b. Usia Menarche
Pada 20 kasus, terjadi peningkatan insiden kanker payudara pada wanita yang usia
menarche
kurang dari 11 tahun jika dibandingkan dengan usia yang mendapat menarche pada usia 14 tahun. Menopause yang
terlambat juga merupakan faktor penyebab terjadinya resiko kanker payudara Cotton, 1992.
c. Usia Kehamilan
Pada wanita dengan usia kehamilan anak pertama kurang dari 20 tahun memiliki faktor resiko separuhnya jika dibandingkan dengan wanita
pada saat usia kehamilan anak pertama lebih dari 35 tahun atau pada
nullipara
. Diduga, pada saat kehamilan menyebabkan terjadi diferensiasi terminal sel-sel epitel yang dikatakan berkompetensi untuk terjadinya
perubahan ke arah keganasan Cotton, 1992.
d. Ras
Walaupun secara keseluruhan insiden kanker payudara rendah pada wanita Afrika dan Amerika, tetapi pada kelompok ini ditemukan pada
stadium yang lanjut sehingga angka mortalitas meningkat jika dibandingkan dengan wanita kulit putih. Kanker payudara lebih banyak
ditemukan pada wanita kulit hitam jika dibandingkan dengan wanita kulit putih serta berusia lebih dari 40 tahun. Pada wanita kulit hitam yang
menderita kanker payudara umumnya dengan ‘nuclear high
-
grade’
,
lebih sering tanpa reseptor hormonal dan terjadinya mutasi sporadik p53.
Penderita kanker payudara paling banyak ditemukan pada wanita kaukasia. Faktor sosial yang berpengaruh seperti keterlambatan pemeriksaan ke
pusat kesehatan dan sedikitnya penggunaan mammografi juga memegang peranan penting Juan, 2004; Mills, 2004
Universitas Sumatera Utara
e. Paparan Estrogen
Penggunaan hormon pengganti pada wanita postmenopausal menunjukkan peningkatan faktor resiko terjadinya kanker payudara.
Pemberian estrogen dan progesteron secara bersamaan meningkatkan terjadinya insiden kanker payudara jika dibandingkan dengan pemberian
estrogen saja. Keadaan ini terutama dijumpai pada karsinoma lobular invasif. Tidak adanya estrogen endogen oovorektomi dapat menurunkan
insiden kanker payudara mencapai 75 . Faktor-faktor lain yang berpengaruh seperti geografik, diet, obesitas, olah raga teratur, menyusui,
toksin lingkungan dan merokok dikatakan mempunyai faktor keterkaitan Kumar, 2007
2.2.2. Etiologi Patogenesis
Dasar patogenesis dari tumor adalah suatu proses yang dinamakan karsinogenesis Mitchel, 2007. Karsinogenesis terkait dalam proses-proses yang
meliputi : a.
Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan b.
Insensivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan c.
Menghindari apoptosis d.
Potensi replikasi tanpa batas e.
Angiogenesis berkelanjutan f.
Kemampuan menginvasi dan beranak sebar Suatu pertumbuhan yang tak terkontrol dari organ payudara dipengaruhi
oleh faktor genetik dan hormonal. Berbagai faktor yang dapat mencetuskan suatu pertumbuhan yang berlebihan bahkan yang ganas dari organ payudara adalah:
1. Herediter
Ditemukan 13 tumor payudara terjadi secara herediter pada garis pertama keturunan, hanya sekitar 1 yang diakibatkan oleh multifaktor dan
mutasi
germline.
Universitas Sumatera Utara
Sekitar 23 kanker payudara terjadi secara familial atau 3 dari seluruh kanker payudara hal ini diakibatkan dengan
BRCA1
dan
BRCA2
probabilitas terjadinya kanker yang berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika
terjadi pada garis pertama keturunan. Penderita terkena sebelum menopause dan atau dengan kanker multiple, atau pada pria dengan kanker payudara dan
jika pada anggota keluarga menderita kanker ovarium. Secara herediter, penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya antar faktor ini
saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu dari gen dan sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung oleh
faktor lain Rubin, 2003
Gen
BRCA1
dan
BRCA2
Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada dua pertiga kasus kanker payudara familial atau 5 secara keseluruhan, yaitu gen
BRCA1
yang berlokasi pada kromosom 17 17q21 dan gen
BRCA2
yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13. Adanya mutasi dan delesi BRCA1 yang
bersifat herediter pada 85 menyebabkan terjadinya peningkatan resiko untuk terkena payudara 10 secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari
BRCA1
menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung ‘high grade’
,
mitotik sangat aktif, pola pertumbuhan dan mempunyai prognosis yang buruk. Gen
BRCA2
yang berlokasi pada kromosom 13q melibatkan 70 untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan
mutasi sekunder dari
BRCA1
. Seperti halnya
BRCA1
,
BRCA2
juga dapat menyebabkan terjadinya kanker ovarium dan pada pria dapat meningkat resiko
terjadinya pada kanker payudara Tapia, 2007.
2. Mutasi Sporadik
Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif,
riwayat menyusui dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti yang dijumpai pada wanita postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen
Universitas Sumatera Utara
sendiri mempunyai dua kemampuan untuk berkembang menjadi kanker payudara. Metabolit estrogen pada penyebab mutasi atau menyebabkan
perusakan DNA-radikal bebas. Melalui aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna menjadi suatu maligna. Sifat
bergantung hormon ini berkaitan dengan adanya estrogen, progesterone dan reseptor hormon steroid lain ini di sel payudara. Pada neoplasma yang
memiliki reseptor ini terapi hormon antiestrogen dapat memperlambat pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor Kissane, 1990.
3. Mutasi Germline
Faktor genetik ditunjukkan dengan kecendrungan familial yang kuat. Tidak adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat
disebabkan oleh kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-
Fraumeni terjadi mutasi dari tumor suppressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan kelenjer adrenal pada anak-anak dan
kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1 mutasi p53 pada penderita kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun
Kissane, 1990.
4. HER2neu
HER2neu c-erbB-2 merupakan suatu onkogen yang meng-encode glikoprotein transmembran melalui aktivitas tirosin kinase, yaitu p185.
Overekspresi HER2neu
dapat dideteksi
melalui pemeriksaaan
imunohistokimia, FISH ‘Fluorencence In Situ Hybridization’
dan CISH ‘Chromogenic In Situ Hybridization’
.
Suatu kromosom penanda 1q+ telah dilaporkan dan peningkatan ekspresi onkogen HER2neu telah dideteksi pada
beberapa kasus. Adanya onkogen HER2neu yang mengalami amplikasi pada sel-sel payudara berhubungan dengan prognosis yang buruk Moriki, 2006.
Universitas Sumatera Utara
5. Virus
Diduga menyebabkan kanker payudara. Faktor susu
Bittner
adalah suatu virus yang menyebabkan kanker payudara pada tikus yang ditularkan melalui
air susu. Antigen yang serupa dengan yang terdapat pada virus tumor payudara tikus telah ditemukan pada beberapa kasus kanker payudara pada manusia
tetapi maknanya tidak jelas Rubin, 2003.
2.2.3. Klasifikasi Tumor Payudara
Berdasarkan gambaran histologisnya, WHO tahun 2003 membagi tumor pada payudara menjadi:
1. Epithelial Tumor
a Invasive ductal carcinoma
b Invasive lobular carcinoma
c Tubular carcinoma
d Invasive cribiform carcinoma
e Medullary carcinoma
f Mucinous carcinoma and the other tumours with abundant mucin
1 Mucinous carcinoma
2 Cystadenocarcinoma and columnar cell mucinous carcinoma
3 Signet ring cell carcinoma
g Neuroendocrine tumours
1 Solid neuroendocrine carcinoma
2 Atypical carcinoid tumour
3 Small celloat cell carcinoma
4 Large cell neuroendocrine carcinoma
h Invasive papillary carcinoma
i Invasive micropapillary carcinoma
j Apocrine carcinoma
k Metaplastic carcinoma
1 Pure epithelial metaplastic carcinomas
a Squamous cell carcinoma
Universitas Sumatera Utara
b Adenocarcinoma with spindle cell metaplasia
c Adenosquamous carcinoma
d Mucoepidermoid carcinoma
2 Mixed epithelialmesenchymal metaplastic carcinomas
l Lipid-rich carcinoma
m Secretory carcinoma
n Oncocytic carcinoma
o Adenoid cystic carcinoma
p Acinic cell carcinoma
q Glycogen-rich clear cell carcinoma
r Sebaseous carcinoma
s Inflammatory carcinoma
t Lobular neoplasia
1 Lobular carcinoma in situ
u Intraductal proliferative lesions
1 Usual ductal hyperplasia
2 Flat epithelial atypia
3 Atypical ductal hyperplasia
4 Ductal carcinoma in situ
v Microinvasive carcinoma
w Intraductal papillary neoplasms
1 Central papilloma
2 Peripheral papilloma
3 Atypical papilloma
4 Intraductal papillary carcinoma
5 Intracystic papillary carcinoma
x Benign epithelial proliferations
1 Adenosis including variants
a Sclerosing adenosis
b Apocrine adenosis
c Blunt duct adenosis
Universitas Sumatera Utara
d Microglandular adenosis
e Adenomyoepithelial adenosis
2 Radial scarcomplex sclerosing lesion
y Adenomas
1 Tubular adenoma
2 Lactating adenoma
3 Apocrine adenoma
4 Pleomorphic adenoma
5 Ductal adenoma
2. Myoepithelial lesions
a. Myoeptheliosis
b. Adenomyoepitheliosis
c. Adenomyoepithelioma
d. Malignant myoepithelioma
3. Mesenchymal tumours
a. Haemangioma
b. Angiomatosis
c. Haemangiopericytoma
d. Pseudoangiomatous stromal hyperplasia
e. Myofibroblastoma
f. Fibromatosis agressive
g. Inflammatory myofibroblastic tumour
h. Lipoma
1 Angiolipoma
i. Granular cell tumour
j. Neurofibroma
k. Schwannoma
l. Angiosarcoma
m. Liposarcoma
n. Rhabdomyosarcoma
o. Osteosarcoma
Universitas Sumatera Utara
p. Leiomyoma
q. Leiomyosarcoma
4. Fibroepithelial tumours
a. Fibroadenoma
b. Phyllodes tumour
1 Benign
2 Borderline
3 Malignant
c. Periductal stromal sarcoma, low grade
d. Mammary hamartoma
5. Tumours of the nipple
a. Nipple adenoma
b. Syringomatous adenoma
c. Paget disease of the nipple
6. Malignant lymphoma
a. Diffuse large B-cell lymphoma
b. Burkitt lymphoma
c. Extranodal marginal-zone B-cell lymphoma of MALT type
d. Follicular lymphoma
7. Metastatic tumours 8. Tumours of the male breast
a. Gynecomastia
b. Carcinoma
1 Invasive
2 In situ
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1 Tumor Jinak dan Tumor Ganas Payudara
dikutip dari:
World Health Organization
, 2003
Tumor Jinak Tumor Ganas
Carsinoma In Situ Malignant Tumour
a Intraductal Papillary
Neoplasms 1
Central papilloma 2
Peripheral papilloma
b Adenomas
1 Tubular adenoma
2 Lactating adenoma
3 Apocrine adenoma
4 Pleomorphic
adenoma 5
Ductal adenoma c
Adenomyoepithelioma d
Haemangioma e
Myofibroblastoma f
Lipoma g
Granular cell tumour h
Neurofibroma i
Schwannoma j
Leiomyoma k
Fibroadenoma l
Phyllodes tumour m
Nipple adenoma n
Syringomatous adenoma
a Lobular
Carcinoma In Situ
b Ductal
Carcinoma In Situ
c Intraductal
Papillary Carcinoma
d Intracystic
Papillary Carcinoma
e Carcinoma In
Situ Male Breast
Tumor a
Invasive ductal carcinoma b
Invasive lobular carcinoma c
Tubular carcinoma d
Invasive cribiform carcinoma
e Medullary carcinoma
f Mucinous carcinoma and the
other tumours with abundant mucin
g Neuroendocrine tumours
h Invasive papillary carcinoma
i Invasive micropapillary
carcinoma j
Apocrine carcinoma k
Metaplastic carcinoma l
Lipid-rich carcinoma m
Secretory carcinoma n
Oncocytic carcinoma o
Adenoid cystic carcinoma p
Acinic cell carcinoma q
Glycogen-rich clear cell carcinoma
r Sebaseous carcinoma
s Inflammatory carcinoma
Universitas Sumatera Utara
2.2.4. Tumor Jinak Payudara
Bentuk utama tumor jinak payudara menurut Kumar 2007, antara lain:
2.2.4.1. Fibroadenoma
Fibroadenoma muncul sebagai nodus diskret, biasanya tunggal, mudah digerakkan dan bergaris tengah 1 cm sampai 10
cm. Walaupun jarang, tumor ini mungkin multipel dan, juga sama jarangnya, tumor mungkin bergaris tengah lebih dari 10 cm
fobroadenoma raksasa. Berapapun ukurannya, tumor ini biasanya mudah „dikupas‟. Secara makroskopis, semua tumor teraba padat
dengan warna seragam coklat-putih pada irisan, dengan bercak- bercak kuning merah muda yang mencerminkan daerah kelenjar.
Secara histologis, tampak stroma fibroblastik longgar yang mengandung rongga mirip duktus berlapis epitel dengan ukuran
dan bentuk beragam. Rongga mirip duktus atau kelenjar ini dilapisi satu atau lebih lapisan sel yang regular dengan membran basal jelas
dan utuh. Meskipun di sebagian lesi rongga duktus terbuka, bundar sampai oval, dan cukup teratur fibroadenoma perikanalikularis,
sebagian lainnya tertekan oleh proliferasi ekstensif stroma sehingga pada potongan melintang rongga tersebut tampak sebagai celah
atau struktur
ireguler mirip
bintang fibroadenoma
intrakanalikularis Crum, 2007.
2.2.4.2. Tumor Filoides
Tumor ini jauh lebih jarang ditemukan daripada fibroadenoma dan diperkirakan berasal dari stroma intralobulus,
jarang dari fibroadenoma yang sudah ada. Tumor ini mungkin kecil bergaris tengah 3-4 cm, tetapi sebagian besar tumbuh hingga
berukuran besar, mungkin masif hingga payudara membesar. Sebagian mengalami lobulasi menjadi kistik dan karena pada
Universitas Sumatera Utara
potongan memperlihatkan celah mirip daun, tumor ini disebut tumor filoides. Perubahan yang paling merugikan adalah
peningkatan selularitas stroma disertai anaplasia dan aktivitas mitotik yang tinggi, disertai oleh peningkatan pusat ukuran,
biasanya dengan invasi jaringan payudara di sekitarnya oleh stroma maligna. Sebagian besar tumor ini tetap lokalisata dan
disembuhkan dengan eksisi; lesi maligna mungkin kambuh, namun lesi ini juga cenderung terlokalisasikan. Hanya yang paling ganas,
sekitar 15 kasus, menyebar ke tempat jauh Crum, 2007. Perbedaan histologis antara tumor filoides yang jinak,
tumor filoides yang ganas, dan dengan fibroadenoma sangat sulit ditentukan Naruns, 2004. Kriteria patologis yang membedakan
antara tumor floides jinak dan ganas adalah gambaran dari stromanya, antara lain batas dari tumor, adanya infiltrat, derajat
selularitas, adanya gambaran nekrosis jaringan, tipe selular dan jumlah aktivitas mitotik WHO, 2002.
2.2.4.3. Papiloma Intraduktus
Merupakan pertumbuhan tumor neoplastik di dalam suatu duktus. Sebagian besar lesi bersifat soliter, ditemukan dalam
sinus atau duktus laktiferosa utama. Lesi ini menimbulkan gejala klinis berupa keluarnya
discharge
serosa atau berdarah dari puting susu, adanya tumor subareola kecil dengan garis tengah beberapa
milimeter, atau retraksi puting payudara jarang. Tumor biasanya tunggal dengan garis tengah kurang dari
1 cm, terdiri atas pertumbuhan yang halus, bercabang-cabang di dalam suatu kista atau duktus yang melebar. Secara histologis,
tumor terdiri atas papila-papila, masing-masing memiliki aksis jaringan ikat yang dibungkus oleh sel epitel slindris atau kuboid
yang sering tediri atas 2 lapis, dengan lapisan epitel luar terletak di atas lapisan mioepitel Crum, 2007; Berek, 2004.
Universitas Sumatera Utara
2.2.5. Tumor Ganas Payudara
Kanker payudara dibagi menjadi kanker yang belum menembus membran basal noninvasif dan yang sudah menembus membran basal
dan yang sudah menembus membran basal. Bentuk utama tumor ganas payudara dapat diklasifikasikan sebagai berikut :
a. Noninvasif
Terdapat dua tipe karsinoma payudara yang noninvasif yaitu: karsinoma duktus in situ DCIS dan karsinoma lobulus in situ
LCIS. Penelitian morfologik memperlihatkan bahwa keduanya biasanya berasal dari unit lobulus duktus terminal. DCIS cenderung
mengisi, mendistorsi dan membuka lobulus yang terkena sehingga tampaknya melibatkan rongga mirip duktus. Sebaliknya LCIS
biasanya meluas, tetapi tidak mengubah arsitektur dasar lobulus. Keduanya dibatasi oleh membran basal dan tidak menginvasi stroma
atau saluran limfovaskular.
1 Karsinoma Duktus in situ DCIS
DCIS memperlihatkan gambaran histologik yang beragam. Pola arsitekturnya, antara lain tipe solid, kribiformis, papilaris,
mikopapilaris, dan
clinging
. Secara makroskopis, DCIS dapat menghasilkan suatu massa keras yang terdiri atas struktur-struktur
seperti tali dan massa nekrotik. Kalsifikasi adalah gambaran yang biasanya dijumpai Tavasolli, 2003.
Berdasarkan histologinya DCIS terbagi atas lima subtipe: komedokarsinoma, solid, kribriform, papilari, dan mikropapilari.
Beberapa kasus menunjukkan hanya mempunyai satu gambaran subtipe, tetapi mayoritas kasus menunjukkan campuran dari kelima
tipe ini. Sebelumnya DCIS terbagi atas dua bagian yaitu yang „
highgrade
‟ dengan karakteristik sel-sel besar dan plemorfis serta dijumpai adanya nekrosis comedokarsinoma. Sedangkan yang
‘low
-
grade’ terdiri atas sel-sel kecil yang uniform serta tidak dijumpai
Universitas Sumatera Utara
adanya nekrosis solid, kribiform, mikropapilari. Sekarang ini DCIS terbagi atas tiga
grade
berdasarkan atas kriteria sitologi. Yang termasuk
grade
3 adalah komedokarsinoma yang klasik, solid klasikkribiformmikropapilari termasuk ke dalam
grade
1 DCIS, dan sedangkan gambaran diantara kedua kriteria di atas dimasukkan
kedalam grade 2 DCIS Crum, 2007.
2 Karsinoma Lobulus in situ LCIS
LCIS cenderung bersifat multifokal dan bilateral. LCIS tidak menghasilkan lesi yang dapat diraba dan tidak terlihat pada
mammografi
. Kondisi ini biasanya merupakan temuan patologik insidental. Sel-sel pada DCIS dan LCIS kehilangan ekspresi
e- cadherin
, suatu protein transmembran yang bertanggung jawab atas adhesi sel-sel epitelial. Pada keadaan ini ditemukan
‘loss of heterozygocity’ pada 16q posisi gen e-cadherin Rosen, 2001; Crum,
2007. Sel-sel abnormal dari hiperplasia lobular atipik, karsinoma lobular
insitu dan karsinoma lobular invasif adalah identik, terdiri dari sel-sel kecil dengan inti yang oval atau bulat dan anak inti yang kecil serta
tidak berdekatan satu sama lain. Sering dijumpai adanya ’signet ring
cell’ yang mengandung mucin. Karsinoma lobular insitu tidak merubah bentuk dasarnya dan acini yang terlibat masih tetap dapat
dikenali sebagai lobule-lobule. Karsinoma lobular insitu sering menampilkan reseptor estrogen dan progesteron dan overekspresi
HER2neu belum didapat Tavasolli, 2003.
b. Invasif 1 Karsinoma Duktus Invasif
Kategori