24 d.
diformulasi dengan bahan-bahan tambahan yang inert dan telah disetujui oleh badan regulasi,
e. dapat dikerjakan dalam skala besar,
f. prosedur produksi hendaknya dapat divalidasi dan memenuhi ketentuan yang
berlaku. Secara umum, metode pembuatan nanopartikel terbagi atas 3 prinsip
utama yaitu metode presipitasi, penggilingan milling methods, dan homogenisasi.
2.2.1 Metode Presipitasi
Salah satu metode presipitasi yang pertama adalah teknologi pembuatan Hydrosol. Teknologi ini dikembangkan oleh Sucker dan merupakan hak cipta
milik Sandoz sekarang bernama Novartis. Teknologi ini sesungguhnya merupakan metode presipitasi klasik yang dikenal sebagai “via humida paratum”.
Dalam metode ini, zat aktif dilarutkan ke dalam pelarut, lalu larutan tersebut dimasukkan ke dalam larutan lain yang bukan pelarut zat aktif tersebut sehingga
menghasilkan presipitasi zat aktif yang halus. Kelemahan metode ini adalah nanopartikel yang terbentuk harus distabilisasi untuk mencegah timbulnya kristal
berukuran mikro dan zat aktif yang hendak dibuat nanopartikelnya harus larut setidaknya dalam salah satu jenis pelarut, sementara diketahui bahwa banyak zat
aktif memiliki kelarutan rendah baik di air maupun pelarut organik. Lyophilization harus dilakukan untuk mempertahankan ukuran nanopartikel tersebut. Metode
presipitasi yang lain adalah pembuatan nanopartikel amorf. Teknologi ini digunakan dalam bidang farmasetika oleh perusahaan Soliqs Ludwigshafen,
25 Jerman dan dipasarkan dengan merek dagang NanoMorph
®
Junghanns dan Müller, 2008.
2.2.2 Metode Penggilingan
Penggilingan merupakan teknik standar yang telah digunakan dalam beragam bidang aplikasi industri untuk mengurangi ukuran partikel. Pengurangan
ukuran partikel lewat penggilingan dapat dijelaskan oleh tiga mekanisme kunci yang saling mempengaruhi yakni gesekan antara dua permukaan karena tekanan
yang dihasilkan melampaui kekuatan inheren partikel sehingga mengakibatkan frakturasi patahan atau retakan, gaya gesek yang dihasilkan shear force
mengakibatkan pecahnya partikel menjadi beberapa bagian, dan deagregasi terkait kolisi tabrakan antar agregat pada laju diferensial yang tinggi Gour,
2010. Metode penggilingan dapat diklasifikasikan dalam beberapa cara yaitu
berdasarkan kondisi medium penggilingan atau berdasarkan mekanisme fraktur yang terjadi selama penggilingan berlangsung. Berdasarkan kondisi medium
ketika partikel digiling, metode dibagi 2 yaitu metode penggilingan kering dan metode penggilingan basah Burcham, et.al., 2009. Sedangkan berdasarkan
mekanisme fraktur yang terjadi, metode dapat dibagi menjadi pemotongan cutting, kompresi compression, impaksi impaction, dan erosi attrition
Staniforth, 2002. Metode penggilingan kering dry milling merupakan suatu proses
memperkecil ukuran partikel tanpa adanya larutan. Hal ini dicapai lewat penggilingan atau penggerusan dengan tenaga tinggi menggunakan suatu baut
26 pin atau pelatuk hammer yang berputar. Peralatan yang dapat digunakan antara
lain hammer mill, universalpin mill, dan jet mill Burcham, et.al., 2009. Kelemahan utama metode ini adalah kemampuannya menghasilkan distribusi
ukuran partikel yang luas berkisar beberapa ratus nanometer hingga 25 m atau dengan kata lain, hanya beberapa persen produknya yang berupa nanopartikel
Müller, et.al., 2000. Metode berikutnya adalah metode penggilingan basah wet atau slurry
milling yaitu proses penggilingan suatu zat padat yang disuspensikan dalam suatu larutan. Penggunaan penggilingan basah memiliki beberapa keuntungan
dibandingkan penggilingan kering, di antaranya: a.
penggillingan basah dapat dikerjakan bersamaan dengan tahapan isolasi- kristalisasi bahan aktif sehingga tidak menggunakan unit operasi yang
terpisah-pisah seperti halnya penggilingan kering sehingga dapat mengurangi waktu penggilingan dan biaya produksi,
b. dapat digunakan untuk zat aktif yang memperlihatkan perubahan sifat fisik
atau fase pada suhu tinggi, seperti memiliki titik leleh yang rendah. Hal ini dikarenakan peningkatan kapasitas panas larutan pembawa yang akan
menghasilkan fluktuasi suhu yang lebih rendah selama proses penggilingan. Beberapa jenis penggilingan basah yang umum digunakan dalam
farmasetika yakni toothed-rotor-stator mill, colloid mill, dan media mill Burcham, et.al., 2009. Media mill merupakan metode yang paling umum
digunakan Möschwitzher dan Müller, 2007. Media mill seringkali disebut juga pearl mill atau bead mill. Komponennya
terdiri dari suatu ruang penggilingan milling chamber, poros penggiling milling
27 shaft, dan ruang resirkulasi produk product recirculation chamber. Ruang ini
berisi media penggiling berbentuk sferis spherical milling media yang berdiameter kurang dari 2 mm Burcham, et.al., 2009. Media penggiling ini dapat
dibuat dari bahan gelas, logam, keramik seperti zirkonium oksida, dan polimer seperti resin polistiren. Pemilihan media yang tepat merupakan hal yang penting
diperhatikan berhubung erosi dari material media umumnya gelas dan logam dapat terjadi selama proses penggilingan sehingga meninggalkan residu pada
bahan yang digiling Burcham, et.al., 2009. Shaft dirancang untuk berputar pada kecepatan tinggi kurang lebih 20.000
rpm Lee, et.al., 2008. Perputaran shaft akan menggerakkan media sehingga akan memberikan energi dan gesekan yang kuat kepada suspensi zat aktif yang
dipompakan ke dalam ruang sehingga ukuran partikelnya berkurang. Dengan menggunakan media yang lebih kecil kurang dari 100 m maka akan dapat
diperoleh partikel yang berukuran nano Burcham, et.al., 2009. Larutan medium yang digunakan untuk mensuspensi zat aktif dapat memiliki beberapa tujuan di
antaranya untuk lubrikasi dan penyalutan partikel melalui berbagai interaksi fisikokimia elektrostatik, hidrofobik, dan lain-lain Lee, et.al., 2008.
Metode penggilingan basah wet milling merupakan teknologi pengecilan ukuran partikel yang mampu terus berkembang dan bertahan viable.
Keunggulannya telah dibuktikan dengan persetujuan registrasi 4 jenis produk obat yang menggunakan metode ini oleh FDA Möschwitzher dan Müller, 2007.
Dapat ditambahkan, perusahaan bernama NanoSystems Collegeville, Pennsylvania, AS menghasilkan nanopartikel obat juga dengan metode pearl mill
ini dengan nama dagang NanoCrystals
®
Müller, et.al., 2000.
28 Faktor-faktor yang mempengaruhi waktu penggilingan antara lain kekerasan
zat aktif, kandungan surfaktan, temperatur, viskositas medium pendispersi, masukan energi spesifik, dan ukuran media penggiling. Waktu yang diperlukan
dalam penggilingan ini berkisar antara 30 menit hingga beberapa hari Möschwitzher dan Müller, 2007.
2.2.3 Metode Homogenisasi
