a Pengeluaran Reactive Oxygen Species ROS, CRP mengaktifkan komplemen, platelet dan induksi ekspresi sitokin pada monosit. Aktivasi
komplemen, faktor aktivasi platelet dan sitokin menstimulasi leukosit untuk menghasilkan ROS. CRP juga meningkatkan pertumbuhan ROS oleh
monosit dan neutrofil secara langsung. ROS juga menunjukkan inisiasi dan mempertahankan aterosklerosis.
b Meningkatkan ekspresi adhesi molekul, CRP meningkatkan ekspresi vaskuler sel adhesi molekul-1 VCAM-, ICAM-1 dan E-selectin di sel
endotel dari vena umbilikal dan arteri koroner. CRP meningkatkan sekresi MCP-1 oleh sel endotel vena umbilikal.
c Pembentukan sel foam. Serum CRP memperantarai pengambilan LDL ke dalam makrofag menjadi bentuk sel foam. d Destabilisasi plak. CRP
telah menunjukkan destabilisasi plak aterosklerosis. e Pembentukan PAI- 1 Plasminogen Activator Inhibitor-1 . Prasad K, 2006, Clearfield MB,
2005
5. EFEK ASPIRIN DAN SIMVASTATIN TERHADAP KADAR C-
REACTIVE PROTEIN DAN OUTCOME STROKE ISKEMIK
Platelet memegang peranan pada patogenesis aterosklerosis koroner dan komplikasinya. Aspirin bekerja sebagai agen anti platelet dan
efek proteksinya pada pasien dengan peningkatan kadar CRP. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Terdapat
hubungan erat antara aktivasi platelet dengan kadar plasma CRP.
Universitas Sumatera Utara
Modulasi efektif kadar CRP ditentukan selanjutnya oleh inhibisi aktivasi platelet. Pada pasien stroke iskemik akut, clopidogrel dan aspirin pada
dosis 75 sampai 100mg perhari selama 7 hari dapat menurunkan kadar CRP. Prasad K, 2006
Dosis rendah aspirin 81-100mghari dapat menurunkan kadar CRP. Terapi kombinasi dengan obat anti inflamasi lainnya seperti inhibitor
COX-2 Cyclooxygenase-2 dapat mendukung dalam menurunkan kadar CRP. Montecucco F dkk, 2009.
Inflamasi memegang peranan utama dalam progresi dan destabilisasi aterosklerosis. Peningkatan kadar C-reactive protein CRP
berhubungan dengan resiko kejadian penyakit kardiovaskuler dimana merefleksikan kejadian inflamasi pada aterosklerosis. Rab OA,dkk 2007.
Inflamasi, trombosis, disfungsi endotel dan stres oksidatif merupakan target terapeutik pemberian statin dan peningkatan kadar marker inflamasi
seperti CRP berhubungan dengan severity atrerosklerosis dan mempengaruhi prognosis. Ostadal P dkk 2005
Statin 3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase inhibitor adalah telah dihipotesakan memiliki efek antiinflamasi langsung sejak
dikatakan bahwa proses inflamasi memiliki peranan utama dalam menentukan kecendrungan terbentuk plak aterosklerosis. Dari data
eksperimental menunjukkan bahwa statin dapat mengurangi isi makrofag yang berada dalam plak aterosklerosis, menekan ekspresi
metalloproteinase yang melibatkan disolusi cap fibrosa dan menghambat
Universitas Sumatera Utara
ekspresi adhesi molekul untuk perlekatan monosit dan adhesi pada dinding endotel. Konsep statin ini yang memiliki efek anti inflamasi sama
halnya obat penurun lipid juga menolong menjelaskan terapi statin yang efektif untuk mengurangi resiko stroke. Pada studi prospektif epidemiologi
menunjukkan kadar CRP merupakan prediktor independen terhadap terjadinya stroke dan kejadian infark miokard sehingga kombinasi antara
CRP dan pemeriksaan kadar lipid menentukan dalam terapi statin sebagai pencegahan primer pada resiko vaskular global. Albert MA,
dkk.2001. Efek statin pada kadar CRP telah diteliti.Telah diketahui bahwa kadar CRP berkorelasi dengan non-HDL tapi tidak dengan kadar HDL
atau trigliserida. Statin telah diketahui menurunkan serum lipid terutama LDL-Kolesterol, meskipun statin memiliki efek biologis yang luas dalam hal
menurunkan kadar lipid juga kadar CRP, inilah yang dinamakan efek pleiotrofik. Statin menurunkan kadar CRP sekitar 13-50. Simvastatin
pada dosis 40 mg sehari efektif dalam menurunkan kadar CRP selama 2 minggu juga atorvastatin dengan dosis 10 sampai 20 mg sehari selama 4
minggu.Prasad K, 2006 FDA telah menyetujui penggunaan aspirin 325mg per hari sebagai
profilaksis primer untuk miokard infark tetapi perlu diperhatikan penggunaan aspirin ini kecuali diberikan sebagai tambahan pada orang
dengan faktor resiko merokok dan menurunkan kadar lemak dan tekanan darah. Dari studi meta analisis yang telah dipublikasikan bahwa aspirin
Universitas Sumatera Utara
memiliki nilai intervensi sebagai pencegahan sekunder pada kejadian vaskuler dengan adanya riwayat penyakit vaskuler.Katzung, 2003
Selain itu statin telah menunjukkan dapat melindungi dari disfungsi endotel pembuluh darah arteri, menurunkan kadar serum fibrinogen.
Statin juga bertindak sebagai antioksidan dengan menstabilkan plak aterosklerosis, oksidasi LDL dan mengurangi agregasi platelet dan
produksi tromboksan. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP, merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas
dan mortalitas. Simvastatin merupakan serbuk kristal putih non hygroskopis dan tidak larut dalam air dengan aksi menghambat HMG-CoA
reductase, suatu enzim yang bekerja pada jalur metabolik yang bertanggung jawab pada produksi kolesterol. Obat ini merupakan bentuk
inaktif lactone yang dihidrolisis. Simvastatin merupakan anggota klas statin, derivat sintetis dari produk fermentasi Aspergillus terreus. Pada
penelitian dilaporkan bahwa simvastatin merupakan terapi efektif pada pasien dengan dislipidemia. Selain itu dapat menurunkan kadar LDL,
trigliserida, dan apolipoprotein B apo B dan dapat meningkatkan kadar HDL. Kemudian, simvastatin dilaporkan dapat menghambat progresi
aterosklerosis dan menghambat makrofag pada lesi plak aterosklerosis. Efek pleiotropik statin dapat mempengaruhi jalur patogenik yang berbeda
dimana berpartisipasi pada perkembangan plak dan dalam patogenesis ACS. Efek pleiotrofic antiaterogenik pada statin yang paling utama adalah
perbaikan disfungsi endotel, antioksidatif, antiinflamasi, antiproliferasi,
Universitas Sumatera Utara
antitrombotik dan neoangiogenesis. Statin selain bekerja dalam menghambat HMG-CoA reductase, juga menghambat sintesa protein
geranylated yang bertanggungjawab pada proliferasi dan migrasi sel otot polos . Sintesa protein farnesylated dihambat menyebabkan aktivitas
faktor nuclear kappa B menurun dimana faktor ini memegang peranan utama dalam inisiasi inflamasi proses aterosklerosis. Statin dapat
berkontribusi pada stabilisasi plak, pengurangan pembentukan trombus dan aselerasi fibrinolisis. Selain itu, simvastatin juga dianggap memiliki
efek kardioprotektif dari antioksidannya. Simvastatin dapat mengurangi stres oksidatif dan produksi kardioproteksi dengan mengurangi kadar
malondialdehyde dan meningkatkan kadar superoxide dysmutase dan nitric oxide NO. Kemudian simvastatin dapat mengurangi volume infark
dengan memperbaiki kerusakan iskemik. Simvastatin juga mengurangi aktifitas enzim NADPH-CoQ reductase, suatu enzim yang meningkatkan
terbentuknya radikal bebas yang terbukti berperan sebagai antioksidan. Kemudian, terapi simvastatin secara signifikan memperbaiki fungsi
endotel dan mengurangi stres oksidatif yang menghasilkan efek kardioproteksi. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol
hiperlipidemia dengan mekanisme yang melibatkan penghambatan sintesis kolesterol pada liver dengan memblok enzim HMG-CoA
reductase. Ankur R et al, 2011, Pella D et al 2005 Suatu hipotesis tentang efek positif statin dalam memperbaiki respon
platelet pada aspirin berhubungan dengan efek anti inflamasinya.
Universitas Sumatera Utara
Beberapa studi menunjukkan terapi statin berhubungan dengan penurunan kadar C-reactive protein. Statin juga menurunkan aktivitas sel
inflamasi. Suatu studi klinis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa statin mengurangi disfungsi endotel dengan meningkatkan produksi nitric
oxide NO, menurunkan sintesa endothelin -1 dan inhibisi oksidasi kolesterol LDL. Obat ini juga menunjukkan peningkatan stabilitas plak
aterosklerosis dengan mengurangi akumulasi kolesterol makrofag dan produksi metalloproteases. Sehingga upregulasi reaksi inflamasi
pembuluh darah bertanggung jawab pada resistansi aspirin dan ini menegaskan hipotesa bahwa statin juga memperbaiki respon klinis pada
terapi aspirin. Di lain hal, jika platelet pasien dengan diabetes yang normalnya dihambat oleh aspirin tetapi aksi trombogenik lainnya tidak
dihambat aspirin keseluruhan, maka statin dapat melengkapi aksi inhibisi tersebut sehingga statin dapat melakukan efek antitrombotik dengan
mempengaruhi perlekatan platelet dan agregasi, ekspresi faktor jaringan dan plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1, konsentrasi fibrinogen dan
viskositas darah. Berardis GD, dkk 2007. Selanjutnya dari studi Hasan HM ,dkk mendapatkan hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat
mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri dimana kombinasi ini menunjukkan kombinasi
yang sinergis terhadap respon imun pada proses inflamasi. Kemudian kombinasi terapi ini akan menghambat aspek yang berbeda dari jalur
Universitas Sumatera Utara
transduksi signal sehingga mendapatkan efikasi yang lebih baik dan efek samping yang lebih minimal. Hasan HM dkk, 2011.
Dari suatu studi cross-sectional Fisher dkk, didapati bahwa kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis
bekerja menurunkan kadar CRP dan kombinasi terapi ini pada outcome ka rdiovaskluer telah lebih awal diteliti meskipun tidak bersifat prospektif.Hal
ini disebabkan adanya mediator penting yaitu oxidized low density lipoprotein ox-LDL yang dipercaya memainkan peranan dalam
aterosklerosis dan berhubungan dengan reaksi inflamasi. Ox-LDL meningkatkan regulasi ekspresi pada reseptornya, lectin- like oxidized-
low density lipoprotein receptor-1 LOX-1 dan melalui reseptornya ini, ox- LDL memperantarai efek anti inflamasinya termasuk up-regulasi dari
proinflamatori jalur ligan CD40CD40. Pada studi in vitro telah ditemukan bahwa terapi aspirin sendiri menghambat ekspresi ox-LDL dari LOX-1 dan
p38 mitogen-activated protein p38 MAP kinase sementara terapi dengan statin sendiri menghambat LOX-1 dan NFkBk. Fisher M dkk, 2008
6. LIPID PLASMA
