2.3 Angiogenesis pada Kanker
Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah baru. Ini terjadi terutama sebagai respons terhadap faktor angiogenik yang dilepaskan
dari jaringan iskemik, jaringan yang tumbuh dengan cepat, atau jaringan yang memiliki tingkat metabolisme yang tinggi Guyton Hall 1996.
Angiogenesis merupakan proses bertahap yang melibatkan proliferasi sel endotelial yang teraktivasi, migrasi sel endotelial untuk mencapai
target yang jauh, penggabungan sel endotelial ke dalam kapiler yang baru, diikuti dengan sintesa membran basal yang baru dan maturasi
pembuluh darah dengan pembentukan suatu lumen vaskuler Asahara et al. 1999.
Angiogenesis merupakan proses yang penting dalam embriogenesis. Pada orang dewasa, angiogenesis diperlukan pada beberapa keadaan
fisiologis, seperti pada siklus reproduksi wanita, perbaikan jaringan, dan penyembuhan luka. Lebih penting lagi, pada saat ini diketahui bahwa
angiogenesis memegang peranan penting dalam kondisi patologis seperti pada iskemi jantung dan tungkai, retinopati diabetik, reumatoid artritis dan
neoplasma Pang Poon 2006. Konsep bahwa pertumbuhan dan metastasis tumor tergantung pada
pertumbuhan pembuluh darah baru pertama kali diajukan oleh Folkman 1971, seperti dikutip oleh Pang dan Poon 2006, yang menyatakan
bahwa tumor padat bermula pada nodul avaskuler yang dorman yang hanya dapat tumbuh dan berkembang apabila mendapat vaskularisasi.
Neovaskularisasi harus terjadi sebagai sumber oksigen dan nutrisi pada sel tumor. Lebih lanjut lagi, pembuluh darah baru imatur meningkatkan
masuknya sel tumor ke dalam sirkulasi sehingga menimbulkan metastasis jauh. Pada saat ini juga diketahui bahwa ketergantungan neovaskularisasi
tidak hanya pada tumor padat, tapi juga berperan dalam perkembangan malignansi hematologis. Pengetahuan tentang peranan fundamental
angiogenesis pada pertumbuhan tumor telah menyebabkan ketertarikan
Universitas Sumatera Utara
yang besar dalam penelitian mekanisme regulasinya dan implikasi klinis pada penanganan pasien kanker pada tiga dekade terakhir ini.
Angiogenesis merupakan suatu persyaratan untuk pertumbuhan dan metastasis tumor. Neovaskularisasi memberikan bukan hanya jalur untuk
suplai nutrisi, namun juga merupakan saluran sel tumor untuk masuk ke sirkulasi, oleh karena pembuluh darah yang baru berproliferasi memiliki
membran basal yang lebih mudah dimasuki oleh sel tumor dibandingkan dengan pembuluh darah matur Poon et al. 2002.
Pertumbuhan dan metastasis tumor tergantung pada angiogenesis dan limfangiogenesis yang dipicu oleh sinyal kimia dari sel tumor pada fase
pertumbuhan cepat Nishida et al. 2006. Pada penelitian terdahulu, Muthukaruppan et al. dikutip oleh Nishida
et al. 2006, membandingkan perilaku sel kanker yang diinjeksikan ke berbagai tempat pada satu organ yang sama. Salah satunya merupakan
iris dengan sirkulasi darah dan yang satunya lagi serambi anterior tanpa sirkulasi. Sel kanker tanpa sirkulasi darah tumbuh dengan diameter 1-2
mm
3
, kemudian berhenti tumbuh, namun tumbuh hingga lebih besar dari 2 mm
3
apabila diletakkan pada daerah dimana angiogenesis mungkin terjadi. Tanpa adanya dukungan vaskuler, tumor dapat menjadi nekrotik
atau bahkan mengalami apoptosis. Sehingga angiogenesis merupakan faktor penting dalam pertumbuhan kanker.
Kontrol angiogenesis tumor tergantung pada keseimbangan sejumlah aktivator faktor angiogenik dan inhibitor faktor antiangiogenik yang
disekresikan oleh sel tumor dan sel yang menginfiltrasi host seperti makrofag dan fibroblast. Selama perkembangan tumor, perubahan
lingkungan dan genetik merangsang perubahan angiogenik, baik oleh faktor angiogenik maupun oleh inhibitor angiogenik. Sinyal lingkungan
yang dapat memicu angiogenesis termasuk hipoksia, perubahan pH, stres metabolik, dan sitokin dari respon inflamasi. Angiogenesis juga di
potensiasi oleh sejumlah onkogen, seperti Src dan Ras, serta dapat dihambat oleh sejumlah gen supresor tumor seperti gen p53 dan gen Von
Universitas Sumatera Utara
Hippel-Lindau. Juga ditemukan bukti bahwa angiogenesis dapat dirangsang oleh hormon seperti androgen, progesteron dan estrogen,
yang dapat berperan dalam karsinogenesis dan perkembangan tumor pada kanker-kanker yang tergantung hormon seperti kanker prostat dan
payudara Pang Poon 2006. Pertumbuhan suatu pembuluh darah baru dimulai dengan pelepasan
faktor angiogenik, yang berikatan dengan reseptor spesifik pada sel-sel endotel pembuluh darah yang telah ada untuk memicu proses
angiogenesis. Selain faktor angiogenik, proteinase seperti matriks mettalloproteinase MMP dan faktor plasminogen diperlukan untuk
melarutkan matriks pada pembuluh darah yang baru tumbuh Pang Poon 2006.
Sampai saat ini telah diketahui lebih dari 40 aktivator dan inhibitor endogen angiogenenik. Tabel dibawah ini menunjukkan beberapa faktor
angiogenik dan antiangiogenik. Faktor angiogenik yang memiliki karakteristik paling baik adalah vascular endothelial growth factor VEGF,
yang disekresikan oleh hampir semua kanker solid Pang Poon 2006.
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1. Faktor Angiogenik activator dan antiangiogenik inhibitor endogen
2.4 Microvessel density
Kategori