2008. Statin juga dapat menurunkan kadar LDL dengan cara menurunkan produksi VLDL di hepar sehingga prekursor LDL VLDL dan IDL akan menurun.
Mekanisme ini merupakan penyebab penurunan trigliseride akibat statin dan bertanggung jawab pada penurunan sekitar 25 LDL kolesterol pada pasien familial
hiperkolesterolemia homozigot yang diterapi dengan 80 mg atorvastatin atau simvastatin Goodman dan Gillman, 2008.
c. Efek pleiotrofik statin
Statin, selain mempunyai kemampuan menurunkan kadar LDL kolesterol tetapi juga mempunyai efek-efek yang lain. Efek statin selain menurunkan kadar
kolesterol seringkali disebut sebagai efek pleiotrofik, yang diambil dari bahasa Yunani; pleio berarti banyak, dan tropos berarti sifat Kotyla, 2010; Yanez et al.,
2008. Efek ini terjadi segera setelah dimulai terapi dan seringkali mendahului efek penurunan kolesterol Kotyla, 2010.
Mekanisme efek pleiotrofik statin berhubungan dengan inhibisi sintesis isoprenoid
intermediates jalur
mevalonat seperti
isopentenyl adenosine,
farnesylpyrophosphate dan geranyl-geranyl pyrophosphate. Intermediate ini berfungsi sebagai pengait protein ke lipid di membran sel lipid anchors untuk
modifikasi paska translasi sejumlah protein yang terlibat dalam jalur transduksi sinyal intraseluler termasuk heterotrimeric G proteins dan small guanosine-triphosphate
GTP-binding protein, seperti Ras, Rho dan Rac1 Tamargo et al., 2007. Small perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
molecular weight G-protein tersebut terlibat dalam proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis, migrasi, kontraksi dan pengaturan trankripsi gen McFarlane et al., 2002.
Pengaitan anchoring small G-protein ke membran sel membutuhkan phrenylation; Ras membutuhkan farnesylation sedangkan Rho membutuhkan
geranylgeranylation. Small G-protein berada di sitoplasma dalam bentuk inaktif berikatan dengan GDP guanosine diphosphate, untuk menjadi aktif membutuhkan
phrenylation sehingga GDP menjadi GTP guanosine triphosphate, kemudian terjadi translokasi ke membran sel yang akan menimbulkan aktivitas biologisnya
McFarlane et al., 2002. Statin akan menghambat proses phrenylation dengan menghambat pembentukan farnesylation dan geranylgeranylation small G-protein
dengan cara menghambat konversi HMG-CoA menjadi mevalonat sehingga tidak terbentuk substrat untuk proses phrenylation seperti tampak pada gambar 2.11
McFarlane et al., 2002; Paul dan Gahtan, 2003, Wolfrum et al., 2003; Tamargo et al., 2007; Yanez et al., 2008; Kotyla, 2010; Sadowitz et al., 2010.
Isoprenoids penting untuk mempertahankan fluiditas membran, pertumbuhan dan proliferasi sel, ekspresi gen, assembly cytoskeletal dan motilitas sel, pengambilan
lipid dan protein, nuclear transport dan pertahanan host. Efek pleiotrofik statin meliputi memperbaiki disfungsi endotel, modulasi fungsi autonom, stabilisasi plak,
antioksidan, antiinflamasi, antitrombotik dan kardioprotektif Tamargo et al., 2007. Ras berhubungan dengan migrasi dan proliferasi VSMC serta penumpukan
fatty streaks. Berbagai penelitian membuktikan, inhibisi aktivasi Ras akan menurunkan progresi aterosklerosis dan hiperplasi neointima Sadowitz et al., 2010.
commit to user
Ras terletak diatas upstream jalur MAPK sehingga inhibisi Ras maka akan terjadi inhibisi MAPK Paul dan Gahtan, 2003.
Gambar 2.11. Efek statin terhadap aktivitas small G-protein. dikutip dari McFarlane et al., 2002.
Rho mempunyai aktivitas biologis yang sangat luas, meliputi pengaturan actin cytoskeleton, migrasi seluler, perkembangan neuronal, morfogenesis, transkripsi gen
dan stabilitas mRNA serta divisi dan adhesi sel. Juga berperan pada struktur dan fungsi vaskuler. Secara singkat, efek Rho terhadap VSMC dan sel endotel adalah
proaterogenik Sadowitz et al., 2010. Rac mengaktifkan NADPH oksidase pada SMC dan endotel, merupakan
sumber utama ROS pada dinding vaskuler. Peningkatan produksi ROS akan berakibat terjadinya disfungsi endotel dan perkembangan aterosklerosis. Wassmann et al
melaporkan bahwa atorvastatin menurunkan produksi ROS yang dipicu oleh angiotensin II dan EGF endothelial growth factor. Lebih lanjut dijelaskan bahwa
atorvastatin tersebut menurunkan Rac di membran dan meningkatkan Rac di perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
sitoplasmik sehingga terjadi penurunan aktivitas NADPH oksidase Paul dan Gahtan, 2003.
Kureishi et al melaporkan bahwa statin dapat mengaktivasi Akt yang penting dalam metabolisme dan apoptosis. Akt merupakan bagian jalur PI-3K, aktivasi Akt
oleh statin akan menghambat apoptosis dan meningkatkan produksi eNOS pada sel endotel Wolfrum et al., 2003. Aktivasi PI-3K akan merubah keseimbangan kearah
antiapoptosis Bcl-2 sehingga tidak terjadi aktivasi caspase-9 Wolfrum et al., 2003. Aktivasi Akt mengakibatkan peningkatan ekspresi GLUT-4 glucose transporter-4
yang akan mengatasi resistensi insulin dan peningkatan produksi eNOS dengan cara melepas ikatan eNOS-caveolin dan mengikatkan eNOS dengan calmodulin
McFarlane et al., 2002. Efek pleiotrofik tersebut dapat dilihat pada gambar 2.12.
Gambar 2.12. Efek pleiotrofik statin.
Tamargo et al., 2007. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
Statin mempunyai kemampuan antioksidan sehingga mampu menghambat aktivitas IKK inhibit
or ĸ kinase dan NF-ĸβ. Akibatnya NF-ĸβ tetap akan terikat dengan IK
β inhibitor ĸ sehingga tidak bisa mengaktivasi target gen dan tidak terjadi produksi sitokin seperti tampak pada gambar 2.13 Guntur, 2008.
Gambar 2.13. Sifat antioksidan statin.
dikutip dari Guntur, 2008.
d. Efek samping statin
