pada manusia tetap merupakan satu proses kompleks yang berlangsung melalui berbagai tahapan multistepmultistage process. Salah satu bukti epidemiologi
adalah bahwa insiden kanker meningkat sesuai peningkatan usia. Bukti lain adalah bahwa diperlukan waktu yang cukup panjang antara paparan pertama terhadap
bahan karsinogen rokok, asbes dengan timbulnya kanker, demikian pula peningkatan insiden kanker yang baru terjadi berpuluh tahun sesudah
dijatuhkannya bom atom di jepang. Bila ditinjau dari aspek genetik dan molekular, sudah diterima secara luas bahwa perkembangan kanker disebabkan
akumulasi kelainan atau mutasi beberapa gen multiple genetic alterations yang berinteraksi satu dengan lain untuk pada akhirnya menghasilkan transformasi sel.
Akhir-akhir ini diketahui bahwa kerusakan DNA sebagai reaksi metabolik endogen yang menghasilkan reactive oxygen intermediates ROI dalam jumlah
besar juga berpotensi menimbulkan keganasan Kresno, 2004. Mekanisme karsinogenesis baik biokimiawi maupun molekuler berbeda
antara satu karsinogen dengan yang lain, bergantung pada struktur dan sumber karsinogen masing-masing, tetapi pada dasarnya sasaran karsinogen adalah
menimbulkan lesi pada untaian DNA yang mengandung berbagai jenis gen. Dalam beberapa tahun terakhir telah terungkap bagaimana hubungan karsinogen
dengan lesi DNA dan jenis mutasi gen yang ditimbulkannya, demikian pula peran gen DNA repair dan respons tubuh lainnya terhadap kerusakan DNA. Berbagai
jenis onkogen dan gen supresor tumor suppressor gene yang berperan sebagai regulator siklus sel atau pertumbuhan dan diferensiasi sel pada umumnya
merupakan sasaran lesi onkogenik Kresno, 2004.
2.2.4 Mekanisme karsinogenesis
Pada umumnya karsinogen kimia merupakan senyawa elktrofilik atau dapat dimetabolisme menjadi senyawa yang memiliki sifat tersebut. Senyawa
elektrofilik ini dapat bereaksi dengan pusat nukleofilik terutama atom N dan O, kadang-kadang S pada makromolekul seperti DNA, RNA dan protein.
Peningkatan secara kovalen dan perubahan pada molekul-molekul vital ini tidak dapat diperbaiki, menetap, dan mengakibatkan hilangnya sifat serta kontrol
pertumbuhan sel yang normal transformasi ganas. Perubahan pada DNA diyakini berkaitan dengan mutasi, seperti mutasi titik substitusi pasangan basa
atau mutasi frame-shift, yang berakibat pengaktifan onkogen misalnya ras proto- onkogen dan inaktivasi gen supresor tumor. Karsinogen yang menyebabkan
perubahan pada metri genetic disebut genotoksik Bosman, 1999; Asikin, 2001. Tahapan proses karsinogenesis dapat dirinci sebagai berikut :
1. Tahap 1, biotransformasi suatu zat pro-karsinogen menjadi senyawa yang reaktif elektrofilik terhadap DNA.
2. Tahap 2 inisiasi pengikatan kovalen kepada DNA. 3. Tahap 3 inisiasi stabilisasi mutasi pada DNA aktivasi onkogen
atau inaktivasi supresor. 4. Tahap 4 promosi ekspresi mutasi, perubahan fungsi selular
ekspresi gen, fungsi reseptor. 5. Tahap 5 promosi pertumbuhan neoplastik, terdeteksi secara klinik
atau patologi. 6. Tahap 6 progresi manifestasi pertumbuhan tumor secara kualitatif
dan kuantitatif. 7. Tahap 7 metastasis penyebaran sel yang mengalami transformasi
ke bagian lain tubuh, berkembang menjadi tumor sekunder.
Proses karsinogenesis pada manusia dapat terjadi selama 15-30 tahun. Pada tahap inisiasi sel terpapar dengan dosis yang sangat tepat dari suatu bahan
karsinogen inkomplit, menyebabkan kerusakan permanen pada DNA, yang bila sel membelah diteruskan ke generasi berikutnya. Inisiasi diikuti dengan masa
laten secara klinik. Senyawa kimia yang dapat memulai inisiasi proses transformasi sel normal menjadi ganas berbagai hidrokarbon aromatic dan
aflatoksin B1 disebut sebagai prokarsinogen. Beberapa senyawa yang dapat meningkatkan keampuhan karsinogen dan
disebut kokarsinogen, bekerja dengan mengubah ambilan atau metabolisme karsinogen oleh sel. Contohnya alkohol pada karsinoma sel skuamosa SCC dan
senyawa arsenit pada kanker akibat sinar ultraviolet Asikin, 2001.
Faktor-faktor yang mempermudah karsinogenesis mempersingkat masa laten tumor dan disebut promoter. Struktur kimia promoter sangat bervariasi,
seperti sakarin, fenobarbital, estrogen, prolaktin, dan ester forbol. Mekanisme promosi belum diketahui dengan jelas, berbagai promoter kelihatannya bekerja
dengan merangsang proliferasi sel Asikin, 2001.
2.2.5 Bahan karsinogen di dalam rokok
