12 bahkan keduanya. Pada fase ini biasanya bersifat reversible dan
belum menyebabkan kerusakan hati yang permanen.
16
The second hit terjadi pada 5 penderita steatosis yang berlanjut ke tahap
inflamasi yang diduga disebakan karena peran stress oksidatif, peroksidasi lipid, dan aktivitas sitokin. Yang menyebabkan
pembengkakan, degenerasi sel hati dan fibrosis perisinusoid, berujung pada apoptosis dan kematian sel hati serta scarring dan
progresi menjadi SHNA. Progresi menjadi sirosis setelah terjadinya proses inflamasi hanya membutuhkan waktu beberapa tahun.
16
I. The First Hit : Steatosis Hati
Deposit lemak di hati terjadi jika rasio antara influks dan proses pembersihan lemak dengan katabolisme atau dengan
lipoprotein dihati tidak seimbang.
16
Dengan menggunakan metode multiple-stable-isotope Donnelly et al. membuktikan
kurang lebih 60 trigliserida di hati berasal dari asam lemak bebas hasil lipolisis jaringan adipose, 26-nya dari de novo
lipogenesis, dan 15-nya dari diet sehari-hari.
17
Di bawah ini adalah 5 mekanisme yang mempengaruhi proses influks dan
pembersihan lipid yang dapat menyebabkan steatosis hati.
Gambar 2.2. proses terakumulasinya trigliserida di hati
17
13 1.
Peningkatan konsumsi lemak Peran dari diet lemak yang berlebihan masih
menjadi kontroversi. Pada beberapa tikus percobaan didapatkan hasil yang inconclusive karena tidak semua
tikus yang diberkan konsumsi tinggi lemak didapatkan akumulasi lemak intrahepatik.
16
Sedangkan pada manusia konsumsi dari lemak mempengaruhi akumulasi
lemak di hati.
16
2. Peningkatan influks asam lemak bebas
Asam lemak bebas akan bersirkulasi dari hasil lipolisis jaringan adiposa subkutan ataupun viseral, dapat
mempengaruhi proses
deposit lemak
di hati.
Overekspresi sitokin di jaringan adipose dapat menimbulkan resistensi insulin di hati dan di jaringan
adipose, sebagian dengan fosforilasi protein serine dari insulin receptors substrate 1 IRS-1
16
Resistensi insulin menyebabkan kegagalan pada penekanan hormone-sensitive lipase HSL yang
dimediasi oleh insulin. HSL berfungsi untuk melepaskan asam lemak bebas dari jaringan adiposa ke sirkulasi.
Pembebasan asam lemak ke sirkulasi dari jaringan adiposa dapat menimbulkan masalah dimana hati
merupakan organ
lini pertama
yang dapat
memetabolisme asam
lemak bebas,
hal ini
mempengaruhi influks
dan kinerja
hati untuk
memetabolisme asam lemak bebas tersebut. Proses inflamasi ikut meningkatkan upregulasi hepatic fatty
acid translocase yang di mediasi TNF, serta diikuti oleh peningkatan influks asam lemak bebas yang kemudian
berujung pada steatosis.
16
14 3.
Peningkatan de novo lipogenesis Diet tinggi karbohidrat lebih sering memicu
lipogenesis de novo dibandingkan dengan diet tinggi lemak. Dari hasil studi isotope pada pasien obese dan
steatosis dibuktikan bahwa 26,1 lemak yang terdeposit berasal dari lipogenesis de novo.
16
Resistensi insulin meningkatkan regulasi dari faktor sterol regulatory
element binding
protein-1c SREBP-1c
yang merupakan kunci dalam proses DNL.
17
4. Insufisiensi beta oksidasi asam lemak di hati
Asam lemak rantai panjang dapat dimetabolisme dihati
dengan melalui
jalur beta
oksdasi.
16
Hiperinsulinemia yang disertai dengan resistensi, dapat menghambat jalannya beta oksidasi dari asam lemak
bebas dan hal ini dapat menurunkan proses pembersihan lemak yang ada di hati dan memicu proses akumulasi
lemak didalam hati.
16,17
5. Insufisiensi ekspor trigliserida
Dalam kondisi fisiologis asam lemak bebas akan di eterifikasi menjadi trigliserida dan akan dibungkus oleh
apolipoprotein B-100 oleh microsomal triglyceride transfer protein MTTP, dan di lepaskan ke sirkulasi
dalam bentuk VLDL. Apabila terjadi perubahan dari fungsi sekresi dan sintesis MTTPApo B akan
menyebabkan penurunan kadar VLDL dan dapat menyebabkan akumulasi trigliserida dihati, namun
penurunannya apakah karena disebabkan PPHNA masih belum jelas.
16,17
15
II. The Second Hit : Proses Inflamasi Steatohepatitis
Second hit
adalah tahapan
yang menyebabkan
perkembangan PPHNA menjadi SHNA.
18
Akumulasi trigliserida merupakan suatu mekanisme protektif terhadap lipotoksisitas
yang disebabkan oleh asam lemak bebas. Asam lemak bebas merupakan mediator penting dalam proses lipotoksisitas melalui
reseptor kematian Death receptors, the mitochondrial- lysosomal pathway, dan stress retikulum endoplasma.
19
Gambar 2.3. rasio asam lemak monounsaturated dan asam lemak tersaturasi
mempengaruhi fungsi SCD1 yang merupakan pusat dari proses adaptasi yang menyebabkan penyakit yang benigna atau berlanjut ke tahapan apoptosis dan
kerusakan hati serta inflamasi progresif yang berujung ke fibrosis.
19
Gambar 2.4. Asam lemak tersaturasi akan mengaktivasi
beberapa jalur apoptosis, salah satunya dengan aktivasi sitokin
proinflamasi via TLR4, peningkatan jumlah
death reseptor Fas dan TRAIL receptor 5
[DR5], permeabilitas terhada lisosom, stress RE, ceramide,
kolesterol bebas yang menyebabkan disfungsi
mitokondria akhirnya mengalami apoptosis.
19
16 A.
INFLAMASI Peningkatan penyimpanan lemak di sel hati akan
meningkatkan kerentanan sel terhadap noxae contohnya: defisiensi oksigen, endotoksin, obat-obatan, bahan kimia, besi
dan metabolit biotoksin. Pada tahap ini terjadi peningkatan mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa dan
ditranspor menuju ke sel hati, hal ini menyebabkan peningkatan masif radikal bebas karena stress oksidatif dengan peroksidasi
lipid dan menginduksi sitokin sitokin seperti TNF alfa, TGF beta, IL-6, IL-8, NF-
κB peningkatan kadar sitokin tersebut berkorelasi dengan risiko terjadinya inflamasi dan fibrosis
hati.
17,18
Sitokin dapat berpengaruh terhadap proses perubahan histologis SHNA termasuk proses kemotaksis, apoptosis sel,
pembentukan badan Mallory, dan aktivasi sel stelata serta meningakatkan kemungkinan karsinogenesis.
17
Adipokin Jaringan adiposa selain sebagai cadangan energi
tubuh juga menghasilkan beberapa hormon seperti leptin dan adiponektin. Pada pasien PPHNA terdapat
peningkatan kadar leptin yang disebabkan karena adanya resistensi leptin, peningkatan leptin berpengaruh pada
promosi proses inflamasi dan fibrogenesis. Sebaliknya adiponektin justru memiliki efek antiinflamatorik dan
meningkatkan sensitivitas insulin pada tubuh. Pada pasien PPHNA adiponektin berkebalikan dengan porsi
lipid yang ada di tubuh dan menurun pada pasien dengan PPHNA, efek dari mediator proinflamasi seperti TNF
alfa dapat menekan produksi dari adiponektin itu sendiri.
17
Stres oksidatif dan disfungsi mitokondria Peningkatan akumulasi asam lemak bebas pada
penderita PPHNA memberikan beban berlebihan pada
17 proses beta oksidasi hal ini dapat meningkatkan ROS
reactive oxygen species. ROS akan meninduksi proses inflamasi dan merusak struktur dan aktivitas rantai
respirasi mitokondria.
17
Stres retikulum endoplasma dan pertumbuhan bakteri yang berlebihan
Stres pada reticulum endoplasma bisa disebabkan oleh stres biologik termasuk hiperinsulinemia dan
hiperlipidemia, hal ini bisa menginduksi berbagai jalur yang
menyebabkan resistensi
insulin, inflamasi,
apoptosis dan disfungsi mitokondria.
17
Pertumbuhan bakteri di usus mempengaruhi proses inflamasi di hati, bakteri memproduksi etanol dan
lipopolisakarida bakteri kedua hal ini dapat memicu produksi TNF alfa di sel kupfer dan menginduksi
inflamasi di hati. Dibandingkan dengan kontrol penderita SHNA memiliki tingkat pertumbuhan bakteri yang lebih
tinggi dan ditemukan adanya peningkatan permeabilitas usus.
17
Hipotesis ini didukung dengan studi pemberian antibiotik dan probiotik dibuktikan dapat memperbaiki
progresifita inflamasi pada uji hewan dan manusia.
17
B. Fibrosis
Matriks ekstraseluler
kolagen terdeposit
di sel
myofibroblas terutama pada sel stelata. Aktivasi sel ini kan menstimulasi proses pembentukan kolagen dan jaringan ikat,
sel ini diaktivasi karena proses kerusakan kronik dan bermigrasi ke daerah jaringan yang rusak.
20
Matriks ekstraselular dapat juga diaktivasi oleh sitokin dan mediator
seperti TGF beta akumulasi lipid dapat menstimulasi TGF beta, produk peroksidasi lipid, connective tissue growth factor
CTGF. penurunan aktivitas adiponektin memicu proses fibrosis yang dimediasi oleh asam lemak bebas.
20
18 Fibrosis merupakan perjalanan akhir dari kebanyakan
penyakit hati kronik termasuk salah satunya adalah SHNA. Fibrosis
tingkat lanjut
dapat menyebabkan
berbagai komplikasi diantaranya adalah kegagalan hati, hipertensi
portal, dengan atau tanpa asites, perdarahan varises, dan adanya risiko untuk terjadinya karsinoma hepatoseluler.
17
Gambar 2.5. proses pathogenesis PPHNA modifikasi “The two hit theory”
2.1.4. Manifestasi Klinis dan Perjalanan Penyakit 2.1.4.1. Manifestasi Klinis
Orang dengan PPHNA biasanya asimtomatis, terkadang terdapat gejala seperti malaise, lemah, keluhan tidak enak dan
seperti ada yang mengganjal di daerah hipocondria kanan. Keluhan yang sering ditemui biasanya adalah hanya hepatomegaly, dan
terdiagnosis saat melakukan checkup. Dan yang lainnya kebanyakan didiagnosis sesudah terjadi komplikasi berupa sirosis,
asites, perdarahan varises, dan hepatoma.
7
PPHNA berkaitan dengan resistensi insulin biasanya dapat ditemukan gejala-gejala
sindroma metabolik seperti: obesitas abdominal, hipertensi, dislipidemia. Gejalanya tidak spesifik, dan biasanya gejala kelainan
19 hepar e.g: ikterus dan stigmata tidak muncul sampai pada tahap
sirosis.
12
Manifestasi klinis yang muncul bergantung pada derajat akumulasi trigliserida di hepatosit, kecepatan infiltrasi, dan
keadaan yang mendasarinya. Penderita perlemakan hati kronis yang
memiliki kelainan seperti obesitas, atau diabetes mellitus biasanya asimtomatik sampai dengan adanya rasa tidaknyaman pada bagian
abdomen kuadran kanan atas. Fungsi hati biasanya dalam batas normal disertai dengan sedikit peningkatan dari alkali fosfatase dan
aminotransferase. Berbeda dengan pasien yang di beri nutrisi secara
parenteral, hal ini dapat menyebabkan akumulasi lipid di hati secara cepat, dan menyebabkan rasa tidak nyaman yang jelas
karena teregangnya kapsul Glisson.
14
Gejala yang disebabkan toksin yang dihasilkan oleh hati, sama seperti gejala gagal hati
karena penyebab lainnya, contohnya ensefalopati hati, peningkatan PT time, dan aminotransferase, serta ikterus.
14
20
2.1.4.2. Perjalanan penyakit
Diagram 2.1. Gambaran perjalanan penyakit penderita PPHNA
1,6,12,18
Penderita dengan perlemakan hati akan mengalami inflamasi yang progresif dan berulang, yang dapat menyebabkan
terjadinya fibrosis dan sirosis.
1,12
Saat PPHNA berkembang menjadi SHNA atau bahkan hingga sirosis akumulasi lemak akan
berkurang bahkan sampai hilang.
12
Tetapi tidak semua penderita PPHNA akan berkembang menjadi tahapan fibrosis dan sirosis,
tetapi tidak diketahui mengapa penyebabnya,
13
bahkan pada sebagian orang proses tersebut berhenti atau bahkan mengalami
perbaikan.
7,13
Sirosis kriptogenik sering dihubungkan dengan PPHNA, pasien dengan sirosis kriptogenik memiliki prevalensi
kelainan metabolik sebagai faktor risikonya DM tipe 2, obesitas,
Faktor Risiko
Multifaktorial
I Resistensi
insulin didapat dan
kongenital
PERLEMAKAN HATI
10 BERAT HATI
I glukoneoge
nesis I
deposisi asam lemak
I akumulasi
lemak di hati
S STEATOSIS
HATI 3-10
BERAT HATI Steatohepatitis
Sirosis Hepatoma
Genetik Nutrisi
BMI 25kg Sindroma
metabolik
Dislipid emia
Gagal Hati
21 sindroma metabolik.
4
dan pasien PPHNA memiliki risiko untuk terkena karsinoma hepatoseluler, tetapi terbatas pada orang yang
memiliki gambaran histologi fibrosis dan sirosis tingkat lanjut.
4
Diagram 2.2. penderita PPHNA yang berkembang menjadi sirosis sampai kematian karena penyakit hati
13
Dahulu penyakit perlemakan hati dan steatohepatitis ini diduga sebagai suatu penyakit yang bersifat relatif benigna, tetapi
setelah dibuktikan bahwa SHNA merupakan penyakit kronik hati yang paling sering berujung pada sirosis, karsinoma hepatoseluler
dan kematian.
13
Saat ini diperkirakan 2-3 orang dewasa di Amerika terkena SHNA, dan sekitar 20 darinya berkembang menjadi sirosis
hati, serta 30-40 nya menerima transplantasi hati atau meninggal karena komplikasi berkaitan dengan hati. Dan biasanya penyakit
akhir hati oleh karena SHNA dapat berkaitan dengan penyakit vascular, diabetes berkomplikasi, obesitas masif.
1
Sirosis SHNA
PPHN A
Kematian yang berkaitan dengan
penyakit hati
