Karbon Tetraklorida Pengaruh pemberian jangka panjang fraksi heksan-etanol dari ekstrak metanol-air daun Macaranga tanarius (L.) Müll. Arg. terhadap kadar bilirubin pada tikus terinduksi karbon tetraklorida.

berada di lingkungan seperti CCl 4 dan kloroform. Hepatotoksisitas tidak langsung terjadi ketika obat mengubah fungsi fisiologi normal atau vital seperti sekresi dan metabolisme hepatosit dan menyebabkan kerusakan. Contohnya, kontrasepsi oral mempengaruhi fungsi metabolisme, isoniazid mempengaruhi fungsi sekresi hepatosit. Adanya gangguan pada transfer protein termasuk aliran empedu secara normal dapat menyebabkan gangguan kolestasis Mumtaz, 2010. b. Hepatotoksisitas idiopatik merupakan hepatotoksisitas tidak langsung. Hepatotoksisitas idiopatik menghasilkan respon hepatotoksik yang tidak tergantung pada dosis dan memiliki masa laten yang bervariasi mulai dari hari sampai bulan. Obat yang dapat menginduksi respon hepatotoksik dapat melalui beberapa mekanisme, seperti pengancuran hepatosit dan melepaskan beberapa protein sel yang berikatan kovalen dengan obat, melalui proses tertentu kemudian terbentuk sesuatu yang dikenali tubuh sebagai antigen dan memicu reaksi hipersensitif. Metildopa, fenitoin, obat golongan sulfa dapat menimbulkan hipersensitifitas. Inhibisi aktivitas enzim hepatik oleh obat dapat menimbulkan hepatotoksisitas Mumtaz, 2010.

C. Karbon Tetraklorida

Karbon tetraklorida CCl 4 Gambar 8 merupakan cairan bening yang mudah menguap. Sebagian besar CCl 4 yang terdapat lolos ke lingkungan terdapat dalam bentuk gas. Karbon tetraklorida merupakan senyawa yang tidak mudah terbakar, memiliki bau yang manis, dan sebagian besar orang dapat mencium saat konsentrasinya mencapai 10 ppm dari udara U.S Department of Health and Human Services, 2005. Gambar 8. Struktur karbon tetraklorida CCl 4 U.S Department of Health and Human Services, 2005. Hati adalah organ yang sangat sensitif terhadap CCl 4 karena mengandung berbagai enzim yang dapat mengubah bentuk senyawa kimia. Beberapa produk pemecahan mungkin dapat menyerang protein sel dan mengganggu fungsi sel hati. Pada kasus yang sedang, hati menjadi bengkak dan lembut menyebabkan penurunan fungsi hati. Beberapa efek dapat bersifat reversibel jika paparan CCl 4 tidak terlalu tinggi atau terlalu lama U.S Department of Health and Human Services, 2005. Karbon tetraklorida telah banyak digunakan dalam penelitian untuk menginduksi kerusakan hati. Pemberian dosis tunggal CCl 4 kepada tikus dapat menyebabkan nekrosis sentrilobular dan perubahaan melemak. Racun dapat mencapai konsentrasi maksimal di hati kurang dari 3 jam setelah pemberian. Setelah itu, konsentrasinya akan menurun dan setelah 24 jam tidak ada CCl 4 yang tersisa di hati. Dosis pemberian CCl 4 adalah 0,1 sampai 3 mlkg i.p Mohit, Parminder, Jaspreet, Manisha, 2011. Pemberian CCl 4 dalam dosis rendah hanya menyebabkan perlemakan hati dan kerusakan sitokrom P450. Kerusakan sitokrom P450 terjadi paling banyak pada area sentrilobular dan area tengah hati Timbrell, 2008. Dosis CCl 4 sebesar 2,0 mLkgBB apabila diberikan secara intraperitoneal dapat menyebabkan kerusakan hati tanpa menyebabkan kematian hewan uji Janakat dan Al-Merie, 2002. Karbon tetraklorida dimetabolisme oleh sitokrom P450 di hati. Sitokrom P450 berfungsi dalam mereduksi, mengkatalisis penambahan elektron, yang mana akan menyebabkan terbentuknya radikal triklorometil. Radikal triklorometil menarik atom hidrogen dari donor yang tersedia seperti jembatan metilen pada rantai asam lemak tak jenuh atau gugus thiol. Proses tersebut akan menghasilkan kloroform yang merupakan metabolit CCl 4 . Produk lainnya adalah radikal lipid atau radikal thiol, tergantung pada sumber atom hidrogen Gambar 9 Timbrell, 2008. Radikal bebas triklorometil ·CCl 3 dapat bereaksi dengan gugus sulfohidril seperti glutation dan gugus thiol pada protein. Hal ini dapat menyebabkan terjadinya peroksidasi lipid pada membran yang menghasilkan reactive oxygen species ROS dan memicu nekrosis sel hati. Senyawa radikal bebas tersebut akan menimbulkan stres oksidatif yang dapat menurunkan jumlah enzim glutation S transferase GST serta enzim antioksidan lain dan menyebabkan penumpukan senyawa peroksida lipid contohnya hidroperoksida LOOH dan malonilaldehid. Senyawa perantara yang terbentuk selama metabolisme dan bersifat reaktif juga dapat berikatan kovalen dengan makromolekul kemudian menyebabkan kerusakan jaringan Bashandy dan AlWasel, 2011. Gambar 9. Proses metabolisme CCl 4 Timbrell, 2008 Ketika terdapat oksigen, radikal bebas triklorometil ·CCl 3 dapat diubah menjadi radikal triklorometil peroksi ·CCl 3 OO. Radikal bebas ini lebih reaktif dibandingkan ·CCl 3 Weber, et al, 2003. Radikal triklorometil peroksi dapat membentuk phosgene dan klorin elektrofilik. Ikatan kovalen dengan protein terjadi tanpa adanya oksigen, tapi penghancuran sitokrom P450 dan enzim lain dari retikulum endoplasma membutuhkan oksigen Timbrell, 2008. Keseluruhan akibat pemejanan CCl 4 dapat dilihat pada Gambar 10. Pengulangan dosis CCl 4 dapat menyebabkan terjadi fibrosis dan bahkan sirosis, yang mana melibatkan deposisi kolagen dan proliferasi fibroblast sebagai bagian dari proses penyembuhan dan respon inflamasi Timbrell, 2008. Pemejanan senyawa CCl 4 dalam jangka panjang dapat mengakibatkan terjadinya sirosis dan tumor hati juga kerusakan ginjal Timbrell, 2008. CCl 4 dapat menyebabkan kerusakan hati dengan jenis perlemakan hati Zimmerman, 1999. Perlemakan hati ditandai dengan kenaikan serum ALT dan AST sekitar 3-4 kali normal Thapa dan Walia, 2007. Kenaikan bilirubin sebanyak 4-5 kali normal pada tikus terinduksi CCl 4 menujukkan terjadinya perlemakan hati Zameer, Rauf, Qasmi, 2015. Pada penelitian Theophile, Emery, Desire, Veronique, dan Njikam 2006 pemberian CCl 4 dengan dosis 2 mLkg dapat menyebabkan kenaikan bilirubin sebanyak 3 kali normal. Gambar 10. Kejadian seluler yang mengikuti metabolisme CCl 4 Timbrell, 2008.

D. Tanaman Macaranga tanarius L.