Overekspresi dari gen dapat disebabkan oleh adanya amplifikasi atau regulasi transkripsi yang terganggu. Peningkatan kadar FGF-2 telah ditemukan pada beberapa tumor
manusia, seperti tumor otak, kepala dan leher, paru, payudara, lambung, dan prostat, serta sarkoma dan multiple myeloma Chin, 2006
Baru – baru ini, beberapa penelitian menyatakan overekspresi dari FGF-2 pada sel dapat menyebabkan aktivasi dari FGFR-2 terus menerus. Menariknya, inhibisi dari FGF-2
signaling pada sel menginduksi apoptosis. Oleh karena itu FGF-2 signaling yang terus menerus diproduksi sebagai akibat dari overekspresi menyebabkan adanya proteksi terhadap
apoptosis, dan dapat memicu terjadinya tumor Chin, 2006.
2.2.5.4. Switching Antara Spliced Isoforms Alternatif
Switching antara spliced isoforms alternatif juga dapat menyebakan gangguan keseimbangan FGF-2 signaling. Beberapa penelitian mengindikasikan potensial onkogen
yang berbeda dari berbagai variasi isoform FGF-2. Pergeseran pada splicing isoform dengan kapasitas FGF-binding yang juga bergeser menyebabkan ketidakseimbangan FGF-2 signaling
dan memicu pertumbuhan tumor Cha, 2008.
2.2.5.5. Mutasi FGF-2
Beberapa variasi displasia skeletal pada manusia talah diketahui disebabkan adanya mutasi fungsi germline dari FGF-1 ke FGF-3, dan mekanisme mutasi yang sama juga
dijumpai pada berbagai tumor termasuk meningioma intrakranial. Banyak mutasi yang telah teridentifikasi memberikan bentuk reseptor yang lebih aktif. Titik mutasi dijumpai pada
domain ekstraseluler dari reseptor dan dapat meningkatkan ligand binding atau ligand specifity. Beberapa mutasi juga telah menginduksi dimerisasi reseptor dan mengaktifkan terus
menerus domain reseptor kinase. Mutasi yang teridentifikasi pada domain reseptor kinase menyebabkan peningkatan aktivitas FGF-2. Lebih lagi, gangguan terminasi FGF-2 signaling
dapat merupakan akibat dari mutasi domain tersebut Cha, 2008 dan Ezzat,2002.
2.2.5.6. Fusi Protein FGF-2
Penyusunan ulang kromosom dapat menyebabkan intragenic, reciprocal
translocations, yang menghasilkan fusi protein. Fusi protein ini dapat melahirkan fungsi yang baru yang berbeda dari fungsi perotein sebelumnya, dan fungsi baru tersebut dapat berupa
onkogen yang poten. Sedikitnya 11 jenis fusi telah ditemukan. Pada fusi ini domain tyrosine kinase secara khusus terpapar menjadi domain dimerisasi dari gen pasangan, menginduksi
dimerisasi dan aktivasi terus menerus dari tyrosine kinase Cha,2008 dan Ezzat,2002.
Universitas Sumatera Utara
2.2.5.7. Availibilitas Ligand
Peningkatan availibilitas ligand mungkin dapat meningkatkan FGF-2 signaling. Keduanya, ekspresi yang tidak tepat dari FGF-2, seperti up regulation dari ekspresi FGF-2
pada sel malignan atau lingkungan di sekitar sel malignan, dan pelepasan FGF-2 dari penyimpanan lokal di matriks ekstraseluler dapat meningkatkan availibiltas ligand Itoh,
1994.
2.2.5.8. Gangguan Terminasi FGF-2 Signaling
Gangguan down
regulation pada aktivitas FGF-2 dapat menyebabkan
ketidakseimbangan FGF-2 signaling. Terminasi FGF-2 signaling terjadi melalui proses deposforilasiposforilasi dan proses endositosis serta degradasi reseptor di lisosom Cha,
2008 dan Ezzat,2002. Endositosis diikuti oleh degradasi FGF-2 di lisosom menyebabkan terminasi sinyal.
Setiap gangguan pada komponen endositosis yang dibutuhkan pada pathway ini menyebabkan hambatan pada terminasi dan memicu onkogenesis. Beberapa komponen
endositosis ditemukan telah bermutasi pada meningioma. Beberapa FGF-2 yang bersifat onkogen telah bermutasi dan tidak dapat didegradasi Cha, 2008.
Universitas Sumatera Utara
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL
3.1. KERANGKA TEORI
Berdasarkan derajat histopatologi meningioma intracranial dibagi menjadi 3, yaitu meningioma benign derajat 1, meningioma atypical derajat 2, dan meningioma maligna
derajat 3. Dalam pertumbuhannya, tumor ini dipengaruhi oleh sex hormone yang terdiri dari estrogen dan progesteron, dan dipengaruhi oleh growth factor. Arbeit, 1996. Dari
keseluruhan growth factor yang ada, FGF-2 merupakan suatu growth factor yang memiliki sifat angiogenesis, mitogenesis serta mampu menghambat apoptosis sel normal. Sifat-sifat ini
akan muncul apabila terjadi gangguan dalam regulasi FGF-2. Hal ini tentunya sangat berpengaruh dalam proses pertumbuhan meningioma intrakranial.
3.2. KERANGKA KONSEP PENELITIAN
3.3. VARIABEL DAN DEFINISI OPERASIONAL
Meningioma Intrakranial
Derajat Histopatologi
WHO FGF-2
Universitas Sumatera Utara
