Faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi : Faktor resiko yang dapat dimodifikasi : 1. Perilaku Fisiologis

dimana meninggal 201 orang 15,91 terdiri dari 98 11,93 stroke iskemik dan 103 23,30 stroke hemoragik Nasution, 2007. Pada tahun 2000, dari seluruh penderita yang dirawat di bangsal rawat inap Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK USURSUP H. Adam Malik Medan, 65.49 adalah penderita stroke, dimana 46.09 diantaranya adalah penderita stroke iskemik. Rambe AS , 2003.

1.3 Faktor Resiko

Penelitian prospektif stroke telah mengidentifikasi berbagai faktor-faktor yang dipertimbangkan sebagai resiko yang kuat terhadap timbulnya stroke. Faktor resiko timbulnya stroke: Sjahrir, 2003; Nasution, 2007; Howard, dkk, 2009.

1. Faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi :

1. Usia 2. Jenis kelamin 3. Berat badan lahir rendah 4. Ras etnis 5. Genetik

2. Faktor resiko yang dapat dimodifikasi : 1. Perilaku

1. Merokok 2. Diet tidak sehat : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, kurang buah 3. Alkoholik Universitas Sumatera Utara 4. Obat-obatan:narkoba kokain, antiplatelet, amfetamin, pil KB 5. Kurang gerak badan

2. Fisiologis

1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3. Diabetes mellitus 4. Infeksilues, arthritis, traumatic, AIDS, lupus 5 Gangguan ginjal 6 Kegemukan obesitas 7 Polisitemia, viskositas darah meninggi penyakit perdarahan 8 Kelainan anatomi pembuluh darah

II.1.4. Klasifikasi

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya: 1. Stroke Iskemik a. Transient Ischemic Attack TIA b. Trombosis serebri c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid II. Berdasarkan stadium pertimbangan waktu 1. Transient Ischemic Attack TIA 2. Stroke in evolution Universitas Sumatera Utara 3. Complete stroke III. Berdasarkan jenis tipe; pembuluh darah 1. Sistem karotis 2. Sistem vertebrobasiler IV. Berdasarkan tipe infark Sjahrir, 2003 1. Partial Anterior Circulation Infark PACI 2. Total Anterior Circulation Infark TACI 3. Lacunar Infark LACI 4. Posterior Circulation Infark POCI V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST Adams,dkk,1993; Sjahrir, 2003. 1. Aterosklerosis Arteri Besar Embolus Trombosis 2. Kardioembolisme Resiko Tinggi Resiko Sedang 3. Oklusi pembuluh darah kecil Lakunar 4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan 5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang tidak dapat Ditentukan a. Dua atau lebih penyebab teridentifikasi b. Tidak ada evaluasi c. Evaluasi tidak lengkap Universitas Sumatera Utara

II. 1.5. Patofisiologi

Pada level makroskopik, stroke iskemik paling sering disebabkan oleh emboli dari ekstrakranial atau trombosis di intrakranial, tetapi dapat juga disebabkan oleh berkurangnya aliran darah otak. Pada level seluler, setiap proses yang mengganggu aliran darah ke otak dapat mencetuskan suatu kaskade iskemik, yang akan mengakibatkan kematian sel-sel otak dan infark otak. Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti core dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel-sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi-fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, diluarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran daerah kolateral luxury perfusion area. Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian Misbach, 2007. Universitas Sumatera Utara 2 ASPIRIN

2.1 KIMIA FARMAKOKINETIK

Gambar 1 . Struktur Kimia Golongan Salisilat Dikutip dari: Wilmana PF. 2007. Analgesik- Antipiretik Analgesik Anti- Inflamasi Nonsteroid dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nefrialdi eds. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI. Jakarta.H.248-261 Terdapat bermacam terapi dalam menangani penyakit aterosklerosis dimana terapi antiplatelet masih tetap dipertahankan. Aspirin asam asetilsalisilat yang diperkenalkan pada tahun 1899 bekerja menginaktifkan secara ireversibel enzim cyclo-oxygenase secara selektif mengasetiasi grup hidroksil dari enzim COX yang menyebabkan inhibisi konversi arachidonat menjadi prostaglandin G2H2 dan mencegah Universitas Sumatera Utara pembentukan tromboxane A2 dan prostasiklin sehingga menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Dosis rendah aspirin pada 75-150mg hari secara oral dapat mengurangi sintesis tromboxane A2 yang menyebabkan efek antitrombotik tanpa menganggu sintesis prostasiklin secara signifikan sehingga menyebabkan inhibisi agregasi platelet. Aspirin dosis kecil 20-40mg hanya dapat menekan pembentukan TXA2 tetapi dosis yang terbukti efektif 325mg-1ghari tidak selektif. Singh VP dkk 2013, Yip S dkk 2011, Rosmiati H dkk 2007. Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat dalam bentuk utuh dalam lambung sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu kira-kira 2 jam. Setelah diabsorpsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh dan mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri. Salisilat terikat albumin kira-kira 80-90. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisa menjadi asam salisilat terutama di hati sehingga hanya kira-kira 30 menit terdapat dalam plasma. Salisilat diekskresikan dalam bentuk metabolitnya terutama di ginjal sebagian kecil melalui keringat dan empedu Wilmana PF,2007. Universitas Sumatera Utara

2.2 FARMAKODINAMIK A. MEKANISME KERJA

Efektivitas aspirin terutama disebabkan oleh kemampuannya menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel prostaglandin sintetase yang mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi senyawa endoperoksida; pada dosis yang tepat, obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun tromboxan A2, tetapi tidak leukotrien

B. EFEK ANTI INFLAMASI

Selain mengurangi sintesis mediator eikosanoid, aspirin juga mempengaruhi mediator kimia sistem kallikrein. Akibatnya aspirin menghambat perlekatan granulosit pada pembuluh darah yang rusak, menstabilkan membran lisosom dan menghambat migrasi leukosit polimorfonuklear dan makrofag ke tempat peradangan. Efek anti inflamasi yang baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250-300mcgml

C. EFEK TERHADAP TROMBOSIT

Aspirin digunakan untuk mencegah trombus koroner dan trombus vena dalam berdasarkan efek penghambatan agregasi trombosit. Pada penderita TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga bermanfaat untuk mengurangi kekambuhan TIAstroke. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa dosis rendah aspirin sama efektif dengan dosis tinggi aspirin. Efek Universitas Sumatera Utara samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut, mual dan perdarahan saluran cerna biasanya dapat dihindari bila dosis per hari tidak lebih 325mg. Hasil dari beberapa penelitian pada penderita dengan resiko atau untuk penyembuhan infark miokard telah membuktikan bahwa aspirin menurunkan insiden trombosis arteri koroner. Sebagai antitrombosit dosis yang paling banyak dianjurkan adalah 325mghari. Pada suatu penelitian besar, aspirin 325mg setiap 2kali sehari mengurangi insiden infark miokard dari 40 dokter laki-laki. Rosmiati H ,2007 Gambar 2. Mekanisme Kerja Aspirin ASA. Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2nd Edition. Thieme Stuttgart. New York Universitas Sumatera Utara Gambar 3. Farmakologi Aspirin Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 599:B4506 3.SIMVASTATIN Statin atau penghambat kompetitif HMG-CoA reduktase dimana HMG- CoA reduktase suatu enzim yang mengkontrol biosintesis kolesterol. Senyawa tersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA 3- hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A. Mc Carey et al melaporkan bahwa statin memiliki keuntungan terapeutik pada penyakit yang berhubungan dengan peningkatan kadar serum kolesterol seperti pada penyakit rematik dan stroke iskemik. Ada beberapa Universitas Sumatera Utara penghambat HMG-CoA reductase yang begitu dikenal, yaitu lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin dan rosuvastatin. Gambar 4. Efek antiplatelet aspirin terhadap proteksi kardiovaskuler Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 599: B4506t Obat-obat ini sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol plasma. Efek-efek lainnya adalah termasuk penurunan stres oksidatif dan inflamasi vaskuler dengan peningkatan stabilitas dari lesi aterosklerotik , memperbaiki fungsi endotel, proliferasi otot polos dan immunomodulasi. Suyatna dan Handoko 1995; Katzung 2003, Hasan HM dkk 2011 Universitas Sumatera Utara

3.1 Kimia dan Farmakokinetika

Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif yang dihirolisis dalam saluran cerna menjadi turunan hidroksil- β yang aktif, sedangkan pravastatin mempunyai satu cincin lacton terbuka. Simvastatin mengurangi kejadian resiko penyakit kardiovaskuler dan kematian dengan tidak melihat konsentrasi kolesterol awal. Simvastatin adalah anggota klas statin yang merupakan derivat sintetis produk fermentasi aspergillus terreus dimana awalnya dipasarkan oleh Merck dan Company dengan nama dagang Zocor, yang mana sekarang dipasarkan dengan nama dagang Zocor, Simlup, Simcard, Simvacor, Zimstat, Simvahexal, Lipex, Simvaxon, Simovil. Pada tahun 1979, peneliti Merck mendesain MK-733 , yang akhirnya dinamakan dengan simvastatin. Simvastatin merupakan obat penurun lemak yang dapat menurunkan kadar LDL Low Density Lipoprotein, Trigliserida TG dan apolipoprotein B apo B dan juga HDL High Density Lipoprotein. Katzung, 2003, Ankur R, 2011

3.2 Cara Kerja Statin

HMG-CoA reduktase memperantarai langkah awal biosintesis sterol. Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural HMG- CoA yang dibentuk oleh reduktase HMG-CoA dalam sintesis mevalonate. Analog tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat merusak sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol dan Universitas Sumatera Utara prenylasi protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai aktifitas biologi yang bermakna Katzung, 2003 Gambar 5. Rumus Bangun HMG-CoA Reduktase Inhibitor Dikutip dari: Suyatna FD, Handoko T. 2007. Hipolipidemik. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti , Nafrialdi eds. Farmakologi dan Terapi, Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI. Jakarta.H. 364-376 Universitas Sumatera Utara Tabel 1. Panduan Terapi Kolesterol menurut NCEP 2001 Dikutip dari: Katzung BG. 2003. Drugs Used to Treat Disease of The Blood, InflammationGout. In: Basic Clinical Pharmacology. McGraw- Hill.9thed. p. 789-790

3.3 DOSIS CARA PEMBERIAN

Pemberian obat pada malam hari dengan dosis sekali sehari dan pada saat makan kecuali pravastatin dikarenakan absorpsi yang lebih baik . Simvastatin lebih poten dengan dosis yang diberikan 5-80 mg sehari. Menurut UK Stroke Guidelines RCP,2004, terapi penurun kadar lemak bertujuan untuk mengurangi kadar lipid serum total kolesterol sampai 4mmolL atau LDL Kolesterol sampai 2mmolL atau untuk menurunkan kolesterol total sebanyak 25 atau LDL kolesterol sebanyak 30 sehingga menghasilkan kadar kolesterol yang rendah. Turner AM, 2006 Universitas Sumatera Utara Tabel 2. Komposisi Lipoprotein Plasma pada Manusia Dikutip dari. Botham KM. 2003. Lipid Trasport Storage. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. eds. Harper’s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book.26 th ed. New York Hiperlipidemia menunjukkan adanya kadar kolesterol total lebih dari 240 mg. Hiperlipidemia bukan merupakan faktor risiko stroke secara langsung. Hal ini berbeda dengan penyakit koroner yang jelas berhubungan dengan hiperlipidemia. Namun demikian, dari berbagai penelitian terungkap bahwa dengan menurunkan kadar kolesterol total maka risiko untuk terjadinya stroke juga menurun. Universitas Sumatera Utara Gambar 6. Jalur Sintesa Kolesterol Dikutip dari: Pella D, Rybar R, Mechirova V. Pleiotropic Effects of Statins. Acta Cardiol Sin. 2005; 21: 190-8 Sehubungan dengan penyakit serebrovaskular secara spesifik, meningginya kadar kolesterol total dan low density lipoprotein LDL berkaitan erat dengan terjadinya aterosklerosis karotis. sementara itu peningkatan kadar high density lipoprotein HDL menimbulkan dampak sebaliknya. Universitas Sumatera Utara Gambar 7. Metabolisme Lipoprotein Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York Untuk menurunkan risiko terjadinya stroke maupun infark miokardial, disarankan untuk menurunkan kadar kolesterol kurang dari 200 mg, LDL kurang dari 130 mg, dan meningkatkan kadar HDL menjadi lebih dari 35 mg. Hal ini dapat dicapai melalui diet total kalori dari lemak total kurang dari 30, kalori dari lemak jenuh kurang dari 10, berolahraga secara teratur, dan bila perlu ditambah obat tertentu misalnya statin. Bethesda Stroke Center Universitas Sumatera Utara Gambar 8. Metabolisme Kolesterol dan Obat Penurun Kadar Kolesterol. Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York

4. C-REACTIVE PROTEIN