Dikutip dari : Grundy S.M, Cleeman J.I, Bairey C.N, Brewer H.B, Clark L.T, Hunninghake D.B, et al. 2001. Implications of Recent Clinical Trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 110:227-239.
3. STATIN
Statin atau penghambat kompetitif HMG-CoA reduktase adalah suatu zat yang didapat dari jamur Aspergillus terreus yang bersifat kompetitor kuat
terhadap HMG-CoA reduktase suatu enzim yang mengkontrol biosintesis kolesterol. Senyawa tersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA 3-
hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A. Ada beberapa penghambat HMG- CoA reduktase yang begitu dikenal, yaitu: lovastatin, atorvastatin, fluvastatin,
Universitas Sumatera Utara
pravastatin, simvastatin, dan rosuvastatin. Obat-obat ini sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol plasma. Efek-efek lainnya adalah termasuk
penurunan oxidative stress dan inflamasi vaskular dengan peningkatan stabilitas dari lesi aterosklerotik Suyatna dan Handoko,1995; Katzung,2003.
3.1. Kimia dan Farmakokinetika
Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif yang dihidrolisis dalam saluran cerna menjadi turunan hidroksil-
β yang aktif, sedangkan pravastatin mempunyai satu cincin lakton terbuka. Atorvastatin,
cerivastatin, dan fluvastatin mengandung fluorine, yang aktif ketika dicerna. Absorpsi penghambatinhibitor reduktase terhadap dosis pemberian dapat
berbeda dari sekitar 40 hingga 75 dengan pengecualian fluvastatin, yang hampir diabsorpsi dengan sempurna. Sebagian besar dosis yang diabsorpsi
diekskresi dalam empedu; sekitar 5-20 diekskresi di dalam urine. Waktu paruh plasma obat tersebut berkisar dari 1 hingga 3 jam kecuali atorvastatin
yang waktu paruhnya adalah 14 jam Katzung,2003.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2. Rumus bangun penghambat HMG-CoA reduktase
Dikutip dari : Suyatna, F.D, Handoko, T. 1995. Hipolipidemik. Dalam : Ganiswarna, S.G, Setiabudy, R, Suyatna, F.D, Purwantyastuti, Nafriaidi. Editor. Farmakologi Dan
Terapi. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Indonesia. Gaya Baru, Jakarta. Hal. 364-379.
Universitas Sumatera Utara
3.2. Cara Kerja Statin
Reduktase HMG-Coa memperantarai langkah awal biosintesis sterol. Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural HMG-CoA
yang dibentuk oleh reduktase HMG-CoA dalam sintesis mevalonate. Analog tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat
merusak sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol, dan prenylasi protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai aktifitas biologi
yang bermakna Katzung,2003. Penghambat HMG-CoA reduktase menghambat sintesis kolesterol di
hati dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol akan menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan
potensi obat ini. Suyatna dan Handoko,1995. Namun penghambat reduktase jelas menginduksi suatu peningkatan
reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi precursor LDL oleh
hati VLDL sisa, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Penurunan yang sedikit dalam trigliserida plasma dan sedikit peningkatan dalam kadar
kolesterol HDL terjadi pula selama pengobatan Katzung,2003.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 3. HMGCoA reductase pathway
Dikutip dari : Mayes, P.A, Botham, K.M. 2003. Cholesterol Synthesis, Transport Excretion. In : Murray,R.K, Granner,D.K, Mayes,P.A, Rodwell V.W. Editors. Harper’s
Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book. 26
th
ed. New York.
Universitas Sumatera Utara
Rupanya obat ini melangsungkan efeknya dalam menurunkan kolesterol dengan cara meningkatkan jumlah reseptor LDL, sehingga
katabolisme kolesterol terjadi semakin banyak. Dengan demikian maka obat ini dapat menurunkan kadar kolesterol LDL Suyatna dan Handoko,1995;
Katzung,2003 Gambar 4. Mekanisme kerja statin
Dikutip dari : Lülman H, Ziegler A, Mohr K, Bieger D. 2000. Lipid Lowering Agents. Colour Atlas of Pharmacology. 2
nd
ed; 154-158.
Universitas Sumatera Utara
3.3. Penggunaan Dosis Terapeutik
Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara tunggal maupun bersama dengan resin pengikat asam empedu atau
niacin untuk pengobatan gangguan yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma. Wanita yang hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk
hamil sebaiknya tidak diberi obat tersebut Katzung,2003. Oleh karena pola biosintesis kolesterol yang diurnal, maka
penghambat reduktase sebaiknya diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya
kecuali pravastatin ditingkatkan dengan penggunaannya bersama dengan makanan. Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg.
Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Cerivastatin diberikan dengan dosis sebesar 0,3-0,8 mg sehari.
Sementara atorvastatin diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari Katzung,2003.
3.4. Toksisitas
Peningkatan aktifitas aminotransferase serum sampai tiga kali kadar normal terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase
HMG-CoA. Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur dan biasanya tidak dihubungkan dengan kejadian lain mengenai toksisitas hati. Terapi dapat
Universitas Sumatera Utara
dilanjutkan pada pasien tersebut apabila tidak menimbulkan gejala dan sebaiknya kadar aminotransferase harus sering diukur. Pada sekitar 2
pasien, beberapa diantaranya dengan penyakit hati ataupun riwayat penyalahgunaan alkohol, maka kadar aminotransferase dapat melebihi tiga
kali batas normal. Pengobatan sebaiknya langsung dihentikan pada pasien- pasien dengan hepatotoksisitas yang mengalami penurunan LDL yang
mendadak, malaise, dan anoreksia serta pada pasien tanpa gejala akan tetapi aktifitas aminotransferase-nya tetap meningkat sampai lebih dari 3 kali
di atas batas normal. Dosis penghambat reduktase juga harus diturunkan pada pasien-pasien dengan penyakit hati parenkimal. Secara umum aktifitas
aminotransferase sebaiknya diukur dalam jangka waktu 1-2 bulan dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi Katzung,2003.
Katabolisme lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin berlangsung melalui sitokrom P450 3A4, sedangkan fluvastatin dan cerivastatin
diperantarai masing-masing oleh CYP2C9 dan suatu kombinasi 3A4 dan 2C9. Penghambat reduktase yang bergantung pada 3A4 cenderung
berakumulasi di dalam plasma dengan adanya obat-obat yang menghambat atau bersaing untuk mendapatkan sitokrom 3A4. Beberapa penghambat
tersebut termasuk antibiotika golongan macrolide, ketoconazole, verapamil, cyclosporine. Sebaliknya, obat-obat seperti phenytoin, griseofulvin,
barbiturate adalah meningkatkan ekspresi CYP3A4 dan dapat menurunkan
Universitas Sumatera Utara
konsentrasi plasma penghambat reduktase yang bergantung kepada 3A4 Katzung,2003.
Aktifitas kinase creatine sebaiknya sering diukur pada pasien yang mendapatkan terapi kombinasi obat-obat yang secara potensial dapat
mengadakan interaksi. Apabila terjadi nyeri otot yang bermakna, atau muncul rasa lemah, atau tidak berdaya, maka aktifitas kinase creatine sebaiknya
segera diukur dan obat dihentikan apabila aktifitas enzim tersebut meningkat melebihi batasan normal. Miopati dapat terjadi pada pemberian terapi
tunggal, tetapi biasanya terjadi pada pasien yang mendapatkan penghambat reduktase bersamaan dengan obat tertentu lainnya. Meskipun jarang terjadi
pasien dengan penghambat reduktase dapat mengalami peningkatan aktifitas kinase yang mencolok, kadar kinase creatine ini sebaiknya diukur sebelum
pengobatan dan kemudian dua kali setahun sampai satu kali setahun selama terapi Katzung,2003.
4. OUTCOME STROKE
