Potensial Interaksi Farmakokinetik HASIL DAN PEMBAHASAN

C. Potensial Interaksi Farmakokinetik

1. Potensial interaksi farmakokinetik di instalasi rawat jalan Sediaan obat yang diberikan secara ekstravaskuler maupun intravaskuler kepada pasien akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi ADME. Selama proses ADME, apabila obat yang diberikan dalam bentuk peresepan racikan maka obat memiliki kemungkinan untuk mengalami interaksi. Interaksi yang terjadi dapat memperkuat kerja obat potensiasi juga dapat berlawanan antagonis, mengganggu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat Hakim, 2012. Potensial interaksi farmakokinetik dan mekanisme interaksi obat di instalasi rawat jalan RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 pada tabel V di bawah ini. Tabel V. Potensial interaksi farmakokinetik di instalasi rawat jalan RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 No Interaksi obat Jumlah Mekanisme Signifikansi 1 Prednison ® + Loratadin ® 44 20,5 Prednison akan menurunkan efek loratadin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus. Loratadin dapat meningkatkan efek prednison oleh P- glikoprotein MDR1 efflux transporter Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 2 Metilprednisolon ® + Prednison ® 36 16,7 Metilprednisolon dapat menurunkan efek prednison dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 3 Metilprednisolon ® + Loratadin ® 34 15,8 Metilprednisolon dapat menurunkan efek Monitor closely loratadin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hati usus. Loratadin dapat meningkatkan efek Metilprednisolon melalui P-glikoprotein MDR1 efflux transporter melalui pompa efflux P- glikoprotein MDR1 Medscape, 2014. Medscape, 2014. 4 Metilprednisolon ® + Teofilin ® 22 10,2 Metilprednisolon dapat menurunkan kadar teofilin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Penggunaan kedua obat secara bersamaan dapat terjadi peningkatan penurunan tidak terjadi perubahan sama sekali pada serum teofilin Stockley, 1994. Monitor closely Medscape, 2014. 5 Fenitoin ® + Fenobarbital ® 19 8,8 Fenobarbital dapat menurunkan efek fenitoin dengan cara mempengaruhi metabolisme enzim CYP2C910 di hati dan meningkatkan metabolisme Medscape, 2014. Penggunaan barbiturat bersamaan dengan fenitoin, terkadang bermanfaat bagi pasien. Konsentrasi fenitoin juga dapat terpengaruh dengan ada atau tidak adanya barbiturat Hansten and Horn, 2002. Monitor closely Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. .6 Captopril ® + Furosemid ® 11 5,1 Penggunaan secara bersamaan bisa aman dan efektif, tetapi dapat Monitor closely Medscape, Tabel V. Lanjutan menyebabkan hipokalemia dengan penggunaan diuretik penurun kalium seperti furosemid Stockley, 1994. Efek interaksi dapat menyebabkan loop diuretik berkurang dengan mekanisme yang memungkinkan terjadinya inhibisi produksi angiotensin II oleh penghambat ACE. Manajemen yang perlu dilakukan dengan mengawasi kondisi cairan dan berat badan penderita Tatro, 2007. 2014. 3 Tatro, 2007. 7 Diltiazem ® + Hidroklorotiazid ® 8 3,7 Diltiazem akan berkompetisi dengan hidroklorotiazid untuk menempati tubular klirens ginjal sehingga menyebabkan peningkatan efek dari hidroklorotiazid Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 8 Fenitoin ® + Simvastatin ® 4 1,9 Fenitoin dapat menurunkan efek simvastatin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Interaksi ini dapat menyebabkan konsentrasi plasma dari HMG-CoA reduktase inhibitor tertentu dapat menurun, menurunkan efek terapetik, dan hiperkolesterolemia. Manajemen yang perlu dilakukan dengan mengawasi kondisi klinis penderita dan jika dicurigai terjadinya interaksi, simvastatin dapat diganti dengan Serius Medscape, 2014. 4 Tatro, 2014. Tabel V. Lanjutan pravastatin yang memiliki kemungkinan kecil berinteraksi dengan fenitoin Tatro, 2007. 9 Fenobarbital ® + Simvastatin ® 3 1,4 Fenobarbital dapat menurunkan efek simvastatin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Serius Medscape, 2014. 10 Metilprednisolon ® + Hidroklorotiazid ® 3 1,4 Interaksi kedua obat beresiko menyebabkan hipokalemia, terutama dengan aktivitas glukokortikoid yang kuat Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 11 Metilprednisolon ® + Diltiazem ® 3 1,4 Diltiazem dapat meningkatkan efek metilprednisolon dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 hati usus dan dengan pompa efflux P- glikoprotein MDR1 Medscape, 2014. Konsentrasi plasma metilprednisolon meningkat sehingga peningkatan glukokortikoid dapat terjadi Hansten and Horn, 2002. Efek interaksi obat adalah meningkatkan efek farmakologi dan toksisitas dari metilprednisolon. Mekanisme interaksi diduga terjadi karena penghambatan dari metabolisme metilprednisolon. Manajemen yang perlu dilakukan mengamati respon penderita ketika metilprednisolon dan diltiazem diberikan secara bersamaan Tatro, Monitor closely Medscape, 2014. 2 Tatro, 2007. Tabel V. Lanjutan 2007. 12 Fenitoin ® + Ranitidin ® 2 0,9 Ranitidin meningkatkan kadar fenitoin dengan menurunkan metabolismenya Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 13 Fenobarbital ® + Teofilin ® 2 0,9 Fenobarbital dapat menurunkan serum teofilin, dibeberapa pasien efek nya cukup besar sehingga dapat menurunkan efek terapetik dari teofilin Hansten and Horn, 2002. Fenitoin dapat menurunkan efek teofilin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hati Medscape, 2014. Efek interaksi obat dapat menurunkan kadar teofilin yang dapat menyebabkan efek terapeutik. Mekanisme interaksi yang terjadi adalah barbiturat dapat menginduksi sitokrom P450, merangsang metabolisme teofilin dan meningkatkan clearance. Manajemen yang perlu dilakukan adalah menyesuaikan dosis sesuai dengan kebutuhan penderita Tatro, 2007. Monitor closely Medscape, 2014. 2 Tatro, 2007. 14 Diazepam ® + Parasetamol ® 2 0,9 Parasetamol menurunkan ekskresi dari diazepam tetapi konsentrasi dari plasma diazepam tidak dipengaruhi Stockley, 1994. Diazepam dapat menurunkan kadar parasetamol dengan meningkatkan metabolismenya. Peningkatan metabolisme incr Minor Medscape, 2014. Tabel V. Lanjutan meningkatkan metabolit hepatotoksik Medscape, 2014. 15 Meloxicam ® + Hidroklorotiazid ® 2 0,9 Pengaruh interaksi belum jelas. Hidroklorotiazid dapat meningkatkan efek dari meloxicam dengan kompetisi ionik anionik obat yang mempengaruhi klirens ginjal Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014 16 Metilprednisolon ® + Ciprofloxacin ® 1 0,5 Metilprednisolon dan ciprofloxacin dapat saling meningkatkan kadar satu sama lain. Mekanisme interaksi belum jelas Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 17 Metilprednisolon ® + Diazepam ® 1 0,5 Metilprednisolon dapat menurunkan efek dari diazepam dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hati Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 18 Metilprednisolon ® + Furosemid ® 1 0,5 Interaksi tidak signifikan. Interaksi ini beresiko hipokalemia, terutama dengan aktivitas glukokortikoid kuat Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014 . 19 Metilprednisolon ® + Spironolakton ® 1 0,5 Spironolakton dapat meningkatkan efek metilprednisolon melalui pompa efflux P- glikoprotein MDR1 Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 20 Fenobarbital ® + Diklofenak ® 1 0,5 Fenobarbital dapat menurunkan efek diklofenak dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP2C910 di hati Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 21 Fenobarbital ® + Parasetamol ® 1 0,5 Barbiturat dapat meningkatkan potensi hepatotoksik dari dosis parasetamol yang Minor Medscape, 2014. Tabel V. Lanjutan berlebihan. Barbiturat dapat menurunkan efek terapeutik dari parasetamol Hansten and Horn, 2002; Tatro, 2007. Mekanisme interaksi dimana barbiturat dapat menginduksi enzim mikrosomal hepar yang mempercepat metabolisme dari asetaminofen, yang menyebabkan meningkatnya kadar hepatotoksin yang tinggi Tatro, 2007. 4 Tatro, 2007. 22 Cefadroxil ® + Hidroklorotiazid ® 1 0,5 Cefadroxil dapat meningkatkan efek dari hidroklorotiazid dengan adanya kompetisi ionik anionik obat dalam mekanisme klirens ginjal Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 23 Diazepam ® + Clobazam ® 1 0,5 Administrasi kedua obat bersamaan dapat meningkatkan potensi efek CNS seperti peningkatan sedasi atau depresi pernapasan Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 24 Diazepam ® + Diltiazem ® 1 0,5 Diltiazem tidak berinteraksi signifikan dengan diazepam Stockley, 1994. Diltiazem dapat meningkatkan efek dari diazepam dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hati Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 25 Diltiazem ® + Digoxin ® 1 0,5 Diltiazem dapat meningkatkan serum digoxin yang dapat menyebabkan toksisitas digoxin Stockley, 1994; Tatro, 2007. Diltiazem dapat meningkatkan efek Monitor closely Medscape, 2014. Tabel V. Lanjutan dari digoxin melalui pompa efflux P- glikoprotein MDR1 Medscape, 2014. Diltiazem juga dapat menurunkan clearance renal atau eksternal dari digoksin, oleh karena itu perlu dilakukan monitoring pada penderita yang menerima resep diltiazem Tatro, 2007 4 Tatro, 2007. 26 Diltiazem ® + Asam asetilsalisilat ® 1 0,5 Diltiazem meningkatkan efek antiplatet dari aspirin dengan mekanisme yang belum diketahui Medscape, 2014. Minor Medscape, 2014. 27 Diltiazem ® + Teofilin ® 1 0,5 Diltiazem dapat meningkatkan efek dari teofilin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP1A2 dan enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Interaksi kemungkinan diakibatkan inhibisi metabolisme teofilin oleh diltiazem Tatr0, 2007 Monitor closely Medscape, 2014. 2 Tatro, 2007 28 Digoxin ® + Hidroklorotiazide ® 1 0,5 Digoxin dapat meningkatkan efek dari hidroklorotiazid dengan kompetisi ionik kationik obat yang mempengaruhi klirens ginjal Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 29 Digoxin ® + Meloxicam ® 1 0,5 Meloxicam dan digoxin dapat meningkatkan serum kalium Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 30 Digoxin ® + Furosemid ® 1 0,5 Diuretik menyebabkan hipokalemia yang dapat meningkatkan resiko toksisitas digitalis Hansten and Horn, 2002. Monitor closely Medscape, 2014. 31 Meloxicam ® + 1 0,5 Lisinopril dan Monitor Tabel V. Lanjutan Lisinopril ® meloxicam dapat meningkatkan toksisitas satu sama lainnya. Interaksi kedua obat ini dapat menyebabkan kerusakan fungsi ginjal, terutama pada usia lanjut Medscape, 2014. closely Medscape, 2014 32 Furosemid ® + Spironolakton ® 1 0,5 Spironolakton dapat meningkatkan serum kalium sedangkan furosemid dapat meningkatkan serum kalium. Pengaruh interaksi kedua obat belum jelas Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 33 Asam asetilsalisilat ® + Lisinopril ® 1 0,5 Lisinopril dan aspilet dapat meningkatkan toksisitas satu dan lainnya. Interaksi kedua obat dapat menyebabkan kerusakan fungsi ginjal, terutama pada usia lanjut Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 34 Griseofulvin ® + Triamsinolon ® 1 0,5 Griseofulvin dapat menurunkan efek dari triamsinolon dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Monitor closely Medscape, 2014. 35 Asam valporat ® + Parasetamol ® 1 0,5 Depakene dapat mengurangi kadar parasetamol dengan meningkatkan metabolisme. Peningkatan metabolisme incr meningkatkan metabolit hepatotoksik Medscape,2014. Minor Medscape, 2014. Jumlah 215 100 Dari tabel V terdapat 35 jenis interaksi obat dengan total interaksi sebanyak 215 interaksi. Interaksi yang paling banyak terjadi di instalasi rawat Tabel V. Lanjutan jalan adalah interaksi antara prednison dengan loratadin 20,5 dengan signifikansi monitor closely. Interaksi obat antara prednison dan loratadin yaitu prednison dapat menurunkan efek loratadin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Hal ini disebabkan karena prednison akan mengaktivasi PXR pregnane X receptor yang merupakan mediator seluler untuk proses transkripsi dari enzim CYP3A4. Aktivasi PXR menyebabkan terjadinya proses transkripsi dari enzim CYP3A4. Terjadinya transkripsi dari enzim CYP3A4 juga mengakibatkan peningkatan ekspresi dari enzim CYP3A4. Meningkatnya ekspresi dari enzim CYP3A4 akan menurunkan efek dari loratadin karena loratadin yang dimetabolisme menjadi inaktif oleh enzim CYP3A4 lebih banyak Bellosta, Paoletti and Corsini, 2004; Bunning, 2013; Chen and Raymond, 2006. Pada tabel diatas juga terdapat 2 interaksi obat yang tergolong dalam signifikansi serius yaitu interaksi obat antara fenitoin dengan simvastatin dan fenobarbital dengan simvastatin. Interaksi antara fenitoin dengan simvastatin dan fenobarbital dengan simvastatin memiliki mekanisme interaksi yang sama dengan prednison dan loratadin. Interaksi obat tersebut mengakibatkan fenitoin maupun fenobarbital dapat menurunkan efek dari simvastatin dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4 di hatiusus Bellosta, et. al., 2004; Bunning, 2013; Chen and Raymond, 2006. Potensial interaksi farmakokinetika yang ada, menunjukkan pentingnya pemeriksaan ulang terhadap interaksi obat pada lembar resep yang meresepkan peresepan racikan. Penanganan interaksi obat antara prednison dan loratadin dapat diatasi dengan melakukan monitoring efek dari prednison serta loratadin Medscape, 2014. Interaksi antara fenitoin dan simvastatin serta fenobarbital dan simvastatin dapat diatasi dengan penggantian obat simvastatin dengan pravastatin. Hal ini dapat dilakukan karena pravastatin tidak dipengaruhi oleh enzim CYP3A4 Bellosta, et. al., 2004. Pada tabel V menggambarkan potensial interaksi obat pada lembar resep yang terdapat minimal satu peresepan racikan, dimana dari 215 interaksi terdapat 151 interaksi pada peresepan racikan yang diracik menjadi satu sediaan. Interaksi pada peresepan racikan digambarkan pada tabel VI. Tabel VI. Potensial interaksi farmakokinetik peresepan racikan di instalasi rawat jalan RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 No Interaksi obat Jumlah 1. Metilprednisolon + Prednison 35 23,2 2. Metilprednisolon + Loratadin 37 24,5 3. Prednison + Loratadin 43 28,5 4. Griseofulvin + Triamsinolon 1 0,7 5. Metilprednisolon + Teofilin 20 13,2 6. Fenobarbital + Fenitoin 15 9,9 Jumlah interaksi obat 151 100 Potensial interaksi farmakokinetik pada resep racikan di instalasi rawat jalan adalah interaksi yang terjadi pada tahap absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi, selain itu juga terdapat potensial interaksi obat yang mekanisme interaksinya belum diketahui dengan jelas. Potensial interaksi farmakokinetik yang paling banyak terjadi di instalasi rawat jalan adalah interaksi obat pada tahap metabolisme dengan persentase interaksi sebesar 63,9 23 potensial interaksi obat. Persentase interaksi obat yang terjadi pada tahap absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi digambarkan pada gambar dibawah ini. Gambar 2. Persentase potensial interaksi farmakokinetik yang terjadi pada tahap absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi di instalasi rawat jalan RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 2. Potensial interaksi farmakokinetika di instalasi rawat inap RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 Potensial interaksi farmakokinetika peresepan racikan yang terjadi di instalasi rawat inap RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 dapat dilihat pada tabel VI di bawah ini: Tabel VII. Potensial interaksi farmakokinetika di instalasi rawat inap RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 Komposisi Nama generik Jumlah intera- ksi Mekanisme Signifikansi Amoksilin pulveres Amoksilin ® - - Tidak ada Fenobarbital pulveres Parasetamol sirup Fenobarbital ® + Parasetamol ® 1 20 Barbiturat dapat meningkatkan potensi hepatotoksik dari dosis parasetamol yang berlebihan. Barbiturat dapat menurunkan efek terapetik dari parasetamol Hansten and Horn, 2002; Tatro, 2007. Mekanisme interaksi, dimana barbiturat dapat menginduksi enzim mikrosomal hepar yang mempercepat metabolisme dari asetaminofen, yang menyebabkan meningkatnya kadar hepatotoksin yang tinggi Tatro, 2007. Minor Medscape , 2014. 4 Tatro, 2007. 7Fenobarbital pulveres Diazepam pulveres Fenobarbital ® + Diazepam ® 1 20 Fenobarbital dapat menurunkan efek dari diazepam dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP2C19 dan CYP3A4 di hatiusus Medscape, 2014. Monitor closely Medscape , 2014. .Pirantel pamoat Metronidazol pulveres Pirantel pamoat ® + Metronidazol ® - - Tidak ada Amoksisilin sirup Furosemid pulveres Amoksisilin ® + Furosemid ® - - Tidak ada Captopril pulveres Furosemid pulveres Captopril ® + Furosemid ® 2 40 Interaksi ini beresiko hipotensi akut, infusiensi ginjal Medscape, 2014. Monitor closely Medscape , 2014. Captopril pulveres Furosemid pulveres Captopril ® + Furosemid ® Amoksisilin Amoksisilin ® - - Tidak ada Saccarum lactis Ciprofloxacin Renadinak Kalnex pulveres Ciprofloxacin ® + Natrium diklofenak ® 1 20 Mekanisme interaksi belum diketahui. Interaksi kedua obat dapat meningkatkan risiko stimulasi SSP dan kejang dengan dosis fluroquinolon yang tinggi Medscape, 2014. Monitor closely Medscape , 2014. Dari tabel di atas terdapat 5 interaki peresepan racikan di instalasi rawat inap RSUD Kabupaten Magelang. Interaksi peresepan racikan terbesar adalah captopril dengan furosemid yang memiliki persentase sebesar 40. Captopril memiliki efek samping yang bisa mempengaruhi ginjal sehingga membuat anak- anak tidak dapat mengeluarkan urin secara normal. Captopril menghambat pembentukan angiotensin II. Jumlah angiotensin II berkurang yang menyebabkan penurunan konsentrasi dari aldosteron yang ada di darah dan urin yang menyebabkan penurunan serum potassium, sodium, dan pengeluaran urin Lacobellis, 2006. Furosemid berfungsi untuk mengatasi pengeluaran urin yang tidak normal dengan cara menghambat reabsorpsi air di nefron dengan menghambat sodium-potassium-chloride cotransporter NKCC2 di lengkung henle Ferguson, Twite, 1974. Interaksi kedua obat beresiko menyebabkan hipotensi akut. Hal ini disebabkan karena efek dari captopril dan furosemid bersifat sinergis. Furosemid yang memiliki efek meningkatkan pengeluaran urin dapat menyebabkan penurunan tekanan darah Medscape, 2014. Tabel VII. Lanjutan Potensial interaksi farmakokinetik yang paling banyak terjadi di instalasi rawat inap adalah interaksi obat pada tahap metabolisme dan ekskresi dengan persentase interaksi masing-masing sebesar 40 2 potensial interaksi obat . Persentase interaksi obat yang terjadi pada tahap absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi digambarkan pada gambar dibawah ini. Gambar 3. Persentase potensial interaksi farmakokinetik yang terjadi pada tahap absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi di instalasi rawat inap RSUD Kabupaten Magelang periode Desember 2013 Interaksi farmakokinetik pada tabel V dan VII karena dipengaruhi oleh sitokrom P450 CYP dan efflux pump. Potensial interaksi farmakokinetik yang paling banyak terjadi adalah pada tahap metabolisme. Mekanisme interaksi pada tahap metabolisme dapat berupa penghambatan inhibisi atau induksi enzim pada proses metabolisme obat yang terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 CYP Gitawati, 2008. Enzim CYP yang berperan dalam metabolisme obat ialah CYP3A4 enzim yang memetabolisme 50-60 obat yang beredar di pasaran, CYP2D6, CYP2C, dan CYP1A2 atau CYP2E1. Inhibisi atau induksi enzim akan mempengaruhi ketersediaan hayati obat-obat, sehingga mengubah kadar obat di dalam darah Hakim, 2012. Bioavailabilitas beberapa obat dibatasi oleh aksi obat yang diangkut oleh protein yang melepaskan obat secara difusi dengan melewati usus dan diangkut kembali oleh P-glikoprotein. Mekanisme penghambatan transport aktif gastrointestinal yang merupakan suatu inhibitor protein transporter uptake pump di saluran cerna dapat menurunkan bioavailabilitas obat Gitawati, 2008. Contohnya seperti pada tabel V, dimana pemberian diltiazem dan digoxin secara bersamaan dapat meningkatkan efek dari digoxin melalui pompa efflux P- glikoprotein MDRI Medscape, 2014.

D. Pendapat Apoteker dan Asisten Apoteker Terkait Peresepan Racikan