dari 40.000 wanita di antaranya meninggal Lester, 2010. Kanker payudara merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan
‘array’ gambaran histologi yang luas. Berdasarkan studi gene profiling, terdapat beragam jenis kanker payudara namun sebagian besar karsinoma dikelompokan
berdasarkan sifat biologi dan perbedaan klinisnya. Sebagian besar karsinoma payudara menampilkan estrogen receptor ER yang positif yang ditandai
berbagai gene signature yang mendominasi berbagai gen di bawah pengaruh estrogen. Karsinoma payudara dengan ER positif dan ER negatif menunjukkan
karakteristik pasien, gambaran patologi, respon terapi dan outcome yang berbeda Lester, 2010.
2.2.1 Manifestasi Klinis
Kanker payudara mempunyai manifestasi klinis berupa: adanya benjolan pada kuadran superior medial bagian atas daerah dalam payudara, atau di daerah
di bawah ketiak dengan bentuk yang tidak beraturan dan kadang-kadang terfiksasimelekat pada jaringan di sekitarnya; terdapat rasa nyeri di daerah
benjolan, bentuk payudara berubah dan terjadi pembesaran; adanya lekukan ke dalam, tarikan dan refraksi pada areola mammae; dijumpai warna
kemerahanpenebalan pada kulit puting payudara; pengelupasan papillae mammae; keluarnya cairan abnormal dari putting susu berupa nanah, darah, cairan encer
pada ibu yang tidak sedang hamil maupun menyusui; terdapat lesi pada pemeriksaan mamografi; pembengkakan pada seluruh atau sebagian payudara
yang terasa panas dan berwarna kemerahan; terdapat iritasi pada kulit payudara yang sulit sembuh dan terasa sangat gatal; dan adanya benjolan yang keras di
payudara. Pada stadium awal kanker payudara, biasanya benjolan dimulai hanya pada salah satu payudara, berupa benjolan yang keras dan tidak dapat digerakan
terfiksasi, serta tidak terasa sakit Lester, 2010.
2.2.2 Faktor risiko
Faktor risiko terjadinya kanker payudara berupa: usia penderita, usia pada saat melahirkan anak pertama, riwayat paritas punya anak atau tidak, riwayat
menyusui, riwayat menarche usia pada saat mendapat mensruasi pertama,
Universitas Sumatera Utara
riwayat menstruasi pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause, keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormonepemakaian obat hormonal
HRTHormonal replace therapy, riwayat keluarga menderita kanker payudara atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudaratumor ginekologik lainnya,
riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada Lester, 2010.
2.2.3 Etiologi dan patogenesis
Sebagian besar faktor risiko terjadinya kanker payudara dikaitkan dengan faktor hormonal dan genetik. Karsinoma payudara dapat terjadi secara sporadik
maupun herediter. Pada karsinoma payudara yang terjadi secara sporadik sering yang dihubungkan dengan paparan hormonal, sedangkan karsinoma payudara
yang didapat secara herediter dikaitkan dengan mutasi germline Lester, 2010.
2.2.3.1 Kanker payudara herediter
Hampir 12 kanker payudara bersifat herediter, yang dikaitkan dengan faktor genetik. Etiologi herediter kemungkinan meningkatkan kejadian kanker
payudara dengan adanya riwayat keluarga first-degree relative yang menderita kanker payudara atau kanker jenis lainnya Lester, 2010.
Pada sebagian keluarga yang berisiko tinggi menderita kanker payudara dikaitkan dengan single mutasi gen dari BRCA1, BRCA2, p53, atau CHEK2
Lester, 2010.
2.2.3.2 Kanker payudara sporadik
Faktor risiko kanker payudara sporadik sering dikaitkan dengan paparan hormon estrogen, seperti jenis kelamin, umur pada saat menarche dan menopause,
riwayat paritas, menyusui, dan asupan estrogen eksogen. Pada umumnya kanker payudara sporadik terjadi pada wanita post-menopause dan yang mempunyai
tampilan ER positif. Paparan hormon meningkatkan sejumlah sel target selama massa pubertas, siklus menstruasi, dan massa kehamilan. Hormon juga
mempengaruhi siklus proliferasi sel, yang berisiko terjadi kerusakan DNA Lester, 2010.
Hormon estrogen juga berperan langsung dalam proses karsinogenesis.
Universitas Sumatera Utara
Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan kerusakan DNA karena radikal bebas di dalam sel Yager and Davidson, 2006. Berbagai gen yang terlibat dalam
sintesa dan metabolisme estrogen dapat meningkatkan risiko kanker payudara, seperti variant yang analog terhadap cytochrome P-450 alleles yang merusak
metabolisme tamoxifen pada sebagian wanita Desta and Flockhart, 2007.
2.2.4 Klasifikasi kanker payudara
Hampir 95 kanker payudara adalah jenis adenokarsinoma yang terdiri dari karsinoma in-situ dan karsinoma invasive. Menurut WHO Histological
Classification on Breast Tumors 2012 karsinoma payudara dibagi atas dua bagian besar yaitu: 1. Kanker payudara non-invasive; dan 2. Kanker payudara
invasive.
2.2.4.1 Kanker payudara in-situnon-invasive
Kanker payudara in-situnon-invasive, merupakan proliferasi sel neoplasma yang terbatas pada membran basal duktus maupun lobules.
Berdasarkan kemiripan dalam keterlibatan duktus dan lobules normal, karsinoma non-invasive diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
A. Karsinoma intraduktus non- invasive
Karsinoma intraduktus non-invasive atau karsinoma duktal in-situ sering
ditemukan pada saat dilakukan skrining mamografi, insidensinya yang 5 meningkat dengan cepat menjadi 15-30 Burstein, 2004.
Karsinoma payudara intraduktus terbagi atas 5 sub-tipe yaitu: komedokarsinoma, solid, kribfiromis, papiler, dan mikrokapiler.
Komedokarsinoma ditandai dengan sel sel yang berpoliferasi cepat dan memiliki derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini dapat meluas ke duktus ekskretorius
utama, kemudian menginfiltrasi papilla dan aerola, sehingga dapat menyebabkan penyakit Paget pada payudara WHO, 2010.
B. Karsinoma lobular in-situ
Karsinoma ini ditandai dengan pelebaran satu atau lebih duktus terminal
Universitas Sumatera Utara
dan atau tubulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam stroma. Sel sel berukuran lebih besar dari normal, inti bulat kecil dan jarang disertai mitosis WHO, 2010.
2.2.4.2 Kanker payudara invasive
Karsinoma payudara invasive merupakan jenis karsinoma berupa benjolan
yang dapat teraba WHO, 2010.
A. Karsinoma duktus invasive
Karsinoma duktus invasive disebut juga sebagai infiltrating ductus carcinoma not otherwise specified NOS, schirrhous carcinoma, infiltrating
carcinoma, atau carcinoma symplex. Karsinoma duktus invasive merupakan jenis kanker payudara yang paling sering dijumpai, sekitar 65-80 dari semua jenis
karsinoma payudara. Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan ikat padat yang tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil
dengan jumlah mitosis yang sedikit. Pada tepi tumor, tampak sel kanker mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar membentuk gambaran seperti sarang,
kawat, atau seperti kelenjar WHO, 2010.
B. Karsinoma lobular invasive
Jenis ini merupakan karsinoma infiltrative yang terdiri dari sel-sel berukuran kecil dan seragam, serta sedikit pleomorfik. Karsinoma lobular invasive
biasanya memiliki jumlah mitosis yang sedikit. Sel infiltrative biasanya tersusun konentris di sekitar duktus membentuk gambaran seperti target. Sel tumor dapat
membentuk sel signet-ring, tubulo-alveolar, atau solid WHO, 2010.
C. Karsinoma musinosum
Pada karsinoma musinosum terdapat sejumlah besar mukus intra dan ekstra seluler yang dapat dilihat secara makroskopis maupun mikroskopis.
Gambaran histopatologi karsinoma musinosum ada 3 sub-tipe yaitu: 1. Sel yang membentuk gambaran seperti pulau-pulau kecil yang mengambang di dalam
cairan musin yang basofilik; 2. Sel bertumbuh dalam susunan kelenjar yang berbatas jelas dengan lumen yang mengandung musin; dan 3. Pertumbuhan
Universitas Sumatera Utara
berupa susunan jaringan yang tidak teratur mengandung sel tumor yang tidak berdiferensiasi, sebagian besar sel berbentuk sel signet-ring WHO, 2010.
D. Karsinoma medulari
Sel berukuran besar berbentuk poligonallonjong dengan batas sitoplasma tidak jelas. Diferensiasi dari jenis karsinoma ini buruk, tetapi memiliki prognosis
lebih baik daripada karsinoma duktus infiltrative. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian
tepi jaringan kanker WHO, 2010.
E. Karsinoma papilari invasive
Komponen invasive dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler WHO, 2010.
F. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan karsinoma dengan
diferensiasi tinggi WHO, 2010.
G. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel yang berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara WHO, 2010.
H. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosinofilik, sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk karsinoma
apokrin dapat ditemukan juga pada jenis karsinoma payudara yang lain WHO, 2010.
2.2.5 Staging dan sistem grading kanker payudara
2.2.5.1 Staging kanker payudara
Stadium kanker payudara ditentukan berdasarkan sistem TNM dari
Universitas Sumatera Utara
UICCAJCC The American Joint Committee on Cancer tahun 2006 yang terdiri dari: T ukuran tumor; N ada atau tidak benjolan di kelenjar getah bening
regional; dan M ada atau tidaknya metastasis yang dapat dilibat pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICCAJCC
2006. Sistem TNM
T ukuran tumor primer TX
T0 Tis
Tis DCIS
Tis LCIS
Tis Paget
tumor primer tidak bisa diperiksa tidak ada bukti tumor primer
Karsinoma in situ Ductal carcinoma in situ
Lobular carcinoma in situ Penyakit Paget puting susu tanpa disertai massa tumor
T1 T1mic:
T1a T1b
T1c
T2 T3
T4
T4a T4b
T4c T4d
Tumor berukuran 2cm 34 inchi Mikroinvasi
≤ 0,1 cm Tumor berukuran 0,1 cm, tapi 0,5 cm
Tumor berukuran 0,5 cm, tapi 1 cm Tumor berukuran 1 cm, tapi 2 cm
Tumor berukuran 2 cm, tapi 5 cm 2 inchi Tumor berukuran 5 cm
Tumor dengan ukuran berapapun yang tumbuh di dalam dinding dadakulit.
Ekstensi ke dinding dada, tanpa mengikutsertakan otot pektoralis
Edema termasuk peau d’orange atau ulserasi kulit payudara, atau nodul satelit pada kulit payudara.
T4a ditambah T4b Inflamatory breast cancer
N = Kelenjar getah bening regional Nx
No
N1 N2
N3 KGB regional tidak bisa diperiksa telah diambil
sebelumnya Kanker tidak menyebar ke kelenjar getah bening
terdekat
Kanker telah menyebar ke 1-3 KGB aksilasebagian kecil kanker ditemukan pada KGB internal
mammary pada biopsi KGB sentinel Kanker telah menyebar ke 4-9 KGB aksilakanker
telah membesar pada KGD internal mammary
Salah satu dari kriteria dibawah ini: − Kanker telah menyebar 10lebih KGB aksila -
Universitas Sumatera Utara
Kanker telah menyebar ke KGB di bawah klavikula tulang collar
− Kanker telah menyebar ke KGB di atas klavikula − Kanker telah melibatkan KGB aksila dan membesar
pada KGB internal mammary − Kanker telah melibatkan 4lebih KGB
aksilasebagian kecil kanker ditemukan pada KGB internal mammary pada biopsi sentinel.
M = Metastasis MX
M0 M1
adanya penyebaran jauh tidak bisa diperiksa M0 : tidak ada penyebaran jarak jauh
M1 : penyebaran ke organ jauh ada
Setelah kategori TNM ditentukan, maka informasi ini akan digabung untuk dilakukan stadium stage grouping. Kanker dengan stadium yang sama cendrung
memiliki prognosis sama, dan sering diberi penanganan sama. Stadium ditulis dengan angka Romawi I - IV. Kanker non-invasive ditulis dengan stadium 0
PERABOI, 2003.
Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICCAJCC 2006.
Stadium Tumor primer T Kelenjar getah
bening N Metastasis M
Tis N0
M0 I
T1 N0
M0 IIa
T0 N1
M0 IIa
T1 N1
M0 IIa
T2 N0
M0 IIb
T2 N1
M0 IIb
T3 N0
M0 IIIa
T0 N2
M0 IIIa
T1 N2
M0 IIIa
T2 N2
M0 IIIa
T3 N1
M0 IIIa
T3 N2
M0 IIIb
T4 N0
M0 IIIb
T4 N1
M0 IIIb
T4 N2
M0 IIIc
Salah satu dari T N3
M0 IV
Salah satu dari T
Salah satu dari N
M1
2.2.5.2 Sistem Grading kanker payudara
Hampir semua kanker payudara, kecuali tipe medulari harus dibuat
Universitas Sumatera Utara
grading berdasarkan gambaran histologi. Sistem grading histologi yang direkomendasikan menurut The Nottingham Combined Histologic Grade menurut
Elston-Ellis, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson. Grading ini terbagi atas: Gx grading tidak dapat dinilai; G1 low graderendah dengan skor
3-5; G2 intermediate gradesedang dengan skor 6-7; dan G3 high gradetinggi dengan skor 8-9 Elston and Ellis, 1991.
Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham Combined
Histologic Grade. Score
1 Tubule formation
Majority of tumour 75 1
Moderate amount 10-75 2
Little or none 10 3
2 Nuclear size Regular uniform
1 Larger variation
2 Marked variation
3
3 Number of mitoses 10 mitoses in 10 high power fields
1 10-20 mitoses
2 20 per 10 high power fields
3
2.2.6 Diagnosis dan pencegahan
Diagnosa kanker payudara dilakukan berdasarkan keluhan dan gambaran klinis berupa anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi USG,
mammografi, bone scanning dan bone survey, dan CT-scan, pemeriksaan sitologi biopsi aspirasi jarum halus FNABFine needle aspiration biopsy, dan
core biopsy ACS, 2009. Pencegahan kanker payudara dapat dilakukan dengan penemuan kanker
dara secara dini yaitu dengan menggunakan cara: a Periksa payudara sendiri SADARI, yang dilaksanakan pada wanita usia subur, setiap 1 minggu setelah hari
pertama menstruasi terakhir; b Pemeriksaan fisik; dan c Mamografi, yang dianjurkan pada wanita di atas 35-50 tahun setiap 2 tahun sekali, pada wanita di
atas 50 tahun dianjurkan setiap tahun. Pemeriksaan mamografi memberi keuntungan karena dapat mendeteksi kanker payudara secara dini, namun
Universitas Sumatera Utara
kekurangan mamografi adalah tidak efektif digunakan pada wanita dengan payudara yang padat atau bila usia wanita masih muda, maupun wanita yang
menggunakan terapi pengganti hormon HRT ACS, 2009; ACR, 1998.
2.3 Kanker payudara Triple Negative TNBCTriple Negative Breast Cancer
Kanker payudara TNBCTriple Negative Breast Cancer didefinisikan sebagai jenis kanker payudara yang tidak menampilkan reseptor estrogen ER
estrogen receptor, reseptor progesteron PR progesterone receptor, dan human epidermal
growth factor-2
Her2neu Irvin
and Carey,
2008; Reis-Filho and Tutt, 2008; Stockmans, et al., 2008; Bauer, et al., 2007;
Dent, et al., 2007; Khan, 2010.
2.3.1 Epidemiologi
Sekitar satu juta kasus kanker payudara didiagnosis tiap tahunnya di seluruh dunia, dan kira-kira 170.000 kasus merupakan triple negative breast
cancer. Dari seluruh kasus triple negative, 75 merupakan subtipe “basal-like” Khan, 2010.
Di Amerika TNBC lebih sering dijumpai pada wanita Afrika-Amerika daripada wanita Amerika kulit putih, dengan perbandingan 39 : 15 Khan,
2010. Pada umumnya kanker payudara sebenarnya lebih jarang terjadi pada wanita Afrika-Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih Stead, 2009.
Penyebab perbedaan ini masih belum diketahui secara pasti, namun perbedaan ini diduga ada hubungannya dengan faktor genetik. TNBC juga lebih
sering ditemukan pada pasien-pasien pre-menopause di bawah 50 tahun Dolle, 2009; Xin Zhou, et al., 2009. TNBC juga ditemukan pasien-pasien dengan
mutasi BRCA1 Zhou, 2010.
2.3.2 Gambaran Klinis
TNBC merupakan tumor yang bersifat agresif, mempunyai prognosa yang jelek dan kurang berespons terhadap terapi targeted Mersin et al., 2008;
Kaplan et al., 2009; Tan and Swain, 2008. Mekanisme patologi onset dan progresif dari TNBC masih belum jelas diketahui, tetapi dikaitkan dengan mutasi
Universitas Sumatera Utara
