IDENTIFIKASI MASALAH HIPOTESA PENELITIAN MANFAAT PENELITIAN Struktur, biosintesis dan sekresi insulin

1.2. IDENTIFIKASI MASALAH

Resistensi insulin dalam kehamilan diperlukan untuk membantu penyediaan nutrisi dan zat energi bagi janin. Insidensi resistensi insulin ditemukan sebesar 25. Pada awal trimester kedua cairan ketuban terdiri dari cairan ekstrasel janin yang berdifusi melalui kulit janin, setelah kehamilan 20 minggu cairan ketuban terutama terdiri dari urin janin. Pada resistensi insulin sebanyak 40 glukosa yang berada di dalam plasma ibu tidak digunakan di jaringan otot sehingga glukosa tersebut masuk ke dalam darah janin yang akan menyebabkan peningkatan kadar glukosa janin. Kadar glukosa janin yang tinggi akan meningkatkan volume urin janin sehingga menyebabkan peningkatan jumlah cairan ketuban. Kadar glukosa janin yang tinggi menyebabkan peningkatan insulin janin yang pada akhirnya menyebabkan makrosomia. Peningkatan jumlah cairan ketuban lebih dari normal polihidramnios akan meningkatkan angka mortalitas dan morbiditas janin termasuk kelahiran preterm.

1.3. HIPOTESA PENELITIAN

Ada hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan usia 28-40 minggu. 1.4. TUJUAN PENELITIAN 1.4.1. TUJUAN UMUM Mencari hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban.

1.4.2. TUJUAN KHUSUS 1. Melakukan pemeriksaan indeks cairan ketuban ibu dengan resistensi insulin

2. Melakukan pemeriksaan indeks cairan ketuban ibu tanpa resistensi insulin

1.5. MANFAAT PENELITIAN

1. Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat mengetahui resistensi insulin dan hubungannya dengan jumlah cairan ketuban sehingga dapat dicari penanganan yang tepat. Universitas Sumatera Utara 2. Diharapkan dari hasil penelitian ini sebagai skrining terhadap kasus-kasus resistensi insulin. 3. Data-data yang diperoleh dari hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar penelitian yang lebih lanjut. Universitas Sumatera Utara

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Struktur, biosintesis dan sekresi insulin

Insulin merupakan polipeptida yang terdiri atas dua rantai asam amino, yaitu rantai A dan B yang saling dihubungkan oleh jembatan-jembatan disulfida antar rantai interchain yang menghubungkan A7 dengan B7 dan A20 dengan B19. Jembatan disulfida dalam rantai intrachain ketiga menghubungkan residu 6 dan 11 dari rantai A. Lokasi ketiga jembatan disulfida ini selalu tetap. Rantai A dan B masing-masing mempunyai 21 dan 30 asam amino. Struktur kovalen insulin manusia massa molekul 5,734 kDa dilukiskan dalam gambar 1. Substitusi terjadi pada banyak posisi di dalam kedua rantai tanpa mempengaruhi bioaktifitas dan umumnya pada posisi 8,9 serta 10 dari rantai A, jadi daerah ini tidak penting untuk bioaktifitas. Walaupun demikian beberapa posisi dan regio sangat dipelihara, termasuk 1 posisi tiga ikatan disulfida , 2 residu hidrofobik pada regio C karboksi terminal dari rantai B dan 3 regio N amino terminal serta C karboksi terminal dari rantai A. Modifikasi kimia atau pun substitusi asam amino yang spesifik pada regio ini telah memungkinkan para penyelidik untuk merumuskan regio gabungan yang aktif. Regio karboksi terminal yang hidrofobik pada rantai B juga terlibat dalam proses dimerisasi insulin. 7,8 Gambar 1. Struktur kovalen insulin Universitas Sumatera Utara Insulin disintesis sebagai suatu preprohormon berat molekul sekitar 11.500 dan merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekursor yang lebih besar. Rangkaian pra atau rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan molekul proinsulin dengan berat molekul 9.000 Dalton yang memberikan bentuk yang diperlukan bagi pembentukan jembatan disulfida yang sempurna. Seperti terlihat dalam gambar 2, susunan proinsulin yang dimulai dari bagian terminal amino adalah rantai B-peptida C penghubung-rantai A Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida yang spesifik letaknya sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C dengan jumlah ekuimolar. 7,8 Proinsulin mempunyai panjang yang bervariasi dari 78 hingga 86 asam amino, dengan variasi yang terdapat pada panjang regio peptida C. Proinsulin memiliki daya kelarutan dan titik isoelektrik yang sama seperti insulin, prekursor ini juga membentuk heksamer dengan kristal seng dan bereaksi kuat dengan antiserum insulin. Proinsulin memiliki bioaktifitas yang kurang dari 5 bioaktifitas insulin, sehingga menunjukkan bahwa kebanyakan tempat aktif pada insulin terhalang di dalam molekul prekursornya. Sebagian proinsulin dilepas bersama insulin dan pada keadaan tertentu misalnya tumor sel pulau Langerhans dengan jumlah yang lebih besar dari pada biasanya. Karena waktu paruh proinsulin dalam plasma secara bermakna lebih panjang dari pada waktu paruh insulin dan karena proinsulin bisa bereaksi silang secara kuat dengan antiserum insulin maka pemeriksaan radioimmuno assay untuk menentukan kadar insulin kadang-kadang memperkirakan secara berlebihan bioaktivitas insulin dalam plasma. Pepida C tidak mempunyai aktivitas biologik yang dikenal. Unsur ini merupakan molekul yang berbeda bila dilihat dari sudut pandang sifat antigeniknya. Karena itu pemeriksaan immunoassay terhadap peptida C dapat membedakan insulin yang disekresikan dari dalam dengan insulin yang diberikan dari luar dan dapat mengukur jumlah insulin yang disebutkan pertama kalau antibodi insulin menghalangi pengukuran langsung kadar insulin. 7,8 Universitas Sumatera Utara Gambar 2. Struktur proinsulin. Molekul-molekul insulin dan peptida C dihubungkan pada 2 tempat oleh ikatan dipeptida. Insulin dibentuk dalam retikulum endoplasma sel β, kemudian diangkut ke kompleks golgi dan akan dibungkus dalam granula berselaput. Granula-granula ini bergerak ke dinding sel oleh proses yang tampaknya menyertakan mikrotubulus dan selaputnya bersatu dengan membran sel, membuang insulin keluar secara eksositosis. Insulin ini kemudian harus menyeberangi lamina-lamina basalis sel β, kapiler yang berdekatan serta endotel kapiler yang bercelah untuk mencapai aliran darah. Molekul insulin dibentuk sebagai rantai tunggal yang disebut preproinsulin. Setelah 23 asam amino yang memimpin rangkaian dilepaskan dari terminal C peptida ini, akan dilipat dalam sel β dan dibentuklah ikatan-ikatan disulfida. Molekul besar sebagai hasilnya yang disebut proinsulin akan disekresi oleh adanya rangsangan yang berlangsung lama dan oleh beberapa tumor pulau Langerhans tetapi hubungan antara rantai A dan B dalam granula, normal akan dilepaskan sebelum sekresi. Polipeptida yang tetap ada selain insulin setelah hubungan yang kuat dinamakan connecting peptide C peptida. C peptida mengandung 31 residu asam amino dan mempunyai sekitar 10 aktifitas biologik insulin, masuk ke dalam darah bersama insulin waktu isi granula dikeluarkan secara eksositosis. Dapat Universitas Sumatera Utara diukur secara radioimmuno assay dan kadarnya merupakan indeks fungsi sel β pada penderita yang memperoleh insulin dari luar. Kalikrein jaringan memegang peranan dalam perubahan proinsulin menjadi insulin. Endopeptidase ini ditemukan dalam pulau Langerhans pankreas dan penyebarannya sejajar dengan penyebaran insulin. 7,8 Gambar 3. Biosintesa dan sekresi insulin. Insulin dibentuk dalam endoplasmik retikulum kasar, lalu dipindahkan ke badan golgi dimana akan dibentuk granula B. Granula-granula bersatu dengan dinding sel dan isinya keluar melalui lamina basalis sel B C, lamina basalis kapiler CA dan endotel kapiler yang bercelah, kemudian masuk ke dalam darah. Pankreas manusia mensekresi 40-50 unit insulin perhari, yang menggambarkan kira-kira 15-20 hormon yang disimpan dalam kelenjar. Sekresi insulin adalah proses yang membutuhkan energi dan melibatkan sistem mikrotubulus mikrofilamen dalam sel β pulau Langerhans. Sejumlah perantara mediator terlibat dalam proses pelepasan insulin, seperti terlihat dalam tabel 2.1. Universitas Sumatera Utara A. Glukosa: Peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma merupakan faktor fisiologik paling penting yang mengatur sekresi insulin. Konsentrasi ambang bagi sekresi tersebut adalah kadar glukosa puasa plasma 80-100 mgdl dan respon maksimal diperoleh pada kadar glukosa yang berkisar dari 300 hingga 500 mgdl. Dua buah mekanisme yang berbeda pernah dikemukakan untuk menjelaskan bagaimana glukosa mengatur sekresi insulin. Salah satu hipotesis mengatakan bahwa pengikatan glukosa dengan reseptor yang kemungkinan terletak pada membran sel β akan mengaktifkan mekanisme pelepasan. Hipotesis kedua mengemukakan bahwa metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolit lewat suatu lintasan seperti jalan pintas pentosa fosfat, siklus asam sitrat atau pun lintasan glikolisis turut terlibat. Ada bukti lewat eksperimen yang mendukung kedua posisi. B. Faktor hormonal: Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin. Preparat agonis α adrenergik, khususnya epinefrin menghambat pelepasan insulin, bahkan setelah proses pelepasan ini dirangsang oleh glukosa. Preparat agonis β adrenergik merangsang pelepasan insulin, yang mungkin dengan cara meningkatkan cAMP intrasel. Pajanan yang terus menerus dengan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen dan progestin dalam jumlah yang berlebihan juga akan meningkatkan sekresi insulin. Karena itu, sekresi insulin meningkat jelas selama trimester terakhir kehamilan. C. Preparat farmakologi: Banyak obat merangsang sekresi insulin, tetapi senyawa sulfonilurea digunakan paling sering untuk pengobatan pada manusia. Insulin disekresikan dalam sel β normal sebagai reaksi terhadap stimulus glukosa dengan mode bifasik dengan lonjakan dini fase awal yang diikuti dengan peningkatan sekresi insulin secara progresif fase kedua sepanjang ada stimulus hiperglikemik. Dengan keberadaan resistensi insulin, sekresi insulin sel β pankreas meningkat dengan cara kompensasi dan DM tipe 2 berkembang bila peningkatan kompensasi dalam kadar insulin tidak lagi mencukupi untuk menjaga euglikemia. 7,8 Universitas Sumatera Utara Tabel 2.1 Pengaturan pelepasan insulin pada manusia Perangsang pelepasan insulin Glukosa. manosa, fruktosa Leusin Stimulasi vagus Sulfonilurea Penguat amplifier pelepasan insulin yang diinduksi glukosa Hormon-hormon usus Gastrin inhibitory polypeptide Kolesistokinin, glukagon Sekretin,gastrin Penguat saraf neural amplifier Agonis β-adrenergik Asetilkolin Asam amino Arginin Lisin Asam β-keto dan asam lemak cAMP Penghambat pelepasan insulin Neural inhibitor Agonis α-adrenergik dari katekolamin Antagonis β-adrenergik Humoral inhibitor Somatostatin Obat-obatan Diazoxide, fenitoin, vinblastin, kolkisin, tiazid Analog gula 2-Deoksiglukosa, manoheptulosa 2.2. Metabolisme dan efek fisiologis insulin 2.2.1. Metabolisme insulin