Tabel 2.1. Faktor Angiogenik activator dan antiangiogenik inhibitor endogen
2.4 Microvessel density
Neovaskularisasi tumor dinilai secara kuantitas dengan pemeriksaan imunohistokimia menggunakan marker endothelial, yang tidak dapat
dilihat dengan pemeriksaan histologi konvensional. Setelah immunostaining pewarnaan keseluruhan potongan tumor diperiksa
dengan lapangan kekuatan lemah x40 untuk mengidentifikasi hot spots, yang merupakan area dengan neovaskularisasi terbanyak. Microvessel
individual kemudian dihitung dengan lapangan kekuatan tinggi x200 untuk memperoleh perhitungan pembuluh darah pada area tertentu, dan
rata-rata jumlah pembuluh darah pada lima area hot spots dihitung sebagai MVD. Marker endotelial yang umumnya dipergunakan untuk
Universitas Sumatera Utara
menghitung MVD adalah CD31, CD34, dan faktor von Willebrand vWF Poon et al. 2002
Sejumlah penelitian telah menunjukkan signifikansi MVD sebagai faktor prognostik kesintasan dan atau rekurensi setelah reseksi bedah pada
berbagai kanker, beberapa menunjukkan bahwa MVD merupakan faktor prognostik bebas dari faktor prognostik patologis konvensional lainnya.
Perkiraan tumor angiogenesis mungkin dapat berguna untuk klasifikasi prognostik. Banyak penelitian menunjukkan bahwa neovaskularisasi pada
berbagai kanker pada manusia merupakan satu faktor prognostik Poon et al. 2002
Pendekatan patologis untuk memperkirakan angiogenesis dan limfangiogenesis antara lain dengan perkiraan mikroskopik terhadap
densitas pembuluh darah atau MVD dari jaringan dengan pemeriksaan imunohistokimia Choi et al. 2005.
Penelitian yang dilakukan oleh El-Shahat et al. 2004, menyatakan bahwa dari 38 kasus menunjukkan ekspresi positif untuk antigen CD 34.
Rata-rata MVD pada kanker esophagus adalah 5 sampai 45 dengan median 25. Ada korelasi signifikan antara jumlah MVD dengan stadium
dan tingkatan tumor. Tumor dengan stadium dan tingkatan yang lebih tinggi memiliki MVD yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan
dengan stadium dan tingkatan tumor yang lebih rendah. Perkiraan MVD merupakan teknik yang paling umum dipergunakan
untuk menghitung angiogenesis intratumoral pada kanker payudara. Pada mulanya dikembangkan oleh Weidner, et.al. pada tahun 1991 dan
mempergunakan pewarnaan panendotelial imonuhistokimia pada microvessel Uzzan et al. 2004.
Peningkatan MVD telah dihubungkan secara umum dengan prognosis yang lebih buruk pada beberapa kanker termasuk kanker payudara, kolon,
melanoma dan saluran genitourinaria pada wanita Taweevisit, Keelawat Thorner 2010.
Universitas Sumatera Utara
Suatu ulasan sistematik systematic review oleh Uzzan et al. 2004, menyatakan bahwa 22 penelitian 4779 pasien menunjukkan adanya
hubungan antara MVD dengan angka survival penelitian dengan hasil positif, dimana 21 penelitian 4157 pasien menyatakan tidak ada
hubungan penelitian dengan hasil negatif. Penelitian oleh Poon et al. 2002, menyatakan bahwa MVD yang tinggi
merupakan suatu faktor prediktif untuk rekurens postreseksi dini pada pasien dengan karsioma hepatoseluler 5 cm.
Bono et al. 2002, melakukan penelitian terhadap pasien dengan kanker prostat menyatakan bedasarkan uji chi square, MVD memiliki
hubungan positif dengan stadium, dimana pasien stadium dini T
2a-b
memiliki MVD yang realtif lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan stadium lanjut T
3a-b
; T
4
; N
1
. Penelitian mengenai apakah MVD dapat menjadi suatu marker
prognostik untuk kanker gaster menunjukkan bahwa ada hubungan yang positif antara MVD yang tinggi dengan metastasis kelenjar getah bening
p=0,003 Zhao et al. 2006. Angiogenesis adalah hal yang sangat dibutuhkan dalam nutrisi dan
oksigenasi sel tumor. Hal ini penting untuk proliferasi dan penyebaran metastasis neoplasma padat Taweevisit,Keelawat Thorner 2010.
Penelitian tentang MVD pada karsinoma nasofaring pada umumnya mengenai penentuan nilai prognostik dari MVD. Penelitian-penelitian ini
dilakukan baik secara manual maupun dibantu komputer dengan menggunakan berbagai antibodi penanda sel endotel dengan nilai batas
yang berbeda-beda pula Taweevisit, Keelawat Thorner 2010. Beberapa penelitian juga telah menilai hubungan MVD dengan prognosis
secara klinis pada tumor kepala leher dengan hasil yang bertentangan Rao, Shenoy, Karthikeyan, 2011
Penelitian retrospektif yang dilakukan oleh Roychowdhury et al. 1996, menggunakan faktor penanda sel endotel antigen faktor VIII dengan
pemeriksaan imunohistokimia manual, menyatakan bahwa angiogenesis
Universitas Sumatera Utara
merupakan indikator prognostik yang signifikan pada karsinoma nasofaring. Dimana angiogenesis yang tinggi, ditandai dengan jumlah
microvessel lebih besar atau sama dengan metastasis jauh p=0,03, overall survival yang rendah p = 0,02 dan disease free survival p =
0,02. Microvessel density juga dinyatakan indikator prognostik independen
yang penting sehubungan dengan survival p = 0,0273, dimana jumlah microvessel terbanyak memiliki resiko relatif kematian 2,4399 Rubio et
al. 2002 Evoric et al. 2005, pada penelitian menggunakan penanda endotel
antigen CD34 dengan penghitungan microvessel oleh komputer, sebaliknya, menyatakan secara statistik, tidak ada korelasi antara MVD
dengan status tumor, ukuran kelenjar getah bening, overall survival dan disease free survival. Namun penelitian ini menemukan adanya korelasi
yang signifikan antara peningkatan MVD dengan rekurensi penyakit p = 0,02.
Sari 2004 pada penelitiannya tentang korelasi tingkat ekspresi COX-2 dengan gambaran angiogenesis pada karsinoma nasofaring tidak
berdiferensiasi mendapatkan rerata MVD pada karsinoma nasofaring tidak berdiferensiasi sebesar 61 + 43,81 microvessel per lapangan pandang.
Pada penelitian ini, kasus dengan densitas pembuluh darah 45 disebut densitas pembuluh darah tinggi. Pemeriksaan imunohistokimia pada
penelitian ini menggunakan penanda endotel CD31 dengan penghitungan
microvessel secara manual.
2.5 COX-2 dan Angiogenesis
