10 sel anak yang terbentuk. Siklus sel dapat dibedakan menjadi beberapa tahap yang
terpisah jelas yaitu:
Fase G
1
Suatu interval atau celah antara mitosis fase M dan sintesis DNA fase S, selama fase ini sel dapat mengalami stimulasi dari berbagai
mitogen dan faktor pertumbuhan growth factor ekstraselular
Fase S
Pada fase ini, DNA digandakan dengan cara membuat salinan komplemennya complementary copy
Fase G
2
Suatu interval atau celah antara penyempurnaan sintesis DNA fase S dan mitosis fase M
Fase M
Pada fase ini, terjadi pembentukan benang-benang mitotik yang terpisah pada kedua kutub sel, pemisahan khromatid menjadi dua
bagian yang sama persis dalam kualitas dan kuantitas two sister chromatids
dan pembelahan sel Karsono, 2009.
2.1.2 Pengaturan Proliferasi Sel
Dalam pengaturan proliferasi sel tahap G
1
S memegang peranan terpenting. Pada lebih kurang sepertiga akhir fase G
1
terdapat suatu periode yang disebut titik restriksi. Titik restriksi sebenarnya hanya merupakan salah satu dari
cekpoin yang terdapat dalam siklus sel. Peraturan siklus sel menetapkan bahwa harus dapat dipastikan semua langkah dalam setiap fase sudah benar-benar
sempurna selesai pada waktu memasuki fase berikutnya. Untuk itu, beberapa cekpoin pemantau keutuhan DNA ditempatkan secara strategis di akhir fase G
1
dan pada ambang peralihan fase G
2
M guna mencegah gerak maju atau perambatan siklus pada sel yang mengalami mutasi atau kerusakan. Titik restriksi
ini dikawal oleh protein RB pRB, retinoblastoma. pRB bertindak memantau
11 keutuhan DNA. Dalam keadaan tidak terfosforilasi, pRB mengikat protein lain
yaitu E2F. E2F adalah suatu faktor transkripsi. Bila DNA dalam keadaan utuh maka terjadi fosforilasi pRB oleh CDK4CDK6 cyclin dependent kinase. Akibat
fosforilasi pRB, maka pRB tidak dapat lagi mengikat E2F. E2F yang terlepas akan menyebabkan transkripsi beberapa gen termasuk di antaranya gen untuk cyclin E.
Cyclin E dibutuhkan sel untuk menembus titik restriksi. Beberapa protein dapat
menghambat fosforilasi pRB, antara lain p53, p16
INK4a
, p19
ARF
dan p21. p53 bekerja mengaktifkan p21 dan pada gilirannya p21 menghambat CDK46. p19
ARF
bekerja dengan cara menginaktivasi MDM2. Inaktif MDM2 tidak dapat menghambat p53 sehingga p53 dapat mengaktifkan p21. p16
INK4a
bekerja langsung menginaktivasi CDK46 sehingga tidak dapat memfosforilasi pRB.
Apabila terjadi kerusakan DNA, maka siklus sel akan dihambat terutama di G
1
. Bila kerusakan DNA tak mungkin diperbaiki maka sel akan melakukan apoptosis
Karsono, 2009. Sinyal-sinyal yang berasal dari TGF-
β transforming growth factor β mengendalikan berbagai proses selular seperti proliferasi, identifikasi,
diferensiasi, apoptosis dan pembentukan dalam embriogenesis. Umumnya sinyal- sinyal dari TGF-
β mempunyai efek negatif terhadap pertumbuhan sel, oleh karena itulah tidak mengherankan bila inaktivasi jalur sinyal TGF-
β berperan dalam tumor genesis. Ikatan TGF-
β sebagai ligand terhadap reseptornya akan mengakibatkan hetero-dimerisasi reseptor TGF-
β. Selanjutnya reseptor ini akan memfosforilasi Smad4, Smad4 terfosforilasi akan membentuk dimer dengan
Smad4 inaktif dan tertranslokasi ke inti sel. Di dalam inti sel dimer Smad4 akan bekerja menghambat ekspresi c-myc dan meningkatkan ekspresi protein-protein
12 inhibitor siklus sel baik dari keluarga INK maupun dari keluarga KIP Karsono,
2009. Proses apoptosis dapat terjadi melalui beberapa jalur. Salah satu jalur yang
mempunyai kaitan erat dengan kanker adalah melalui induksi apoptosis oleh protein p53. Protein p53 merespon kerusakan DNA atau stres sel yang meliputi
aktivitas onkogen gen pendorong terbentuknya tumor, hipoksia kekurangan oksigen dalam sel, erosi telomerase pemendekan DNA akibat non-aktif-nya
enzim telomerase dan stres sel yang lain Stokloza dan Golab, 2005 Aktivitas transkripsi dari p53 bergantung pada pembentukan tetramer dari
protein tersebut yang berinteraksi dengan DNA dengan urutan yang spesifik sequence-specific. Tiap subunit p53 terdiri dari 4 domain yang berbeda
fungsinya. Residu 1 sampai residu 44 merupakan ujung N yang sedikit terlipat sebagai domain pengaktif transkripsi. Domain inti merupakan bagian yang
berinteraksi dengan DNA dan berawal dari residu 102 sampai residu 292. Residu 320 sampai residu 356 bertanggung jawab atas pembentukan tetramer, sedangkan
residu 356 sampai residu 393 merupakan domain regulator Zhao et al., 2001. Kurang lebih 55 sel tumor pada manusia kehilangan fungsi p53 akibat
mutasi. Hilangnya fungsi p53 menyebabkan kerusakan DNA atau kecacatan pada sel yang lain yang tidak diikuti dengan penghentian penggandaan danatau proses
apoptosis meskipun terjadi kenaikan konsentrasi p53 Bykov et al., 2002; Joerger et al., 2005.
13
2.2 Kanker Payudara 2.2.1 Etiologi dan Patogenesis
