binding sites dan steroid interacting region dimana ATPase berikatan dengan Pgp cytosolic domain Kitagawa, 2006.
Deng, et al., 2001 melaporkan bahwa aktivasi NF-κB sebagai akibat adanya stimulus dari lingkungan berupa stress, paparan agen sitotoksik, heat shock,
iradiasi, stress genotoksik, inflamasi, paparan sitokin, dan faktor pertumbuhan dapat meningkatkan ekspresi Pgp. NF-κB yang aktif mampu berikatan dengan promoter
gen MDR1 sehingga proses ekspresi Pgp dapat berjalan. Inaktivasi NF-κB mampu menghambat ekspresi Pgp.
2.3 Penanganan Kanker
Penanganan kanker ada dua macam, yaitu pencegahan dan penghambatan kanker. Upaya pencegahan kanker disebut kemopreventif. Senyawa
kemopreventif dibagi menjadi dua kategori, yaitu blocking agent dan suppressing agent. Blocking agent mencegah karsinogen mencapai target aksinya, baik melalui
penghambatan aktivasi metabolisme maupun menghambat interaksi dengan target makromolekul seperti DNA, RNA, atau protein. Sedangkan suppressing agent
menghambat pembentukan malignan dari sel yang telah terinisiasi pada tahap promosi atau progresi Surh, 1999.
Kemopreventif dibagi menjadi tiga golongan, yaitu primer, sekunder, dan tersier. Kemopreventif primer adalah mencegah terjadinya sel kanker sejak tahap
premalignan. Usaha pencegahan saat karsinogenesis pada tahap awal malignan adalah kemopreventif sekunder. Sedangkan kemopreventif tersier adalah usaha
Universitas Sumatera Utara
untuk meminimalkan resiko yang mungkin terjadi setelah terapi untuk malignan primer. Upaya penyembuhan kuratif kanker, antara lain kemoterapi menggunakan
obat-obatan, seperti golongan siklofosfamid, methotreksat, dan 5-flurourasil. Pada dasarnya kinerja obat-obatan tersebut sama, yaitu menghambat proliferasi sel
sehingga sel tidak jadi memperbanyak diri. Kemoterapi bisa diberikan secara tunggal ataupun kombinasi dengan harapan bahwa sel-sel yang resisten terhadap obat
tertentu juga bisa merespon obat yang lain sehingga bisa diperoleh hasil yang lebih baik. Dampaknya pada pasien biasanya rambut rontok, selera makan menurun, serta
rasa lemah dan letih Sharma, 2000. Terapi hormon digunakan untuk jenis kanker yang berkaitan dengan hormon,
misalnya kanker payudara berkaitan dengan hormon estrogen pada wanita dan kanker prostat berkaitan dengan hormon androgen pada pria. Terapi hormon pada
dasarnya berusaha menghambat sintesis steroid sehingga sel tidak dapat membelah. Terapi ini membawa dampak negatif bila diaplikasikan pada wanita yang masih
dalam usia subur karena dapat menghambat siklus menstruasi. Radioterapi menggunakan sinar-X dengan dosis tertentu dapat merusak DNA dan memaksa sel
untuk berapoptosis. Efek negatif yang ditimbulkan hampir sama dengan kemoterapi Sharma, 2000; Wargasetia, 2005.
2.3.1 Penanganan kanker payudara
Upaya penyembuhan kanker payudara dapat digolongkan secara pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, radioterapi, dan terapi gen Jong, 2005;
Sharma, 2000; Wargasetia, 2005. Penentuan stadium kanker payudara sangat penting sebagai panduan
pengobatan dan menentukan prognosisnya. Tahapan kanker payudara dimulai dari
Universitas Sumatera Utara
stadium 0 tumor in situ, sel-sel kanker berada pada tempatnya di dalam jaringan payudara yang normal, stadium 1 tumor dengan garis tengah kurang dari 2 cm dan
belum menyebar keluar payudara, stadium 2A tumor dengan garis tengah 2-5 cm dan belum menyebar ke kelenjar getah bening, ketiak, atau tumor dengan garis
tengah kurang dari 2 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak, stadium 2B tumor dengan garis tengah lebih besar dari 5 cm dan belum menyebar
ke kelenjar getah bening ketiak atau tumor dengan garis tengah 2-5 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak, stadium 3A tumor dengan garis tengah
kurang dari 5 cm dan sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak disertai perlengketan satu sama lain atau perlengketan ke struktur lainnya, atau tumor dengan
garis tengah lebih dari 5 cm dan sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak, stadium 3B tumor telah menyusup keluar payudara, yaitu ke dalam kulit payudara
atau ke dinding dada atau telah menyebar ke kelenjar getah bening di dalam dinding dada dan tulang dada, dan terakhir stadium 4 tumor telah menyebar keluar daerah
payudara dan dinding dada, misalnya ke hati, tulang, atau paru-paru American Cancer Society, 2014.
Kemoterapi merupakan salah satu pengobatan yang bertujuan mematikan ataupun memperlambat pertumbuhan sel kanker. Jenis agen kemoterapi yang sering
digunakan pada kanker payudara antara lain kemoterapi neoajuvan, ajuvan, dan paliatif Yudissanta, dkk., 2012. Obat kemoterapi yang biasanya diberikan dalam
upaya penyembuhan kanker payudara ada dalam bentuk tunggal dan kombinasi. Beberapa bentuk tunggal yang biasanya diberikan antara lain docetaxel Anonim,
2011, taxol, dan doksorubisin Mechetner, et al., 1998. Beberapa bentuk kombinasi
Universitas Sumatera Utara
yang biasanya diberikan antara lain antrasiklin-cyclophosphamide, taxanes- cyclophosphamide, dan antrasiklin-cyclophosphamide-taxol Anonim
3
2.3.1.1 Doksorubisin
, 2014.
Doksorubisin merupakan golongan antibiotik antrasiklin sitotoksik yang diisolasi dari Streptomyces peucetius var. caesius. Doksorubisin telah digunakan
secara luas untuk mengobati kanker payudara. Senyawa ini menunjukkan kemampuan yang kuat dalam melawan kanker dan telah digunakan sebagai obat
kemoterapi kanker sejak akhir tahun 1960-an Singal, et al., 1998. Struktur kimia doksorubisin ditunjukkan pada Gambar 2.2.
Gambar 2.2 Struktur kimia doksorubisin
Doksorubisin memiliki aktivitas antineoplastik dan spesifik untuk fase S dalam siklus sel. Mekanisme aktivitas antineoplastiknya belum diketahui dengan
pasti. Mekanisme aksi doksorubisin kemungkinan melibatkan ikatan dengan DNA melalui interkalasi di antara pasangan basa serta menghambat sintesis DNA dan
RNA. Kemungkinan mekanisme yang lain adalah melibatkan ikatan dengan lipid membran sel yang akan mengubah berbagai fungsi selular dan berinteraksi dengan
topoisomerase II membentuk kompleks pemotong DNA. Doksorubisin telah digunakan pada beberapa pengobatan jenis tumor seperti kanker payudara,
esophagus, osteosarkoma, Kaposi’s sarkoma, sarkoma jaringan lunak, limfoma
Universitas Sumatera Utara
Hodgkin, dan non-Hodgkin baik dalam aplikasi tunggal maupun kombinasi dengan beberapa agen antitumor lainnya Tyagi, et al., 2004.
Efek samping yang timbul segera setelah pengobatan dengan doksorubisin adalah mual, imunosupresi, dan aritmia yang sifatnya revesibel serta dapat dikontrol
dengan obat-obat lain. Efek samping yang paling serius dalam jangka waktu yang lama adalah hepatotoksik Ekowati, et al., 2013 dan cardiomyopathy yang diikuti
dengan gagal jantung Tyagi, et al., 2004. Berdasarkan hasil penelitian restrospektif, diketahui bahwa toksisitas kardiak akibat pemberian doksorubisin merupakan efek
samping yang bergantung pada dosis. Mekanisme yang memperantarai toksisitas kardiak tersebut diduga disebabkan oleh terbentuknya spesies oksigen reaktif,
meningkatnya kadar anion superoksida dan pengurasan ATP yang kemudian menyebabkan luka jaringan kardiak Wattanapitayakul, et al., 2005. Permasalahan
yang sering timbul pada penggunaan doksorubisin dalam terapi kanker terutama kanker payudara adalah resistensi obat yang menjadi penyebab kegagalan terapi.
Pengeluaran obat yang disebabkan oleh adanya pompa efflux Pgp menjadi salah satu penyebab utama resistensi obat ini Mechetner, et al., 1998.
Doksorubisin termasuk obat golongan antrasiklin yang merupakan substrat Pgp. Doksorubisin akan dikenali oleh Pgp dan selanjutnya segera dikeluarkan dari
dalam sel sehingga menurunkan konsentrasi efektif doksorubisin dalam sel kanker. Mekanisme pemompaan oleh Pgp sangat bergantung pada aktivasi protein tersebut
dan penekanan ekspresi Pgp. Oleh karena itu, inaktivasi Pgp dan penekanan ekspresinya mampu mengatasi permasalahan resistensi sel kanker terhadap
doksorubisin Mechetner, et al., 1998; Zhou, et al., 2006; Wong, et al., 2006.
2.3.1.2 Terapi kombinasi
Universitas Sumatera Utara
Terapi pengobatan kanker payudara pada umumnya menggunakan terapi kombinasi ko-kemoterapi dengan obatsenyawa yang memiliki efek sinergis
terhadap sel kanker, bersifat spesifik, dan memiliki efek toksik seminimal mungkin. Terapi kombinasi hingga saat ini dikembangkan secara empiris. Namun sampai saat
ini belum ada terapi pengobatan untuk kanker payudara yang telah metastasis. Hal tersebut menuntut pengembangan cara pengobatan baru bagi kanker payudara.
Pemanfaatan senyawa alam yang non-toksik dengan efektivitas tinggi melawan kanker dapat menjadi pilihan pengembangan terapi kombinasi dengan agen
kemoterapi Tyagi, et al., 2004. Oleh karena itu, berbagai metode dapat dilakukan untuk mengembangkan dan mengevaluasi kombinasi terapi yang tepat.
2.4 Tanaman yang Bersifat Antikanker
