UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
TZD bekerja dengan mengikat PPAR- , yang terutama terletak pada
sel-sel lemak dan sel-sel pembuluh darah. TZD meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan lemak secara tidak langsung. TZD
menyebabkan preadiposit untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel lemak matang pada penyimpanan lemak subkutan. Sel-sel lemak kecil lebih sensitif terhadap
insulin dan lebih mampu menyimpan asam - asam lemak bebas. Hasilnya adalah fluks asam - asam lemak bebas keluar dari plasma, lemak viseral, dan
hati menjadi lemak subkutan, jaringan penyimpanan yang kurang resistensi terhadap insulin. Lemak yang dihasilkan dari otot intraseluler yang
berkontribusi terhadap resistensi insulin juga menurun. TZD juga mempengaruhi adipokin, misalnya, angiotensinogen, jaringan necrosis
factor - α, interleukin - 6, penghambat aktifator plasminogen-1, yang secara
positif dapat mempengaruhi sensitivitas insulin, fungsi endotel, dan peradangan. Dari catatan khusus, adiponektin berkurang pada obesitas dan
atau diabetes tetapi meningkat dengan terapi TZD, yang meningkatkan fungsi endotel, sensitivitas insulin, dan memiliki efek antiinflamasi yang kuat
DiPiro et al, 2008.
2.3 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor – Gamma PPAR-γ
Peroxisome proliferator – activated receptors PPARs termasuk ke
dalam kelompok reseptor inti nuclear receptor, yang didefinisikan sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan oleh ligan beberapa asam lemak danatau
metabolit lipidnya. PPAR memiliki peran dalam mengontrol metabolisme lipid dan lipoprotein, homeostasis glukosa, serta diferensiasi sel. Akhir-akhir
ini ditemukan bahwa PPAR juga mengganggu perkembangan proses tumor, mengontrol respon inflamasi, dan penyakit-penyakit terkait Habor, 2010.
Ada tiga tipe PPAR, yaitu alfa α, beta , gamma , yang
dikodekan pada berbagai jenis gen dan mempunya jaringan distribusi yang berbeda-beda. Diaktifkan oleh ligan yang berkonsolidasi dengan PPARs
membentuk heterodimer dengan bantuan reseptor 9-cis RXR asam retinoat dan memperbaiki elemen respon spesifik pada tingkat promotor gen target.
Elemen respon ini pada umumnya dibentuk melalui pengulangan langsung
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
heksametrik yang muncul dikenal sebagai reseptor inti, yang dibedakan oleh nukleotida Habor, 2010.
PPARs membentuk heterodimer dengan reseptor retinoid X RXR yang meningkatkan ikatan DNA dan kemudian mengatur transkripsi DNA
dengan mengikat urutan nukleotida yang ditentukan unsur respon proliferator Peroksisom, PPRE di daerah promotor gen target. Beberapa kofaktor
koaktifator atau korepresor memediasi kemampuan reseptor inti untuk merangsang atau menekan proses transkripsi. Ketika jenis mutan dari PPAR
terikat dengan RXR, korepresor membentuk kompleks yang menempel pada heterodimer tersebut. Kemudian, faktor transkripsi basal BTF tidak terikat.
Ketika jenis normal PPAR terikat dengan RXR, koaktifator membentuk kompleks yang menempel pada heterodimer tersebut. Setelah itu, BTF
tersebut terikat dan banyak fungsi yang dijalankan Sohn et al, 2010.
Beberapa asam lemak mampu mengikat dan mengaktifasi PPARs. Asam linoleat merupakan salah satu diantara banyaknya aktifator dan dapat
mengaktifasi 3 tipe PPARs. Hal ini telah dibuktikan bahwa eikosanoid dan prostaglandin PG tertentu dari seri A, D, J merupakan aktivator PPARs
Habor, 2010.
Gambar 2.2. Mekanisme Kerja PPAR Gamma
UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
Golongan tiazolidindion TZD merupakan ligan bagi PPAR- yang
menyebabkan aktifitas transkripsi dapat terstimulasi, sehingga dapat disimpulkan bahwa PPAR-
terlibat dalam mekanisme resistensi insulin. Hasil riset secara jelas menunjukkan bahwa molekul golongan turunan TZD
troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, mampu memperbaiki resistensi insulin in vivo
secara signifikan. Ada hipotesis yang mengatakan bahwa aktifasi PPAR-
melibatkan diferensiasi adiposit dan penyimpanan asam lemak dalam jaringan adiposa mengurangi sirkulan lipid, yang menyebabkan otot
lebih sensitif terhadap insulin Habor A, 2010. PPAR-
yang aktif yang bekerja pada jaringan adiposa dan makrofag memicu diferensiasi sel lemak dan mengatur penyimpanan asam
lemak dan metabolisme glukosa dengan mempengaruhi gen terkait. Oleh karena itu, PPAR- merupakan target obat utama untuk pengobatan diabetes
mellitus tipe 2. Meskipun beberapa molekul alami seperti eikosanoids dan asam lemak tak jenuh ganda yang mampu mengaktifkan reseptor ini, ligan
buatan memiliki lebih banyak potensi sebagai agonis dari PPAR Sohn et al, 2010.
2.4 Mengkudu Morinda citrifolia L
