Diperkirakan 5 kasus kromosom ekstra 21 muncul diakibatkan oleh kesalahan pada mitosis. Kasus ini tidak berkaitan dengan meningkatnya umur
ibu. Translokasi trisomi 21, yaitu ketidakseimbangan translokasi
Robertsonian, seluruh lengan panjang pada sebuah kromosom ditranslokasikan ke lengan panjang pada sebuah kromosom akosentrik melalui
penggabungan sentral. Pada Sindroma Down, bentuk yang paling umum adalah translokasi yang mengenai kromosom 14 dan 21. Individu yang
memiliki 46 kromosom, tetapi kromosom 14 mengandung lengan panjang kromosom 14 dan 21. Hal ini memberikan tiga salinan pada lengan panjang
kromosom 21 dua berasal dari kromosom 21 dan yang ketiga berasal dari lengan panjang yang ditranslokasikan dari kromosom 14.
Mayoritas translokasi Robertsonian yang mengakibatkan trisomi 21 adalah mutasi yang baru. Mereka hampir selalu berasal dari ibu dan terjadi
terutama selama oogenesis. Sindroma Down yang disebabkan oleh mekanisme ini tidak berhubungan dengan umur ibu Roizen et al., 2009.
Sejauh ini, tidak ditemukan hubungan antara Sindroma Down dan diet, obat-obatan, ekonomi, status, ataupun gaya hidup. Risiko Sindroma Down
juga tidak meningkat meskipun memiliki saudara dengan Sindroma Down. Beberapa bukti menunjukkan bahwa Sindroma Down sedikit lebih umum
terjadi pada keluarga dengan penyakit Alzheimer dalam satu atau lebih anggota keluarga yang lebih tua Benke et al., 1995.
2.1.3 Genetika
Menurut Hattori et al. 2000 dalam Sommer dan Henrique-Silva
2008, hampir seluruh rangkaian DNA pada lengan panjang kromosom 21 21q telah
berhasil ditentukan dan dipublikasikan dalam Nature. Hal ini menunjukkan sebuah pencapaian baru dalam penelitian Sindroma Down, yang sangat
membantu dalam mengidentifikasikan setiap gen dan rangkaian nonkode pada
21q.
Universitas Sumatera Utara
Panjang dari 21q adalah 31,5 Mb dan diperkirakan 3 dari rangkaiannya mengkode beberapa protein. Analisis pertama dari 21q
menunjukkan terdapat 225 gen dan 59 pseudogen. Menurut Gardiner et al. 2003 dalam Sommer dan
Henrique-Silva 2008, meskipun katalog gen yang
tepat belum dapat disimpulkan, mereka telah memperkirakan 364 gen dan sangkaan gen dari rangkaian yang selesai dari kromosom 21. Protein yang
dikode oleh gen ini mempunyai beberapa kategori fungsi yaitu faktor transkripsi, regulator, dan modulator Sommer dan
Henrique-Silva, 2008.
Dalam trisomi 21, kehadiran gen ekstra menyebabkan overexpression pada gen yang terlibat sehingga meningkatkan produk-produk tertentu. Pada
sebagian besar gen, efek overexpression tersebut memiliki efek yang sedikit karena tubuh memiliki mekanisme regulasi. Tetapi gen yang terlibat pada
Sindroma Down tampaknya merupakan pengecualian. Dari penelitian bertahun-tahun, satu teori yang terkenal meyebutkan
bahwa hanya sedikit bagian dari kromosom 21 yang sebenarnya dibutuhkan untuk membuat efek pada Sindroma Down, yang disebut sebagai critical
region. Kromosom 21 memegang 200-250 gen, tetapi diperkirakan hanya beberapa persen saja yang mengakibatkan ciri-ciri pada Sindroma Down
Leshin, 2003. Adanya Down Syndrome Critical Region DSCR, sebuah segmen
kecil pada kromosom 21 yang mengandung gen-gen yang bertanggung jawab pada ciri-ciri utama Sindroma Down, telah mendominasi penelitan Sindroma
Down pada tiga dekade terakhir. Gen-gen yang terdapat pada daerah 5,4Mb ini dikelompokkan menjadi DSCR1 dan DSCR 2 Sommer dan
Henrique- Silva
, 2008. Menurut Davies et al. 2007 dalam Sommer dan
Henrique-Silva 2008, DSCR1, yang sekarang diberi nama RCAN1 Regulator of
Calcineurin 1 di overexpress dalam otak fetus Sindroma Down dan berinteraksi secara fisik dan fungsional dengan kalsineurin A, sebuah katalitik
sub unit dari kalsium calmodulin –dependent protein phosphatase. Menurut Fuentes et al. 1995 dalam Sommer dan
Henrique-Silva 2008, RCAN1 yang
Universitas Sumatera Utara
banyak diekspresikan di otak dan jantung menunjukkan overexpression itu berhubungan pada patogenesis Sindroma Down, terutama retardasi mental dan
atau kelainan jantung. Menurut Vidal-Taboada et al., 2000 dalam Sommer dan
Henrique-Silva 2008, sedangkan DSCR2 lebih banyak diekspresikan
pada semua jaringan dan sel yang berproliferasi, seperti jaringan fetus, testis, dan sel kanker.
Gen-gen yang terlibat dalam Sindroma Down adalah:
•
Superoxide Dismutase SOD1 -- overexpression menyebabkan penuaan dini dan menurunnya fungsi sistem imun. Gen ini berperan dalam
demensia pada tipe Alzheimer
•
COL6A1 -- overexpression menyebabkan cacat jantung.
•
ETS2 -- overexpression menyebabkan abnormalitas skeletal.
•
CAF1A -- overexpression menyebabkan detrimental pada sintesis DNA
•
Cystathione Beta Synthase CBS -- overexpression menyebabkan gangguan metabolisme dan perbaikan DNA
•
DYRK -- overexpression menyebabkan retardasi mental.
•
CRYA1 -- overexpression menyebabkan katarak.
•
GART -- overexpression menyebabkan gangguan sintesis dan perbaikan DNA
•
IFNAR – gen yang mengekspresiakn interferon, overexpression mempengaruhi sistem imun dan organ sistem lainnya Lewis, 2008.
2.1.4 Manifestasi Klinis
