac-Di-Sol sebaiknya ditambahkan baik pada saat proses granul basah dan kering (intra dan ekstragranular), sehingga akan dihasilkan kemampuan pengembangan yang terbaik. Konsentrasi Ac-Di-Sol yang digunakan sebagai pengembang pada tablet bisa sampai 5%, walaupun biasanya hanya 2% untuk proses cetak langsung, dan 3% untuk proses granulasi basah (Rowe, et al., 2006).
2.7 Uraian Tentang Krospovidon
Krospovidon mempunyai nama kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone. Serbuk putih sampai putih kekuningan, mengalir bebas, praktis tidak berasa, tidak berbau atau hampir tidak berbau, bersifat higroskopis, praktis tidak larut dalam air dan dalam sebagian besar pelarut organik.
Krospovidon merupakan bahan pengembang dalam tablet yang tidak larut dalam air, yang biasanya digunakan dengan konsentrasi 2% - 5% pada tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung ataupun granulasi basah dan ggranulasi kering. Krospovidon memiliki aktivitas kapiler yang tinggi dan cepat. Studi menunjukkan bahwa ukuran partikel dari Krospovidon sangat mempengaruhi
(31)
disintegrasi dari tablet. Partikel yang lebih besar semakin meningkatkan kecepatan disintegrasi dibandingkan dengan partikel yang lebih kecil. Krospovidon juga dapat digunakan sebagai peningkat kelarutan. Dengan teknik co-evaporasi, Krospovidon dapat digunakan sebagai peningkat kelarutan bagi bahan obat yang sangat sukar larut. Bahan obat diabsorbsi oleh Krospovidon dalam pelarut yang sesuai dan kemudian pelarut dievaporasi. Teknik ini menunjukkan hasil laju disolusi yang lebih cepat (Rowe, et al., 2006).
2.8 Spektrofotometri Ultraviolet
Spektrofotometri ultraviolet digunakan untuk analisa kualitatif ataupun kuantitatif suatu senyawa. Absorpsi cahaya ultraviolet maupun cahaya tampak mengakibatkan transisi elektron, yaitu perubahan elektron-elektron dari orbital dasar berenergi rendah ke orbital keadaan tereksitasi berenergi lebih tinggi. Penyerapan radiasi ultraviolet atau sinar tampak tergantung pada mudahnya transisi elektron. Molekul-molekul yang memerlukan lebih banyak energi untuk transisi elektron, akan menyerap pada panjang gelombang yang lebih pendek. Molekul-molekul yang memerlukan energi lebih sedikit akan menyerap panjang gelombang lebih panjang.
Sinar ultraviolet dan sinar tampak memberikan energi yang cukup untuk terjadinya transisi elektronik. Dengan demikian spektra ultraviolet dan spektra tampak dapat dikatakan sebagai spectra elektronik. Keadaan energi yang paling rendah disebut keadaan dasar (ground state). Transisi-transisi elektronik akan meningkatkan energi molekular dari keadaan dasar ke satu atau lebih dari tingkat energi tereksitasi (Ganjar dan Rohman, 2007).
(32)
BAB III
METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunaan metode eksperimental yang meliputi formulasi Orally Disintegrating Tablet (ODT) metoklopramida HCl dan evaluasi sediaan.
3.1 Alat
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah mesin pencetak tablet single punch (Ateliers), Disintegration Tester (Copley), Dissolution Tester (Veego), Strong Cobb Hardness Tester (Erweka), Roche Friabilator (Erweka), Spektrofotometer UV-Visible (UV Mini 1240 Shimadzu), Stopwatch, Neraca listrik (Boeco), alat-alat gelas dan alat laboratorium lainnya.
3.2 Bahan
Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah HCl(p) (E. Merck), Metoklopramida HCl (Hexpharm Jaya Laboratories), Krospovidon, Ac-Di-Sol (FMC Biopolymer).
(33)
3.3 Prosedur Kerja
3.3.1 Pembuatan Orally Disintegrating Tablet metoklopramida HCl
Formula ODT metoklopramida HCl R/ Metoklopramida HCl 10 mg Superdisintegran 4 % Mg Stearat 1 % Sodium stearil fumarat 1 % Avicel PH 102 20 %
Aspartam 2 % Manitol ad 200 mg
Dimana superdisintegran yang digunakan dalam formulasi ini adalah campuran Krospovidon dengan Ac-Di-Sol dengan perbandingan tertentu. Perbandingan Krospovidon dengan Ac-Di-Sol yang dicampur berbeda-beda tiap formula yaitu 1:1 ; 1:2 ; 2:1 ; 1:3 ; 3:1. Adapun formula yang digunakan adalah sebagai berikut :
Tabel 3.1 Komposisi superdisintegran Orally Disintegrating Tablet
metoklopramida HCl
Perbandingan crospovidone Ac-Di-Sol
1 : 1 0,5 g 0,5 g
1 : 2 0,5 g 0,5 g
2 : 1 1 g 0,5 g
1 : 3 0,5 g 1,5 g
(34)
Tabel 3.2 Komposisi ODT metoklopramida HCl
Keterangan :
K0 = kontrol tanpa superdisintegran K1 = pemakaian krospovidon 4 % K2 = pemakaian Ac-Di-Sol 4 %
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
Cara pembuatan :
Ditimbang krosovidon dengan Ac-Di-Sol dengan perbandingan tertentu sesuai dengan tabel 2.2 diatas, kemudian di masukkan ke dalam botol kaca lalu dicampur, kemudian diambil 0,8 g sebagai campuran fisika superdisintegran untuk dicampur dalam pembuatan ODT.
• Magnesium stearat dan sodium staeril fumarat dimasukkan ke dalam botol kaca kemudian ditambahkan dengan metoklopramida HCL dan campuran superdisintegran serta Avicel PH 102, campur bahan, kemudian
Komposisi Formulasi
K0 K1 K2 ODT 1 ODT 2 ODT 3 ODT 4 ODT 5 Metoklopramida
HCL (mg)
- - - 10 10 10 10 10
Krospovidon (mg) - 8 - - - -
Ac-Di-Sol (mg) - - 8 - - - - -
Campuran
(Krospovidon : Ac-Di-Sol) (mg)
- - - 8 8 8 8 8
Avicel PH 102 (%) 20 20 20 20 20 20 20 20
Mg Stearat (%) 1 1 1 1 1 1 1 1
Sodium stearil fumarat (%)
1 1 1 1 1 1 1 1
Aspartame (%) 2 2 2 2 2 2 2 2
Manitol (mg) 142 134 134 134 134 134 134 134 Total (mg) 200 200 200 200 200 200 200 200
(35)
tambahkan sebagian manitol dan aspartam lalu campurkan, ditambahkan sisa manitol kemudian campurkan. Lakukan uji preformulasi yang meliputi sudut diam, waktu alir, dan indeks tap. Kemudia massa dicetak menjadi tablet.
3.3.2 Uji preformulasi
Uji preformulasi dilakukan terhadap granul metoklopramida HCl yang meliputi sudut diam, waktu alir, dan indeks tap.
3.3.2.1 Sudut diam
Penetapan sudut diam dilakukan dengan menggunakan corong. Seratus gram granul dimasukkan ke dalam corong, permukaannya diratakan, lalu penutup bawah corong dibuka dan dibiarkan granul mengalir melalui corong dan ditentukan besar sudut diamnya dengan rumus :
tg θ = 2h/D Keterangan : θ = sudut diam
h = tinggi kerucut (cm) D = diameter (cm)
Syarat: 20° < θ < 40° (Cartensen, 1977)
3.3.2.2 Waktu alir
Penetapan laju alir dilakukan dengan menggunakan corong. Seratus gram granul dimasukkan ke dalam corong yang telah dirangkai, permukaannya diratakan. Penutup bawah corong dibuka dan secara serentak stopwatch dihidupkan. Stopwatch dihentikan jika seluruh granul telah habis melewati corong dan dicatat waktu alirnya.
(36)
3.3.2.3 Indeks tap
Granul dimasukkan ke dalam gelas ukur 50 ml dan diukur volume awalnya (V1) lalu dihentakkan sehingga diperoleh volume akhirnya (V2) yang konstan. Indeks tap dihitung dengan rumus :
I = 1
1 2
V V V −
x 100% Keterangan : V1 = volume sebelum hentakan
V2 = volume setelah hentakan
Syarat : I ≤ 20% (Cartensen, 1977)
3.3.3 Pembuatan pereaksi 3.3.3.1 Pembuatan HCl 0,1 N
Diencerkan 8,5 ml asam klorida pekat dengan air suling sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).
3.3.4 Penentuan kurva serapan dan linieritas kurva kalibrasi metoklopramid HCl dalam larutan HCl 0,1 N
3.3.4.1 Pembuatan larutan induk baku I
Ditimbang Metoklopramida HCl baku sebanyak 50 mg, dimasukkan kedalam labu 100 ml. Ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Konsentrasi teoritis 500 µg/ml (larutan induk baku pertama).
3.3.4.2 Pembuatan larutan induk baku II
Dipipet 10 ml Larutan Induk I dimasukkan kedalam labu 50 ml, ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Konsentrasi teoritis 100 µg/ml (larutan induk baku kedua).
(37)
3.3.4.3 Penentuan kurva serapan metoklopramida HCl.
Dipipet larutan baku induk kedua sebanyak 6,5 ml, dimasukkan kedalam labu 50 ml, ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda (konsentrasi teoritis 13 µg/ml), kemudian diukur serapannya pada panjang gelombang 200 nm sampai 400 nm.
3.3.4.4 Penentuan linieritas kurva kalibrasi metoklopramida HCL dalam larutan HCl 0,1 N
Dipipet larutan induk baku kedua sebanyak 3,5 ml, 5 ml, 6,5 ml, 8 ml dan 9,5 ml; masing-masing dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 ml lalu diencerkan dengan larutan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Konsentrasi yang diperoleh berturut-turut adalah 7 µg/ml, 10 µg/ml, 13 µg/ml, 16 µg/ml dan 19 µg/ml. Masing-masing larutan kemudian diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang maksimum. Kurva kalibrasi antara jumlah serapan dengan konsentrasi dibuat dari data yang diperoleh, lalu dihitung persamaan regresi dan koefisien korelasinya.
3.3.5 Penentuan kurva serapan dan linieritas kurva kalibrasi metoklopramid HCl dalam air suling.
3.3.5.1 Pembuatan larutan induk baku I
Ditimbang Metoklopramida HCl baku sebanyak 50 mg, dimasukkan kedalam labu 100 ml. Ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Konsentrasi teoritis 500 µg/ml (larutan induk baku pertama).
(38)
3.3.5.2 Pembuatan larutan induk baku II
Dipipet 10 ml Larutan Induk I dimasukkan kedalam labu 50 ml, tambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Konsentrasi teoritis 100 µg/ml (larutan induk baku kedua).
3.3.5.3 Penentuan kurva serapan metoklopramida HCl.
Dipipet larutan induk baku kedua sebanyak 4 ml, dimasukkan kedalam labu 50 ml, ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N, dikocok sampai larut dan ditambahkan lagi larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda (konsentrasi teoritis 8 µg/ml), kemudian diukur serapannya pada panjang gelombang 200 nm sampai 400 nm.
3.3.5.4 Penentuan linieritas kurva kalibrasi metoklopramida HCL dalam air suling.
Dipipet larutan baku induk kedua sebanyak 1,8 ml, 3 ml, 4 ml, 5,3 ml dan 6,5 ml; masing-masing dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 ml lalu diencerkan dengan larutan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Konsentrasi yang diperoleh berturut-turut adalah 3,6 µg/ml, 6 µg/ml, 8 µg/ml, 10,6 µg/ml dan 13 µg/ml. Masing-masing larutan kemudian diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang maksimum. Kurva kalibrasi antara jumlah serapan dengan konsentrasi dibuat dari data yang diperoleh, lalu dihitung persamaan regresi dan koefisien korelasinya.
(39)
3.4 Evaluasi Tablet
3.4.1 Penetapan kadar metoklopramid HCl dalam tablet
Sebanyak 20 tablet ODT ditimbang seksama lalu diserbukkan. Selanjutnya ditimbang sejumlah serbuk setara dengan 10 mg metoklopramida. Serbuk ini lalu dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 ml, ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Larutan disaring dengan membuang beberapa tetes pertama filtrat. Dipipet 6,5 ml filtrat dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 ml lalu diencerkan dengan larutan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Larutan ini lalu diukur serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang analisis.
3.4.2 Uji kekerasan tablet
Alat : Strong Cobb Hardness Tester (Erweka) Cara :
Sebuah tablet diletakkan tegak lurus di antara anvil dan punch, tablet dijepit dengan memutar skrup pengatur hingga tanda lampu “stop” menyala, knop ditekan dan dicatat angka yang ditunjukkan jarum penunjuk skala pada saat tablet pecah. Percobaan ini dilakukan untuk 5 tablet.
Ketentuan umum : Kekerasan tablet 4 – 8 kg (Parrot, 1970).
3.4.3 Uji friabilitas
Alat : Roche Friabilator (Erweka) Cara :
Ditimbang 20 tablet yang telah dibersihkan dari debu, dicatat beratnya (a gram). Tablet dimasukkan ke dalam alat friabilator, lalu alat dijalankan selama
(40)
4 menit (100 kali putaran). Setelah batas waktu yang ditentukan tablet dikeluarkan dan dibersihkan dari debu, lalu ditimbang beratnya (b gram).
Friabilitas (F) = (a – b) / a x 100 %
Ketentuan umum : Kehilangan berat ≤ 0,8 % (Voight, 1994).
3.4.4 Uji waktu hancur
Alat : Disintegration Tester (Copley) Cara :
Pengujian dilakukan terhadap 6 tablet. Dmasukkan 1 tablet pada masing – masing tabung dari keranjang, kemudian alat dijalankan. Digunakan air dengan suhu 37˚ ± 2˚ C sebagai media. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, angkat keranjang dan amati keenam tablet. Semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya, tidak kurang dari 16 tablet dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Persyaratan : Waktu yang diperlukan untuk menghancurkan tablet tidak lebih dari 1 menit ( Manivannan, 2009).
3.4.5 Uji keseragaman sediaan
Tablet yang dibuat yaitu tablet metoklopramida HCl dengan berat satu tablet 200 mg dan mengandung metoklopramida HCl 10 mg, berarti 50% jumlah zat berkhasiat kurang dari 50 mg, karena itu penetapan keseragaman sediaan dilakukan dengan menetapkan keseragaman kandungan (Ditjen POM, 1995), yang dilakukan sebagai berikut:
Satu tablet digerus lalu dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 ml dan dilarutkan dan diencerkan dengan larutan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Larutan
(41)
disaring dengan membuang beberapa tetes pertama filtrat. Dipipet 6,5 ml filtrat, lalu dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 ml dan encerkan dengan larutan HCl 0,1 N sampai garis tanda. Larutan ini lalu diukur serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang analisis. Uji ini dilakukan terhadap 10 tablet.
Tablet memenuhi persyaratan dalam keragaman kandungan jika kadarnya terletak antara 85% hingga 115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%. Jika tidak memenuhi syarat maka dilakukan uji 20 satuan tambahan, dan persyaratan di penuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 85% hingga 115% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak di luar rentang 80,0% hingga 120,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8% (Ditjen POM, 1995).
3.4.6 Penetapan kadar Metoklopramida HCl dalam ODT
Sebanyak 20 tablet ODT ditimbang seksama lalu diserbukkan. Selanjutnya ditimbang sejumlah serbuk setara dengan 10 mg metoklopramida. Serbuk ini lalu dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 ml, ditambahkan larutan asam klorida 0,1 N sampai garis tanda. Larutan disaring dengan membuang beberapa tetes pertama filtrat. Dipipet 6,5 ml filtrat dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 ml lalu diencerkan dengan larutan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Larutan ini lalu diukur serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang analisis.
(42)
Tablet memenuhi persyaratan dalam keragaman kandungan jika kadarnya terletak antara 90 % hingga 110 % dari yang tertera pada etiket (Ditjen POM, 1995).
3.4.7 Uji disolusi tablet
Untuk menguji laju disolusi tablet dilakukan dengan menggunakan alat Dissolution Tester.
Medium : 900 ml air suling Alat : tipe 2 (metode dayung) Kecepatan putara : 50 rpm
Waktu : 30 menit Cara :
Satu tablet dimasukkan ke dalam wadah disolusi yang telah berisi 900 ml medium disolusi yang bersuhu 37˚ ± 0,5˚ C. Kemudian dayung diputar dengan kecepatan 50 rpm. Pada interval waktu 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 dan 30 menit larutan dipipet sebanyak 10 ml cuplikan. Pengambilan cupilkan dilakukan pada posisi yang sama yaitu pertengahan antara permukaan medium disolusi dan bagian atas dari dayung tidak kurang 1 cm dari dinding wadah (Ditjen POM, 1995). Larutan cuplikan ini lalu diukur serapannya dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 272 nm. Selanjutnya diperoleh persen kumulatif pelepasan obat. Dilakukan uji disolusi terhadap ODT dan tablet metoklopramida generik dan paten.
Persyaratan : Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 75 % (Q) C14H22ClN3O2.HCl.H2O dari jumlah yang tertera pada etiket (IRA , 2007).
(43)
Interpretasi : Persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan. Apabila tidak memenuhi persyaratan maka pengujian dilanjutkan sampai tiga tahap, kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
Tabel 3.3 Kriteria penerimaan zat aktif yang larut dengan disolusi Tahap Jumlah
yang diuji
Kriteria Penerimaan
S1 6 Rata-rata sediaan tidak kurang dari Q + 10%
S2 6 Rata – rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q + 5%
S3 12 Rata – rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q.
(Interim Revision Announcement, 2007)
3.4.8 Uji waktu pembasahan (weeting time)
Kertas saring yang berbentuk lingkaran diletakkan di kedalam cawan petri berdiameter 9 cm yang telah berisi 9 ml larutan warna ponceau 0,1 % b/v dalam air suling. Satu tablet diletakkan perlahan-lahan dibagian tengah cawan petri tersebut, kemudian dicatat waktu pembasahan sempurna dari tablet. Waktu pembasahan (wetting time) adalah waktu yang dibutuhkan untuk membuat permukaan atas dari tablet menyerap warna (Bhowmik, et.al., 2009).
3.4.9 Uji Rasio absorbsi air
Kertas saring yang berbentuk lingkaran diletakkan di kedalam cawan petri berdiameter 9 cm yang telah berisi 9 ml larutan warna ponceau 0,1 % b/v dalam air suling. Satu tablet diletakkan perlahan-lahan dibagian tengah cawan petri
(44)
tersebut, kemudian dicatat waktu pembasahan sempurna dari tablet, kemudian ditimbang berat tablet sebelum dan sesudah terbasahi. Rasio absorbsi air dihitung dengan rumus R = 100 x (wa-wb)/ wb dimana wb adalah berat tablet sebelum menyerap air dan wa adalah berat tablet setelah menyerap air (Bhowmik, et.al., 2009).
3.4.10 Uji waktu hancur di mulut
Uji ini menggunakan 5 sukarelawan untuk 5 kode formula ODT . Sebelum memulai uji, setiap sukarelawan diharuskan mencuci mulut terlebih dahulu, lalu diletakkan satu tablet ODT di atas lidah mereka dan dibiarkan tablet hingga hancur sempurna. Waktu yang dibutuhkan agar tablet hancur tanpa mengunyah dihitung, setelah itu tablet segera diludahkan. Titik akhir untuk waktu hancur dimulut adalah waktu dimana tablet yang diletakkan di lidah menjadi hancur (tablet tidak utuh lagi).
3.5 Analisis Data Secara Statistik
Menurut Gandjar (2007), kadar zat aktif sebenarnya yang terkandung dalam sampel dapat diketahui menggunakan uji distribusi t. Data diterima atau ditolak dihitung dengan menggunakan metode standar deviasi dengan rumus:
1 2
− −
=
∑
n X X
SD i
Keterangan: Xi = nilai dari masing-masing pengukuran X = rata-rata dari pengukuran
(45)
Untuk mencari thitung digunakan rumus: t hitung =
n SD
X X −
Menurut Wibisono (2005), sebagai dasar penolakan data hasil uji analisis adalah t hitung ≥ t tabel atau t hitung ≤ - t tabel. Untuk menentukan kadar zat aktif dalam sampel dengan taraf kepercayaan 99%, α= 0,01, dk= n-1, dapat digunakan rumus:
Kadar sebenarnya: µ = X ± t (α/2,dk) x (SD/ n) Keterangan:
X = Interval kepercayaan kadar sampel
X = Kadar rata-rata sampel SD = Standar Deviasi
dk = derajat kebebasan (dk = n-1)
α = taraf kepercayaan dan n = jumlah perlakuan
3.5.1 Uji statistik terhadap evaluasi waktu hancur
Evaluasi dari ODT dan sediaan tablet metoklopramida HCl dibandingkan secara in vitro. Data dibandingkan menggunakan uji anova dengan signifikansi
(p < 0,05). Analisis statistik dilakukan menggunakan program SPSS 18.0.
3.5.2 Uji statistik terhadap profil pelepasan obat.
Profil pelepasan obat dari ODT dan sediaan tablet metoklopramida dibandingkan secara in vitro. Data dibandingkan menggunakan uji anova dengan signifikansi (p < 0,05). Analisis statistik dilakukan menggunakan program SPSS 18.0.
(46)
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Uji Preformulasi Granul Metoklopramida HCl
Uji preformulasi yang dilakukan meliputi sudut diam, waktu alir, dan indeks tap. Dari hasil uji yang dilakukan dapat diketahui sifat massa yang akan dicetak menjadi tablet.
Tabel 4.1 Hasil uji preformulasi granul metoklopramida HCl
Formula Sudut Diam (o) Waktu Alir
(detik) Indeks Tap (%)
K0 25,57 ± 1,41 9,04 ± 0,98 18,07 ± 2,36 K1 25,57 ± 1,41 8,07 ± 1,01 16,33 ± 1,52 K2 20,74 ± 4,75 9,07 ± 1,05 17,93 ± 1,8 ODT 1 26,68 ± 2,13 6,06 ± 0,69 12,5 ± 1,69 ODT 2 28,33 ± 2,93 8,06 ± 0,58 15,03 ± 1,55 ODT 3 24,67 ± 4,63 7,06 ± 1,50 15,83 ± 4,14 ODT 4 22,13 ± 1,69 8,05 ± 1,01 16,75 ± 1,80 ODT 5 25,57 ± 1,65 9,06 ± 0,56 17,19 ± 2,87
Syarat 20-40 < 10 < 20
Keterangan :
K0 = kontrol tanpa superdisintegran K1 = pemakaian krospovidon 4 % K2 = pemakaian Ac-Di-Sol 4 %
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
4.1.1 Uji waktu alir
Dari tabel di atas dapat diketahui bahwa semua formula menunjukkan hasil uji preformulasi waktu alir yang masih berada dalam batas persyaratan uji waktu alir, yaitu formula K0 sebagai kontrol sebesar 9,04 detik, K1 sebesar 8,07 detik, K2 sebesar 9,07 detik, ODT 1 sebesar 6,06 detik, ODT 2 sebesar 8,06 detik,
(47)
ODT 3 sebesar 7,06 detik, ODT 4 sebesar 8,05 detik, ODT 5 sebesar 9,06 detik. Hal ini sesuai dengan persyaratan uji preformulasi waktu alir, yaitu waktu yang diperlukan tidak lebih dari 10 detik. Menurut Cartensen (1977), waktu yang diperlukan dalam uji waktu alir tidak lebih dari 10 detik, karena jika tidak akan dijumpai kesulitan pada keseragaman bobot tablet. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan bahan pelicin.
4.1.2 Uji sudut diam
Dari tabel 3 di atas juga dapat dilihat hasil uji preformulasi sudut diam dari semua formula yaitu K0 sebesar 25,59˚, K1 sebesar 25,57˚, K2 sebesar 20,74˚, ODT 1 sebesar 26,68˚, ODT 2 sebesar 28,23˚, ODT 3 sebesar 24,67˚, ODT 4 sebesar 22,13˚, ODT 5 sebesar 25,57˚. Hasil uji preformulasi sudut diam ini menunjukkan hasil yang beragam dari semua formula, namun semuanya masih berada dalam batas persyaratan uji preformulasi sudut diam.
4.1.3 Uji indeks tap
Tabel 3 diatas juga menunjukkan besarnya hasil uji preformulasi indeks tap dari masing-masing formula. K0 memiliki indeks tap sebesar 18,07%; K1 memiliki indeks tap sebesar 16,33%; K2 sebesar 17,93%; ODT 1 sebesar 12,5%; ODT 2 sebesar 15,03%; ODT 3 sebesar 15,83%; ODT 4 sebesar 16,75%; ODT 5 sebesar 17,19%. %. Hasil uji preformulasi indeks tap ini menunjukkan hasil yang beragam dari tiap – tiap formula, namun semuanya masih berada dalam batas persyaratan uji preformulasi indeks tap. Menurut Guyot (1978), granul yang bersifat mengalir bebas adalah partikel yang memiliki indeks tap ≤ 20%. Pengujian indeks tap memiliki peran yang sangat penting dalam hal gambaran awal terhadap kelayakan cetak dari massa granul menjadi tablet. Hal ini
(48)
menunjukkan daya tahan granul terhadap daya kompressi yang diberikan oleh alat pencetak tablet. Semakin rendah persentase indeks tap menunjukkan kualitas yang lebih baik dari sifat fisis massa granul yang akan di formulasikan kedalam bentuk tablet.
Tabel 4.2 Hasil evaluasi tablet metoklopramida HCl simulasi
Formula Kekerasan (kg) Friabilitas (%) Waktu hancur (detik) Wetting time (detik) Rasio absorbsi air (%) Kadar Zat Berkhas iat (%) Keraga man kandung an
K0 4 ± 1,06 0,68 ± 0,07 60,28± 9,45 60,07± 0,1 50,05 ± 5,22
- -
K1 2,75 ± 0,5 0,71 ± 0,07 34,33 ± 3,20
43,43 ± 3,51
48,9 ± 3,59 - -
K2 2,6 ± 0,52 0,67 ± 0,08 27,5 ± 3,56 40 ± 3,56 73,21 ± 2,53
- -
ODT 1 3 ± 0,84 0,62 ± 0,10 8,0 ± 1,26 28,45 ± 1,62
64,92 ± 3,42
100,9732 ± 1,35
99,6385 ± 4,20 ODT 2 4 ± 1,06 0,67 ± 0,12 13,0 ± 2,75 18,00 ±
1,00
70,9 ± 1,00 99,9760 ± 0,88
100,6360 ± 1,43 ODT 3 3,3 ± 0,64 0,63 ± 0,09 13,66 ±
1,50 40,00 ± 7,54 60,18 ± 7,21 101,1448 ± 1,00 100,91 ± 2,39 ODT 4 3,85 ± 1,47 0,62 ± 0,09 13,83 ±
1,60 22,00 ± 4,58 88,63 ± 1,68 101,4652 ± 0,51 101,0558 ± 3,64 ODT 5 5,25 ± 1,00 0,62 ± 0,18 13,0 ± 2,09 20 ± 1,00 33,05 ±
2,15 101,0640 ± 0,67 100, 8807 ± 3,48 Ketentuan umum
4 – 8 ≤ 0,8 ≤ 60 90 - 110
Keterangan :
K0 = kontrol tanpa superdisintegran K1 = pemakaian krospovidon 4 % K2 = pemakaian Ac-Di-Sol 4 %
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
(49)
4.2 Hasil evaluasi ODT Metoklopramida HCl 4.2.1 Kekerasan
Dari tabel 3 dapat dilihat nilai kekerasan tablet dari masing-masing formula, dimana kekerasan tablet pada formula K0 adalah 4 kg; K1 sebesar 2,75 kg; K2 sebesar 2,76 kg; ODT 1 sebesar 3 kg; ODT 2 sebesar 4 kg; ODT 3 sebesar 3,3 kg; ODT 4 sebesar 3,85; ODT 5 sebesar 5,25 kg. Orally Disintegrating Tablet
(ODT) dirancang mempunyai disolusi/disintegrasi yang cepat, sehingga tablet umumnya mempunyai porositas yang tinggi untuk menjamin absorpsi air yang cepat ke dalam tablet (Fu, 2004). Oleh karena itu, pada umumnya ODT mempunyai kekerasan yang lebih rendah daripada kekerasan tablet pada umumnya (4-8 kg).
4.2.2 Friabilitas
Friabilitas memberi gambaran ketahanan tablet terhadap benturan mekanis dalam pada saat pengangkutan dan pengemasan. Nilai friabilitas yang besar menunjukkan tablet yang rapuh. Menurut Voight, (1994), friabilitas (kehilangan bobot) dari tablet yang diperbolehkan adalah ≤ 0,8%.
Dari tabel 4 diatas dapat dilihat hasil evaluasi friabilitas tablet, yaitu K0 sebesar 0,68%; K1 sebesar 0,71%; K2 sebesar 0,67%; ODT 1 sebesar 0,62%; ODT 2 sebesar 0,67%; ODT 3 sebesar 0,63%; ODT 4 sebesar 0,62%; ODT 5 sebesar 0,62%. Hal ini menunjukkan bahwa hasil evaluasi friabilitas tablet dari semua formula memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Walaupun hasil yang ditunjukkan bervariasi tetapi masih berada dalam batas penerimaan evaluasi friabilitas tablet.
(50)
4.2.3 Waktu hancur
Tabel 3 diatas juga dapat dilihat bahwa waktu hancur tablet dari semua formula memiliki waktu hancur yang sangat cepat, yaitu formula K0 sebesar 60,28 detik; K1 sebesar 34,33 detik; K2 sebesar 27,5 detik; ODT 1 sebesar 8 detik; ODT 2 sebesar 13 detik; ODT 3 sebesar 13,66 detik, ODT 4 sebesar 18,83 detik; ODT 5 sebesar 13 detik.
waktu hancur
0 10 20 30 40 50 60 70
K0 K1 K2 ODT 1
ODT 2
ODT 3
ODT 4
ODT 5
formula
w
akt
u
(
d
et
ik)
waktu hancur
Gambar 4.1 Diagram waktu hancur Keterangan :
K0 = kontrol tanpa superdisintegran K1 = pemakaian krospovidon 4 % K2 = pemakaian Ac-Di-Sol 4 %
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
Dapat dilihat bahwa waktu hancur dari formula tablet yang tidak menggunakan superdisintegran dan formula tablet yang hanya memakai superdisintegran tunggal jauh lebih lama dibandingkan dengan formula ODT yang menggunakan campuran superdisintegran. Formula ODT yang menggunakan campuran superdisintegran memiliki waktu hancur yang sangat
(51)
cepat. Hal ini mungkin disebabkan karena karena Ac-Di-Sol merupakan superdisintegran yang cepat sekali membengkak hingga 4 – 8 kali ukuran / volume awalnya dalam waktu kurang dari 10 detik apabila terjadi kontak dengan air. Sedangkan krospovidon merupakan superdisintegran yang mekanisme kerjanya dengan bertindak sebagai kapiler (Bhowmik, et.al., 2009).
Tabel 4.3 Hasil uji anova waktu hancur formula ODT.
ANOVA
Waktu
Sum of
Squares df
Mean
Square F Sig. Between
Groups
142.133 4 35.533 9.638 .000 Within Groups 92.167 25 3.687
Total 234.300 29
Tabel 4.4 Hasil uji duncan evaluasi waktu hancur formula ODT.
Waktu
Duncana Formula
N
Subset for alpha = 0.05
1 2
D
i
m e n s
i
o n 1
ODT 1 6 8.00000
ODT 2 6 13.00000
ODT 5 6 13.00000
ODT 3 6 13.66667
ODT 4 6 13.83333
Sig. 1.000 .500
Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.
Dari uji ANOVA diatas diperoleh p = 0,00 dapat diartikan bahwa ada perbedaan yang signifikan antara formula ODT1, ODT 2, ODT 3, ODT 4, ODT 5
(52)
karena p < 0,05. Perbedaan yang signifikan / bermakna itu dapat dilihat pada tabel
duncan dimana menunjukkan antara formula ODT 1 berbeda signifikan / bermakna dengan formula ODT 2, ODT 3, ODT 4, ODT 5, sedangkan tidak ada perbedaan yang bermakna atau signifikan antara waktu hancur formula ODT 2, ODT 3, ODT 4, dan ODT 5.
4.2.4 Penentuan kurva serapan dan linieritas kurva kalibrasi metoklopramid HCl dalam larutan HCl 0,1 N
4.2.4.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum
Menurut Moffat (2005), metoklopramida HCl memberikan serapan maksimum dalam pelarut asam pada panjang gelombang 273 nm. Dari hasil penentuan panjang gelombang maksimum diperoleh pada panjang gelombang maksimum yang sama dengan literatur yaitu 273 nm.
Gambar kurva dan data serapan Metoklopramida HCL baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dapat dilihat pada Gambar 3.2
(53)
Gambar 4.2 Kurva dan data serapan metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) konsentrasi 13 µg/ml dalam pelarut HCl 0,1 N .
4.2.4.2 Hasil penentuan linieritas kurva kalibrasidalam HCl 0,1 N.
Penentuan linieritas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam pelarut HCl 0,1 N dilakukan pada rentang konsentrasi 0,00 – 19,00 µg/ml. Dari hasil perhitungan koefisien korelasi diperoleh r = 0,99948, ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang linier antara serapan dan konsentrasi dan dari hasil perhitungan diperoleh persamaan regresi Y = 0,040796 X + 0,006217.
Gambar kurva kalibrasi Metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dapat dilihat pada Gambar 3.2
(54)
Gambar 4.3 Kurva kalibrasi Metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dalam pelarut HCl 0,1 N pada panjang gelombang
273 nm.
4.2.5 Penentuan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet simulasi
Dari hasil penentuan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet simulasi untuk formula ODT 1 sebesar 100,97%±1,35; ODT 2 sebesar 99,97%±0,88; ODT 3 sebesar 101,14%±1,00; ODT 4 sebesar 101,46%±0,51; ODT 5 sebesar 101,06%±0,67. Ternyata kadar yang diperoleh ini memenuhi persyaratan kadar yang tertera dalam Farmakope Indonesia (1995), yaitu tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110%.
(55)
4.2.6 Keseragaman kandungan
Pada tabel 3.2 dapat dilihat bahwa hasil kadar rata-rata dalam keragaman kandungan untuk formula ODT 1 99,63%±4,2; ODT 2 100,63%±1,4; ODT 3 100,91±2,3; ODT 4 101,05±3,6; ODT 5 100,88%±3,4. Hasil yang diperoleh memenuhi persyaratan kandungan menurut Farmakope Indonesia edisi IV (1995) yaitu antara 90% hingga 110% dari yang tertera pada etiket.
4.2.7 Hasil penentuan kurva dan data serapan metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dalam air suling.
Dari hasil penentuan panjang gelombang maksimum diperoleh pada panjang gelombang maksimum yaitu 272 nm.
Gambar kurva dan data serapan Metoklopramida HCL baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dapat dilihat pada Gambar 3.3
Gambar 4.4 Kurva dan data serapan metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) konsentrasi 8 µg/ml dalam air suling.
(56)
4.2.8 Hasil penentuan linieritas kurva kalibrasi metoklopramida HCl Baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dalam air suling.
Penentuan linieritas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam air suling dilakukan pada rentang konsentrasi 0,00 – 13,00 µg/ml. Dari hasil perhitungan koefisien korelasi diperoleh r = 0,9986, ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang linier antara serapan dan konsentrasi dan dari hasil perhitungan diperoleh persamaan regresi Y = 0,049859 X + 0,015133.
Gambar kurva kalibrasi Metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dapat dilihat pada Gambar 3.5.
Gambar 4.5 Kurva kalibrasi metoklopramida HCl baku pembanding (Hexpharm Jaya Laboratries) dalam air suling pada panjang gelombang 272 nm.
(57)
4.2.9 Disolusi
Uji disolusi dari ke-5 formulasi ODT Metoklopramida HCl dilakukan pada menit ke-1, 3, 6, 9, 12 , 15 , 18 , 21, 24, 27, dan 30. Hasil uji disolusi dapat dilihat pada Tabel 5. Sebagai pembanding, dilakukan juga uji disolusi dari tablet Metoklopramida HCl Generik (Kimia Farma). Hasil uji disolusi dapat dilihat pada Tabel 3.5
Tabel 4.5 Hasil persen kumulatif rata-rata uji disolusi tablet metoklopramida HCl
Keterangan :
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
Waktu (menit)
Persen kumulatif (%)
ODT 1 ODT 2 ODT 3 ODT 4 ODT 5 generik paten
0 0 0 0 0 0 0 0
1 60,23±12,39 54,35±3,14 69,25±1,4 64,63±1,15 72,83±2,16 18,49±2,74 14,78±3,73 3 76,57±4,98 79,41±1,07 73,75±0,37 74,87±0,89 76,13±0,88 34,86±0,39 26,66±0,67 6 78,43±4,98 84,17±1,05 76,34±0,95 77,36±1,22 77,76±1,36 58,47±0,78 50,21±0,76 9 80,00±4,78 85,97±1,93 78,13±1,30 79,98±1,67 79,97±0,95 72,56±0,37 66,35±1,51 12 82,17±4,85 87,79±2,27 79,95±1,24 81,52±1,45 82,21±0,88 74,19±0,40 74,84±1,18 15 84,39±5,08 89,82±2,13 82,31±0,68 83,75±0,95 83,57±0,77 75,28±0,53 77,37±1,36 18 86,10±4,66 92,06±2,28 84,29±1,53 85,18±0,93 85,84±1,19 77,32±0,72 78,68±1,47 21 88,14±4,89 94,41±2,48 86,43±1,24 86,70±0,71 87,87±1,15 78,94±0,69 80,15±1,36 24 89,89±5,77 96,33±2,19 88,04±0,69 87,48±2,62 89,72±1,26 80,30±0,63 82,37±1,40 27 91,56±6,10 98,08±2,32 89,42±0,53 89,61±0,82 92,42±2,27 81,37±0,67 83,40±1,54 30 93,12±6,57 100,22±1,92 91,77±0,56 90,92±0,70 95,34±1,85 82,55±0,53 84,98±1,48
(58)
profil disolusi
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
0 10 20 30 40
waktu ( menit)
%
k
u
m
u
la
tif
ODT 1 ODT 2 ODT 3 ODT 4 ODT 5 generik paten
Gambar 4.6 Grafik hasil persen kumulatif rata-rata disolusi tablet metoklopramida HCl dengan berbagai konsentrasi Ac-Di-Sol dan Krospovidon
Keterangan :
ODT 1 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 1) ODT 2 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 2) ODT 3 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 2 : 1) ODT 4 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 1 : 3) ODT 5 = campuran superdisintegrant ( krospovidon : Ac-Di-Sol = 3 : 1)
Uji pelepasan obat secara in vitro dengan Disolution Tester dari semua formulasi ODT dapat dilihat pada Tabel 3.5. Pada semua formula ODT pada menit ke-1 sudah memiliki % kumulatif yang tinggi dimana pada formula ODT1 60,23%; ODT2 54,35%; ODT3 69,25%; ODT4 64,63%; ODT5 72,83%, berbeda jauh dengan tablet generik dan paten yang pada menit ke-1 hanya melepaskan 18,49% untuk generik dan 14,78% pada tablet Primperan (paten). Hal ini disebabkan karena formulasi ODT menggunakan kombinasi superdisintegran dengan perbandingan tertentu antara krospovidon dengan Di-Sol dimana Ac-Di-Sol bekerja dengan cara mengembang sampai 4-8 kali lipat dalam waktu < 10 detik, sedangkan Krospovidon bekerja dengan cara mengabsorbsi cairan ke dalam
(59)
pori-pori tablet melalui aksi kapiler yang memperluas pori-pori dalam tablet (Bhowmik, et.al., 2009) sehingga obat semakin cepat larut dan semakin cepat pula melepaskan bahan aktif obat. Untuk mengetahui apakah ada perbedaan bermakna dari profil disolusi pada formulasi ODT1, ODT2, ODT3, ODT4, dan ODT5, maka dilakukan uji statistik ANOVA dengan menggunakan program SPSS 18.0 dengan p < 0,05.
4.2.9.1 Hasil uji ANOVA dan duncan disolusi menit ke-1 formula ODT
Table 4.6 Uji ANOVA disolusi ODT menit ke-1
Dari hasil uji statistik ANOVA di atas dapat diketahui bahwa terdapat perbedaan bermakna / signifikan antara formula ODT1, ODT2, ODT3, ODT4, ODT5, generik, dan paten karena p = 0,000 (p < 0,05). Untuk mengetahui dimanakah letak perbedaan bermakna / signifikan dari formula maka dilakukan juga uji duncan.
ANOVA
kadar menit ke 1
Sum of
Squares Df Mean Square F Sig. Between Groups 20760.336 6 3460.056 125.384 .000 Within Groups 965.848 35 27.596
(60)
Tabel 4.7 Hasil uji duncan disolusi ODT menit ke-1
Dari hasil uji Duncan pada tabel diatas maka dapat diketahui pada menit ke-1 terdapat perbedaan bermakana antara tablet generik (Kimia Farma) dan Primperan (paten) dengan formula ODT1, ODT2, ODT3, ODT4, ODT5. Sedangkan untuk semua formula ODT sendiri terdapat perbedaan bermakna antara ODT2 dengan ODT4 hal ini diduga karena pada ODT4 mengandung komposisi perbandingan Ac-Di-Sol yang lebih besar sehingga mempercepat mengebangnya tablet (swelling) yang mengakibatkan tablet semakin cepat hancur dan melepaskan bahan aktif obat.
kadar menit ke 1
Duncana perlakuan
N
Subset for alpha = 0.05
1 2 3 4 5
dime nsion 1
Paten 6 14.783100 generik 6 18.492900
ODT 2 6 54.350850
ODT 1 6 60.235350 60.235350
ODT 4 6 64.638283 64.638283
ODT 3 6 69.257850 69.257850
ODT 5 6 72.832050
Sig. .229 .060 .155 .137 .247
Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.
(61)
4.2.9.2 Hasil uji ANOVA dan duncan disolusi menit ke-6 formula ODT
Table 4.8 Uji ANOVA disolusi ODT menit ke-6
Dari hasil uji statistik ANOVA di atas dapat diketahui bahwa terdapat perbedaan bermakana / signifikan antara formula ODT1, ODT2, ODT3, ODT4, ODT5, generik, dan paten karena p = 0,000 (p < 0,05). Untuk mengetahui dimanakah letak perbedaan bermakna / signifikan dari formula maka dilakukan juga uji duncan.
Tabel 4.9 Hasil uji duncan disolusi ODT menit ke-6
ANOVA
kadar menit 6
Sum of Squares Df Mean Square F Sig. Between Groups 5604.368 6 934.061 206.668 .000 Within Groups 158.187 35 4.520
Total 5762.555 41
kadar menit 6
Duncana perlakuan
N
Subset for alpha = 0.05
1 2 3 4
dimensi on 1
Paten 6 50.218650
generik 6 58.470283
ODT 3 6 76.343700
ODT 6 77.361600
ODT 5 6 78.266017
ODT 1 6 78.437917
ODT 2 6 84.179133
Sig. 1.000 1.000 .128 1.000
Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.
(62)
Melalui tabel duncan di atas dapat kita ketahui bahwa antara tablet generik dengan tablet Primperan (paten) terdapat perbedaan bermakna, sedangkan untuk formula ODT1, ODT3, ODT4, dan ODT5 tidak ada perbedaan bermakna atau signifikan.
4.2.9.3 Hasil uji ANOVA dan duncan disolusi menit ke-12 formula ODT
Table 4.10 Uji ANOVA disolusi ODT menit ke-12
ANOVA
kadar menit 12
Sum of Squares Df Mean Square F Sig. Between Groups 791.910 6 131.985 26.513 .000 Within Groups 174.235 35 4.978
Total 966.145 41
Dari hasil uji statistik ANOVA di atas dapat diketahui bahwa terdapat perbedaan bermakana / signifikan antara formula ODT1, ODT2, ODT3, ODT4, ODT5, generik, dan paten karena p = 0,000 (p < 0,05).Untuk mengetahui dimanakah letak perbedaan bermakna / signifikan dari formula maka dilakukan juga uji duncan.
Tabel 4.11 Hasil uji duncan disolusi ODT menit ke-12
kadar menit 12
Duncana perlakuan
N
Subset for alpha = 0.05
1 2 3
dimensi on1
generik 6 74.190317 Paten 6 74.840467
ODT 3 6 79.950450
ODT 4 6 81.521167
ODT 1 6 82.178233
ODT 5 6 82.211450
ODT 2 6 87.790250
(1)
Descriptives
kadar menit 15
N Mean
Std.
Deviation Std. Error
95% Confidence Interval for Mean
Minimum
Maximu m Lower Bound Upper Bound
ODT 1 6 84.397033 5.0863475 2.0764927 79.059239 89.734828 80.8931 91.0367 ODT 2 6 89.828417 2.1369995 .8724264 87.585773 92.071060 86.4315 92.6091 ODT 3 6 82.315683 .6897532 .2815905 81.591832 83.039535 81.3436 83.4164 ODT 4 6 83.753650 .9596281 .3917665 82.746582 84.760718 82.7692 85.4528 ODT 5 6 83.577933 .7755272 .3166077 82.764067 84.391799 82.2096 84.3160 generik 6 75.280900 .5389441 .2200230 74.715313 75.846487 74.5687 76.1130 paten 6 77.379533 1.3645421 .5570720 75.947534 78.811532 76.2804 79.8437 Total 42 82.361879 4.9450128 .7630320 80.820904 83.902853 74.5687 92.6091
ANOVA
kadar menit 15
Sum of Squares df Mean Square F Sig. Between Groups 829.638 6 138.273 27.984 .000
Within Groups 172.941 35 4.941
Total 1002.579 41
Post Hoc Tests
Homogeneous Subsets
kadar menit 15Duncana perlakuan
N
Subset for alpha = 0.05
1 2 3
dimensi
on1
generik 6 75.280900 paten 6 77.379533
ODT 3 6 82.315683
ODT 5 6 83.577933
ODT 4 6 83.753650
ODT 1 6 84.397033
ODT 2 6 89.828417
Sig. .111 .147 1.000
Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.
(2)
Lampiran 15.
Uji ANOVA waktu hancur semua formula ODT.
Post Hoc Tests
Homogeneous Subsets
Waktu
Duncana formula
N
Subset for alpha = 0.05
1 2
d i m e n s i o n 1
ODT 1 6 8.00000
ODT 2 6 13.00000
ODT 5 6 13.00000
ODT 3 6 13.66667
ODT 4 6 13.83333
Sig. 1.000 .500
Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.
Descriptives
Waktu
N Mean Std. Deviation Std. Error
95% Confidence Interval for Mean
Minimum Maximum Lower Bound Upper Bound
ODT 1 6 8.00000 1.264911 .516398 6.67256 9.32744 6.000 9.000 ODT 2 6 13.00000 2.756810 1.125463 10.10691 15.89309 8.000 15.000 ODT 3 6 13.66667 1.505545 .614636 12.08669 15.24664 12.000 15.000 ODT 4 6 13.83333 1.602082 .654047 12.15205 15.51462 11.000 15.000 ODT 5 6 13.00000 2.097618 .856349 10.79869 15.20131 10.000 15.000 Total 30 12.30000 2.842413 .518951 ANOVA 11.23863 13.36137 6.000 15.000
Waktu
Sum of Squares df Mean Square F Sig.
Between Groups 142.133 4 35.533 9.638 .000
Within Groups 92.167 25 3.687
(3)
Lampiran 16.
Foto Uji waktu hancur di mulut
ODT1
ODT2
ODT3
ODT4
ODT5
(a)
(b)
Keterangan :
a = tablet sebelum hancur
b = tablet setelah hancur
(4)
Lampiran 17.
Sertifikat analisis Metoklopramida HCl(Hexpharm Jaya
Laboratories)
(5)
(6)