18
langsung regulasi glukosa hepatik dan peningkatan sintesis glukogen, oksidasi dan utilisasi glukosa Deacon, 2004. GLP-1 meningkatkan massa sel beta pankreas
dengan cara menstimulus proliferasi dan neogenesis sel beta serta menghambat apoptosis Holst dkk., 2009 dan meningkatkan viabilitas Deacon, 2004 serta
mengambil peranan pada regulasi CAS phase 3 dan regulasi antiapoptik protein BCL-2 Hansotia dkk., 2004. Sebagai akibatnya GLP-1 juga menurunkan nafsu
makan dan memperlambat pengosongan lambung. Fungsi ini biasanya berhubungan dengan sistem nervus vagus Dunning dkk., 2007. Oleh sebab itu dipandang
sebagai terapi ideal diabetes.
Gambar 2.5. Fisiologis GLP-1 dalam menurunkan kadar glukosa Dunning dkk., 2007.
2.5.6 Mekanisme Kerja GLP-1 pada Sel Beta Pankreas
GLP-1 bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor G Protein GPCRs Sinclair dkk., 2012. Ikatan GLP-1 dengan reseptor ini pada sel beta menyebabkan
peningkatan c-AMP intraseluler sehingga terjadi eksositosis insulin melalui dua mekanisme berbeda : PKA dependen dan PKA independen Epac pathways
19
Combettes dkk., 2006. Setelah aktivasi PKA dan c-AMP guanine nukleotida exchange factor II cAMP-GEF II akan memfasilitasi terbentuknya molekul-
molekul yang terlibat dalam sekresi insulin oleh GLP-1 Dunning dkk., 2007. GLP-1 mempengaruhi potensial membran sel beta pankreas dengan cara
menghambat K-ATP dan KV channels dan memfasilitasi depolarisasi membran. Perubahan ini akan menyebabkan peningkatan calcium channel voltage gate dengan
akibatnya masuknya kalsium dan inisiasi eksositosis insulin dependen kalsium Deacon, 2004; Dunning dkk., 2007. Sebagai tambahan GLP-1 menghambat
aktivitas dari KV channels menyebabkan repolarisasi sel beta Deacon, 2004.
Gambar 2.6. Mekanisme kerja GLP1 pada Sel B pankreas Deacon, 2004
Efek anti apoptotik GLP-1 adalah diakibatkan karena aktivasi c-AMP dan phospotilidinositol 3 kinase PI3KA. Kedua jalur ini saling mengisi. Jalur c-AMP
dimediasi oleh aktivasi respon elemen binding protein kreb dan interaksi dengan koaktivator tolc 2 Tranduser dari aktivitas krebs, keduanya akan menyebabkan
20
aktivasi ekspresi gen reseptor insulin substrak 2 dan menuntun pada protein kinase b PKB Combettes dkk., 2006. GLP-1 merangsang ekspresi gen insulin melalui
aktivasi dari faktor inti pada T sel teraktivasi N fat dan aktivasi sinyal ekstraseluler regulative kinase ERK dengan mekanisme dependen pada mitogen-
activated protein kinase-kinase MAPKK atau MEK Combettes dkk., 2006; Holst dkk., 2009. GLP-1 juga meningkatkan aktivitas duodenal homeobox 1 PDX-1
yang menyebabkan regulasi dari ekspresi gen Combettes dkk., 2006. Aktivasi reseptor GLP-1 mencetuskan stimulasi dari PI3K melalui 2 jalur.
Aktivasi PI3K melalui down stream target: Mitogen activated protein kinase MAPK, ERK, PKC, dan PKB dalam sel beta PKC dan MAPK berhubungan
dengan proliferasi GLP-1. Sementara ERK dan MAPK menyebabkan diferensiasi sel beta. Mekanisme molekuler pada regulasi pankreas oleh GLP-1 tidak
sepenuhnya dipahami sehingga diperlukan studi yang lebih lanjut Combettes dkk., 2006.
2.6 Hubungan GLP-1 dan Sekresi Insulin Postprandial
