Untuk mengobati kondisi ini, dapat diberikan antikoagulan, heparin dan ASAaspirin dosis rendah Branch and Khamashta, 2003.
2.1.4 Profilaksis pasien asimptomatik dengan antibodi aCL positif atau LA
positif
Dalam praktek klinik, pengobatan empiris dilakukan dengan pemberian ASA aspirin dosis rendah 80 mghari, walaupun belum ada penelitian prospektif
tentang manajemen profilaksis Tektonidou, 2004.
2.2 Antibodi Antiphospholipid aPL
Antibodi Antiphospholipid aPL merupakan autoantibodi yang ditemukan
pada plasmaserum dalam solid-phase immunoassay. Antibodi aPL utama yang
berhubungan dengan APS terdiri dari : a Antibodi aCL antibodi lain yang menyerang bagian negatif fosfolipid :
phosphatidylserine, phosphatidylinositol phosphatidic acid, phosphatidyl glycerol;
b Lupus anticoagulants LAs, dan c Anti-beta2 glycoprotein I anti-
β-2GPI Danowski et al., 2013.
2.3 Pre-eklamsia dan eklamsia 2.3.1 Definisi
Pre-eklamsia adalah sindroma yang spesifik dalam kehamilan yang dapat menyebabkan perfusi darah ke organ berkurang karena adanya vasospasme dan
menurunnya aktivitas sel endotel. Pre-eklamsia merupakan kelainan multisistem
Universitas Sumatera Utara
pada kehamilan, yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan proteinuria Lowe et al., 2008.
Eklamsia adalah pre-eklamsia yang disertai kejang dan atau koma. Kejang bisa timbul pada sebelum, selama atau sesudah proses kehamilan. Kejang bisa
juga terjadi pada 48 jam atau lebih sesudah melahirkan, bahkan bisa terjadi 10 hari sesudah kelahiran Cunningham et al., 2005.
2.3.2 Pencegahan pre-eklamsia dan eklamsia
Pencegahan pre-eklamsia dan eklamsia difokuskan untuk memperbaiki perubahan patofisiologi yang terjadi. Jalur akhir dari patogenesis terjadinya pre-
eklamsia adalah kerusakan sel endotel, sehingga pencegahan dan pengobatan ditujukan untuk mengurangi kerusakan sel endotel pencegahan primer, atau
mengurangi akibat yang muncul dari kerusakan sel endotel pencegahan sekunder atau tersier. Beberapa strategi dapat digunakan untuk mencegah pre-eklamsia,
seperti modifikasi diet dan pendekatan farmakologi dengan pemberian ASA aspirin dosis rendah Sofoewan, 2003; Duley et al., 2007. Pemberian ASA
aspirin dosis rendah, kalsium dan antioksidan, dipercaya efektif untuk menurunkan risiko pre-eklamsia Wagner, 2004; Taherian dan Shirvani, 2003.
2.4 Acetylsalicylic acid ASA
2.4.1 Uraian umum
Acetylsalicylic acid ASA yang nama lainnya aspirin atau asetosal merupakan derivat asam salisilat dengan rumus molekul C
9
H
8
O
4
dan berat molekulBM: 180,16. Obat ini merupakan prototype golongan anti-inflamasi
Universitas Sumatera Utara
non-steroid, dengan khasiat sebagai analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi, yang diperoleh pada penggunaan dosis 325 mg Goodman and Gilman, 2007.
Namun, pada dosis 325 mg, ASAaspirin berkhasiat sebagai antitrombotik antiplatelet. Dosis efektif ASA sebagai antitrombotikantiplatelet berkisar antara
80 - 320 mg Patrono et al., 1980.
Gambar 2.1 Rumus bangun Acetylsalicylic Acid Goodman and Gilman, 2007
2.4.2 Farmakokinetik ASA
Setelah pemberian oral, ASA yang tak terionisasi diabsorpsi secara pasif di lambung dan usus halus. ASA dapat menembus sawar darah otak dan plasenta.
ASA dimetabolisme di hati, dihidrolisis menjadi salisilat dan asam asetat oleh esterase yang ada di jaringan dan darah. Konjugat hasil metabolisme yang larut
dalam air diekskresikan oleh ginjal Mycek, 2003.
2.4.3 Farmakodinamik ASA
ASA bekerja dengan menghambat aktifitas enzim siklooksigenase sehingga menghambat sintesa tromboksan A2 T
X
A
2
hambatan agregasi trombosit serta sintesa prostasiklin dari asam arakidonat dalam trombosit Mycek et al.,2003.
Universitas Sumatera Utara
ASA menghambat produksi TxA
2
dengan mengasetilasi residu serin secara kovalen yang terletak di dekat active-site cyclo-oxygenase COX. COX adalah
enzim yang menghasilkan pre-kusor endo-peroksida siklik TxA
2
, dan TxA
2
2.4.4 Interaksi ASA dengan ascorbic acid vitamin C
merupakan produk utama COX pada trombosit yang merupakan penginduksi agregasi trombosit yang labil dan mempunyai sifat vasokonstriktor kuat.
Trombosit tidak mensintesis protein baru, sehingga kerja ASA pada trombosit- COX bersifat permanen dan bertahan sepanjang usia trombosit yaitu 7-10 hari.
Sehingga pengulangan pemberian dosis ASA menghasilkan efek kumulatif dari fungsi trombosit Goodman and Gilman, 2007.
Acetylsalicylic Acid ASAAspirin dapat meningkatkan ekskresi vitamin C
melalui urin, menurunkan kadar ascorbic acidvitamin C leukosit dan menurunkan kemampuan metabolismenya Stargrove et al., 2008. Pemberian ASAaspirin
pada dosis 25 mg bersama vitamin C ascorbic acid dengan dosis 50-100 mg menyebabkan hambatan transpor ascorbic acid ke dalam leukosit Das dan
Nebiogiu, 1999. Obat golongan salisilat juga menghambat uptake vitamin C kedalam leukosit dan platelet Levine et al., 1999.
2.5 Selaput ketuban 2.5.1 Anatomi dan histologi
Selaput ketuban manusia terdiri dari amnion dan non-plasenta korion. Amnion adalah lapisan terdalam dari selaput ketuban dan berhubungan dengan
cairan ketuban, janin, dan tali pusat. Lapisan amnion tidak mengandung saraf dan
Universitas Sumatera Utara
pembuluh darah, sehingga bahan nutrisi yang dibutuhkan janin disediakan oleh cairan ketuban. Walaupun lapisan amnion hanya mengisi sekitar 20 ketebalan
selaput ketuban, namun sangat dominan dalam respon mekanik selaput ketuban Oyen et al., 2001, sedangkan korion adalah bagian luar selaput dan memisahkan
selaput amnion dari desidua dan uterus Benirschke dan Kaufmann, 2006; Rohen dan Lutjen-Drecoll, 2009
Gambar 2.2 Mikroskopik selaput ketuban pewarnaan Haematoxylin- Eosin HE
AE: amniotic epithelial layer, AM: amniotic mesenchymal layer, CM: chorionic mesenchymal layer, CT:
chorionic trophoblastic Parolini et al., 2008
2.5.2 Amnion
Selaput amnion manusia dapat dibedakan menjadi lima lapisan yaitu : 1 epithelium amnoinic, 2 basement membrane, 3 compact layer, 4 fibroblas
layer, dan 5 Spongy layer. Lapisan paling dalam adalah epitel amnion; berada paling dekat dengan janin Gambar 2.1. Sel epitel mensekresi kolagen tipe III, IV
serta glikoprotein non-kolagen yaitu laminin, nidogen, fibronektin. Kolagen dari
Universitas Sumatera Utara
compact layer disekresi oleh sel-sel mesenkim pada fibroblast layer, yaitu tipe III, V, VI. Lapisan fibroblast fibroblast layer adalah lapisan paling tebal pada
amnion, terdiri dari sel-sel mesenkim dan sebaran sel makrofag dalam matriks ekstraseluler. Spongy layerintermediate layer terletak di antara amnion dan
korion dan kaya akan proteoglikan serta mengandung kolagen tipe I, III, dan IV Parry and Strauss, 1998. Tebal lapisan epithelium amnoinic adalah 20-30 µm,
sedangkan tebal lapisan basement membrane, compact layer, fibroblast layer amnionic mesoderm adalah 15-30 µm Baergen, 2005.
2.5.3 Korion
Korion terdiri dari lapisan lapisan retikuler dan basal membran. Korion menyerupai membran epitel yang khas dengan polaritas mengarah ke bagian
desidua maternal. Pada kehamilan yang lebih lanjut, vili trofoblas pada lapisan korion akan mengalami regresi. Di bawah lapisan sitotrofoblas terdapat basal
membran dan jaringan ikat chorionic yang kaya akan fibril kolagen. Kolagen pada lapisan retikular dan basal membran adalah kolagen tipe I, III, IV, V, dan VI.
Walaupun lapisan korion lebih tebal daripada amnion, namun amnion mempunyai daya regang yang lebih tinggi dibandingkan korion Parry and Strauss, 1998.
Tebal dari lapisan chorionic mesoderm adalah 15-20µm Baergen, 2004.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3 Struktur mikroskopis selaput ketuban Parry dan Strauss, 1998
2.6 Kolagen
Kolagen merupakan protein terbanyak dalam tubuh manusia dan membentuk lebih dari 25 massa protein. Kolagen adalah protein fibrosa dan
salah satu serat jaringan ikat yang dibentuk dari protein berpolimerisasi menjadi struktur yang panjang. Protein matriks ekstraseluler ini sangat memegang peran
penting dan dirancang untuk memberikan struktur dan ketahanan terhadap jaringan Mecham, 2009. Kolagen terdapat pada kulit, tulang, tulang rawan,
jaringan fetal, plasenta, basal membran, dentin, dinding pembuluh darah, sklera, kornea mata dan jaringan ikat seperti ligamentum dan tendo sehingga menjadikan
jaringan tersebut memiliki daya regang tinggi Junqueira, 2007. Kolagen yang terdapat pada amnion terdiri dari kolagen interstisium tipe I, III, V, dan VI, yang
saling berikatan silang dan merupakan penentu utama daya regang membran Cunningham, 2005.
Universitas Sumatera Utara
2.6.1 Struktur kolagen
Tropokolagen terdiri dari 3 serat, yang masing-masing mengandung 1000 asam amino yang bersatu membentuk helix triple collagen. Helix triple collagen
memiliki 3,3 residu, salah satunya adalah glisin pada setiap asam amino ketiga rantai polipeptida dan menghasilkan suatu rangkaian Gly-X-Y yang berulang.
Kolagen juga kaya akan prolin atau hidroksiprolin. Prolin sering menduduki posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin menduduki posisi Y pada urutan
asam amino. Hidroksiprolin memaksimalkan pembentukan ikatan hidrogen antar rantai sehingga berperan penting untuk menstabilkan struktur helix triple collagen
Champe et al., 2010 ; Gordon dan Hahn, 2010.
2.6.2 Biosintesa kolagen
Kolagen disintesa sebagai prokolagen yang dibentuk dalam fibroblas memproduksi sekitar 5-10 protein totalnya; osteoblas dan kondroblas
kemudian akan disekresi ke dalam matriks ekstraseluler. Kolagen mengandung hidroksiprolin dan hidroksilisin yang tidak terdapat pada kebanyakan protein yang
lain. Hidroksiprolin memegang peran penting dalam penstabilan struktur helix triple collagen karena memaksimalkan pembentukan ikatan hidrogen antar rantai
Champe et al., 2010. Sintesa diawali dengan pembentukan pro-
rantai α, hidroksilasi, glikosilasi, perakitan molekul pro-kolagen, sekresi, pembelahan di luar sel, pembentukan
fibril kolagen, dan cross-link Murray et al., 2009; Champe et al., 2010.
Universitas Sumatera Utara
2.6.3 Hidroksilasi dan vitamin C
Hidroksiprolin dibentuk melalui reaksi hidroksilasi yang dikatalisis oleh enzim prolil hidroksilase dengan ko-faktor asam askorbat vitamin C. Defisiensi
asam askorbat menyebabkan gangguan sintesis kolagen akibat defisiensi prolil dan lisil hidroksilase dan berakibat gangguan stabilitas helix triple collagen
Murray et al., 2009; dan Osaikhuwuomwan, 2010.
Gambar 2.4 Biosintesa kolagen Junqueira, 2007
Universitas Sumatera Utara
2.7 Fibronektin 2.7.1 Struktur
Fibronektin adalah glikoprotein utama matriks ekstraseluler MES Korhonen dan Virtanen, 2001. Fibronektin berfungsi mengikat heparin, fibrin,
kolagen, DNA dan permukaan sel. Fibronektin merupakan anggota kelas integrin transmembran dan berinteraksi dengan reseptor sel, protein ini berperan penting
dalam perlekatan sel pada MES Murray et al., 2009. Fibronektin mempunyai tempat khusus untuk berikatan dengan komponen
MES yang lain berspektrum luas seperti kolagen, heparin dan proteoglikan Robbins et al.,2007.
Pada plasenta manusia, molekul fibronektin terdapat pada lapisan amnion, membran basal, lapisan korion, desidua, plasenta fibrinoid, vili dan umbilical cord
Demir-Weuesten, 2002. Fibronektin terdiri dari fibronektin tipe I, II, dan III, dimana terjadi
pengulangan yang berbeda pada monomer karena differential splicing mRNA fibronektin, dan lebih dari 20 varian monomer berbeda telah diidentifikasi sampai
saat ini White, et al., 2008. Fibronektin terbentuk dari dua sub-unit dengan berat masing-masing sekitar 250kD. Domain ikatan sel mengandung arginin-glisin-
asam aspartat RGD yang merupakan sekuensi penting untuk interaksi sel integrin dan RGD site Jourdan,
2010.
2.8 Fibronektin dan vitamin C
Jumlah proteoglikan, fibronektin dan protein microfibrillar meningkat bersamaan dengan kolagen dengan penambahan askorbat. Penambahan askorbat
Universitas Sumatera Utara
memicu terjadinya penggabungan [4 C] prolin menjadi protein seluler dan perubahan parameter pertumbuhan sel dan morfologi. Hanya sejumlah kecil
fibronektin hadir dalam matriks ketika askorbat tidak ditambahkan, meskipun terdapat jumlah fibronektin yang cukup signifikan dalam serum. Hal ini
menunjukkan bahwa kolagen memberikan tempat yang diperlukan untuk ikatan fibronektin
2.9 Kerangka Teori
