27
Sebagian besar dari obat ini akan dimetabolisme di hati dengan bersihan sistemik sekitar 65 Ljam.
Dengan pemberian
kontinyu intravena,
diltiazem menunjukkan
farmakokinetik yang berbanding lurus dengan dosis 4.8 - 13.2 mgjam selama 24 jam. Dengan semakin meningkatnya dosis, waktu-paruh eleminasi meningkat dari
4.1 sampai 4.9 jam, dengan volume distribusi yang tetap. Setelah pemberian dosis tunggal
intravena, konsentrasi
plasma N-monodesmetildiltiazem
dan desasetildiltiazem yang merupakan dua metabolit utama diltiazem tidak ditemukan
dalam plasma. Walaupun begitu, kedua metabolit ini ditemukan dalam pemberian intravena kontinu selama 24 jam. Sebesar 70 – 80 diltiazem hidroklorida berikatan
dengan protein plasma. Sebanyak 30 ikatan dengan protein adalah dengan albumin.
62
2.7.3 Farmakodinamik Secara signifikan, pemanjangan interval PR secara signifikan berhubungan dengan
konsentrasi plasma diltiazem pada individu yang sehat . Perubahan terhadap laju jantung, tekanan darah sistolik, dan tekanan darah diastolik tidak berhubungan
dengan konsentrasi plasma pada individu sehat. Pada individu dengan hipertensi, penurunan tekanan arteri rerata secara berbanding lurus berhubungan dengan
konsentrasinya dalam plasma. Pada pasien dengan fibrilasi atrial dan flutter atrial, ditemui hubungan signifikan yang berbanding lurus antara laju denyut jantung
dengan konsentrasi plasma diltiazem. Berdasarkan hubungan ini, konsentrasi plasma yang dibutuhkan untuk menurunkan sekitar 20 laju denyut jantung adalah
80ngml. Rata-rata konsentrasi plasma yang ditemukan dapat menurunkan laju denyut jantung 30 – 40 adalah antara 130 ngml dan 300 ngml.
62
2.7.4 Mekanisme kerja Konsentrasi
kalsium intraseluler
mempunyai peranan
penting dalam
mempertahankan tonus otot polos dan kontrakasi miokard. Kalsium masuk ke sel-sel otot polos melalui kanal kalsium yang bersifat sensitif voltase. Ini merangsang
pelepasan kalsium dari reticulum sarkoplasma dan mitokondria, yang selanjutya meningkatkan kadar kalsium sitosol. Obat antagonis kanal kalsium menghambat
Universitas Sumatera Utara
28
gerakan pemasukan kalsium dengan cara terikat pada kanal kalsium tipe L di jantung dan otot polos koroner dan vaskular perifer. Ini menyebabkan otot polos
vaskular beristirahat, mendilatasi terutama arteriol. Perbedaan kelas berdasarkan struktur kimia masing-masing dari penghambat kanal kalsium yang mengarah
kepada perbedaan tempat dan cara kerja terhadap kanal kalsium masih belum jelas diketahui.
63
Turunnya resistensi perifer akibat dilatasi atrial yang dihasilkan oleh penghambat kanal kalsium akan memancing reaksi simpatis melalui mediasi
baroseptor. Pada golongan dihidropiridin, takikardi akan terjadi akibat rangsangan adrenergik pada sinoatrial node, dimana respon ini hanya minimal terjadi kecuali
bila obat diberikan terlalu cepat; reaksi ini hampir jarang terjadi pada verapamil dan diltiazem oleh karena efek langsung kronotopik negatif.
Diltiazem, seperti halnya verapamil, secara dominan meghambat kanal kalsium dari atrioventrikular node dan sebab itu ia menjadi terapi utama takidisritmi
supraventrikular.
63,64
2.7.5 Efek terhadap hemodinamik Pada pesien-pasien dengan panyakit kardiovaskular, pemberian bolus intravena
diltiazem, yang dalam beberapa kasus diikuti dengan pemberian secara kontinu intravena, akan mengurangi tekanan darah, tahanan perifer sistemik, laju denyut
jantung, tahanan vaskular koroner dan peningkatan aliran vaskuler koroner. Dalam penelitian dengan jumlah yang terbatas pada pasien-pasien dengan gangguan jantung
gagal jantung kongestif berat, miokard infark akut, kardiomiopati hipertropi, pemberian diltiazem intravena tidak memiliki efek yang signifikan terhadap
kontraktilitas, tekanan akhir-diastolik ventrikel kiri, atau tekanan baji ventrikel kiri. Rata-rata ejection fraction dan cardiac outputindex tetap tidak berubah atau kadang
meningkat. Efek hemodinamik yang maksimal dapat terlihat dalam 2 – 5 menit setelah pemberian secara intravena.
62
2.7.6 Efek samping Efek samping yang sering timbul akibat pemberian penghambat kanal kalsium,
terutama kelas dihidroperidin, adalah akibat efek vasodilatasi berlebihan yang
Universitas Sumatera Utara
29
dihasilkannya. Gejala-gejalanya berupa pusing, hipotensi, sakit kepala, flushing, kebas-kebas pada jari, dan mual. Beberapa pasien juga mengalami konstipasi, edema
perifer, batuk, wheezing, dan edema paru.
63,64
2.7.7 Kontraindikasi Pemberian diltiazem hidroklorida secara intravena dikontraindikasikan terhadap
keadaan berikut:
62
1. Pasien dengan gangguan induksi nodus kecuali sudah terpasang pacemaker
ventricular .
2. Pasein dengan AV blok derajat dua atau tiga, kecuali sudah terpasang
pacemaker ventricular. 3.
Pasien dengan hipotensi berat maupun syok kardiogenik. 4.
Pasien yang sudah pernah menunjukkan gejala hipersensitivitas terhadap obat ini.
5. Antagonis kanal kalsium intravena dan penghambat beta intravena sebaiknya
tidak diberikan bersamaan atau tidak dalam waktu yang dekat. 6.
Pasien dengan atrial fibrilasi atau atrial flutter yang berhubugan dengan jalur bypass aksesorius seperti pada wolf-parkinson-white syndrome atau short PR
syndrome.
Universitas Sumatera Utara
30
2.8 Kerangka Teori
