C. Hepatotoksin
Obat dan senyawa yang dapat menimbulkan kerusakan hati diklasifikasikan dalam dua tipe, yaitu :
a. Hepatotoksin teramalkan tipe A
Pada tipe ini, obat atau senyawa dalam jumlah yang cukup dapat menimbulkan efek toksik pada sebagian besar orang yang menelan obat
atau senyawa tersebut. Hepatotoksin teramalkan bergantung pada dosis pemberian. Contoh dari hepatotoksin ini adalah parasetamol dan karbon
tetraklorida Forrest, 2006. Proses terjadinya toksisitas dikenal sebagai toksisitas-intrinsik,
dan aksinya dapat terjadi secara langsung atau tidak langsung. Secara langsung, obat induk atau bentuk metabolitnya langsung berikatan
dengan komponen membran sel dan merusak sel hati beserta seluruh organelnya, seperti ditunjukkan oleh karbon tetraklorida dan parasetamol.
Secara tidak langsung, obat induk atau bentuk metabolitnya dapat menimbulkan luka hepatik dengan cara mengganggu jalur metabolik-
khas atau mengganggu jalur ekskresi hepatik Donatus,1992. b.
Hepatotoksin tak teramalkan tipe B Pada tipe ini, obat atau senyawa tidak bersifat toksik pada hati
tetapi pemberiannya pada beberapa orang tertentu dapat menimbulkan efek toksik karenanya hepatotoksin ini tidak bergantung pada dosis
pemberian. Frekuensi kejadian hanya 1 : 1000 orang. Contoh dari hepatotoksin ini adalah isoniazid dan halotan Forrest, 2006.
D. Karbon tetraklorida
Gambar 3. Struktur kimia karbon tetraklorida U.S. Environmental Protection
Agency, 2007.
Karbon tetraklorida CCl
4
Gambar 3 merupakan senyawa kimia yang dapat menimbulkan perlemakan dan nekrosis pada hati. Pemejanan senyawa ini
secara jangka panjang dapat mengakibatkan terjadinya sirosis dan tumor hati juga kerusakan ginjal Timbrell, 2008. Karbon tetraklorida merupakan hidrokarbon
alifatik terhalogenasi dimana sifatnya sangat toksik karena dapat membentuk radikal bebas yang bereaksi dengan banyak asam lemak tak jenuh Mutschler,
1999. Karbon tetraklorida sering digunakan sebagai cairan pembersih, dan
bahan yang digunakan untuk pemadam kebakaran Department of Health and Human Services, 2005. Karbon tetraklorida merupakan cairan bening yang
sangat mudah menguap dan tidak mudah terbakar. Karbon tetraklorida merupakan senyawa kimia yang dapat menyebabkan karsinogen dan dibuktikan melalui
penelitian terhadap hewan uji Departement of Health and Human Services, 2011. Kerusakan hati pada tikus yang disebabkan oleh karbon tetraklorida
pertama kali dipublikasikan pada tahun 1936 Deshwal et al, 2011 dan secara luas telah banyak digunakan pada berbagai penelitian Handa and Sharma, 1990.
Absorpsi karbon tetraklorida dapat terjadi melalui saluran pernapasan, saluran pencernaan dan kulit Thieness dan Halley, 1972. Efek toksik karbon
tetraklorida dapat merusak sistem saraf pusat, hati, ginjal hingga menyebabkan koma dan kematian Departement of Health and Human Services, 2005.
Gambar 4. Mekanisme biotransformasi dan oksidasi karbon tetraklorida
U.S Environmental Protection Agency, 2010
Senyawa radikal ini juga mengakibatkan kerusakan pada organela tubuh dan akan menyebabkan nekrosis Zimmerman, 1978. Skema biotransformasi
terjadinya reaksi reduksi dehalogenasi dan reaksi oksidasi dari karbon tetraklorida diperlihatkan pada gambar 4.
Karbon tetraklorida dimetabolisme di dalam tubuh terutama oleh hati. Karbon tetraklorida juga dimetabolisme di organ lainnya dalam tubuh seperti
ginjal, paru-paru dan jaringan lainnya yang memiliki sitokrom P-450. Reaksi awal dikatalisasis oleh sitokrom P-450 bergantung nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate NADPH yang dapat diinduksi oleh fenobarbital atau etanol Deshwal, et al, 2011.
Radikal triklorometil
•
CCl
3
bergantung pada ketersediaan oksigen dan induksi beberapa jalur alternatif pada kondisi anaerobik atau aerobik. Dalam
kondisi anaerobik, radikal triklorometil dapat terdimerisasi membentuk heksakloroetan. Penambahan proton dan elektron pada radikal dapat membentuk
kloroform CHCl
3
Radikal triklorometan secara lebih jauh dapat mengalami reduksi dehalogenasi yang dikatalisis oleh sitokrom P-450 membentuk
diklorokarben CCl
2
yang dapat berikatan secara ireversibel pada komponen jaringan atau bereaksi dengan air membentuk formyl chloride HCOCl yang
didekomposisikan menjadi karbon monoksida. Radikal triklorometil dapat berikatan secara langsung pada mikrosomal lipid dan protein U.S Environmental
Protection Agency, 2010
.
Dalam keadaan aerob, radikal triklorometil dapat ditangkap oleh oksigen dan membentuk radikal triklorometil peroksi yang dapat berikatan pada jaringan
protein dan didekomposisikan membentuk phosgene COCl
2
dan bentuk elektrofilik klorin. Radikal triklorometil peroksi adalah pencetus utama
peroksidasi lipid yang terjadi pada pemejanan karbon tetraklorida. Phosgene juga dapat berkonjugasi untuk mereduksi glutation membentuk diglutathionyl
dithiocarbonate atau dengan sistein membentuk oxothiazolidine carboxylic acid U.S Environmental Protection Agency
, 2010.
Karbon tetraklorida mampu menyebabkan perlemakan hati dan juga nekrosis sentrilobular. Lipid tersimpan di dalam hati dalam bentuk trigliserida
dan dapat terjadi akumulasi jika terjadi ketidakseimbangan di dalam pemasokan, sintesis dan sekresi Reed, 2001. Penghambatan sintesis protein, gangguan
metabolisme fosfolipid atau oksidasi asam lemak di dalam mitokondria mampu menyebabkan steatosis. Karbon tetraklorida menyebabkan steatosis dengan
menghambat sintesis protein dan sekresi trigliserida keluar dari hati Timbrell, 2008.
Mekanisme steatosis diduga terjadi karena adanya pembentukan radikal triklorometil yang menyebabkan terjadinya peroksidasi lemak dimana radikal
bebas yang terbentuk berikatan kovalen dengan organela sel kemudian merusak retikulum endoplasma halus yang merupakan tempat aktivitasnya Timbrell,
2008. Peroksidasi lipid merupakan penyebab utama yang dimulai dengan oksidasi asam lemak tak jenuh yang menghasilkan berbagai macam produk
aldehid seperti malondialdehyde MDA dan 4-hydroxynoneal HNE yang bersifat toksik terhadap sel dan dapat menuju jaringan tubuh lainnya Romero et
al., 1998. Beberapa efek dari peroksidasi lipid antara lain terpengaruhinya
integritas struktur lipid pada membran yang menyebabkan kerusakan beberapa struktur, kerusakan membran lisosom hingga pecah dan hilangnya isi organela
Timbrell, 2008. Steatosis dan nekrosis hati yang disebabkan oleh karbon tetraklorida
dapat terjadi secara bersamaan. Karbon tetraklorida secara langsung dapat merusak membran plasma yang menyebabkan hilangnya enzim-enzim
intraseluler, elektrolit, dan juga masuknya ion-ion dari luar seperti ion Ca
++
yang menyebabkan nekrosis. Bersamaan dengan ini terbentuklah metabolit aktif karbon
tetraklorida yaitu radikal triklorometil yang terjadi di retikulum endoplasma sehingga dapat mengganggu transport lipoprotein dan mengakibatkan steatosis.
Akumulasi radikal triklorometil dan pembentukan radikal bebas yang baru dapat merusak plasma, mitokondria dan juga lisosom yang kemudian menyebabkan
nekrosis Zimmerman, 1978.
E. Metanol
Kategori