Gambar 2.4. Produksi ROS pada resistensi insulin.
dikutip dari Brownlee et al., 2008.
a.2. Mekanisme ROS mengaktivasi empat mekanisme komplikasi DM
Peningkatan produksi ROS, yaitu O
2 -
superoxide pada rantai transport elektron di mitokondria merupakan kunci aktivasi empat mekanisme komplikasi DM.
Produksi O
2 -
akibat hiperglikemia akan menurunkan aktivitas GAPDH glyceraldehide-3-phosphate dehydrogenase sebesar 66 akibat ribosilasi poli ADP
pada GAPDH oleh enzim PARP poly ADP-ribose polymerase. Enzim PARP ini aktif karena rusaknya DNA akibat ROS Van den Oever et al., 2010.
Enzim PARP merupakan enzim yang bertugas untuk memperbaiki kerusakan DNA dan akan aktif bila ada kerusakan struktur DNA. Ketika teraktivasi, akan
memecah NAD nicotinamide adenine dinucleotide menjadi NA nicotinic acid dan ADP-ribose adenosine diphosphate. PARP kemudian memicu polimerisasi ADP-
ribose yang akan terakumulasi pada GAPDH sehingga mengganggu aktivitas enzim perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
ini dalam glikolisis dan berakibat terakumulasinya metabolit glikolisis seperti tampak pada gambar 2.5 Brownlee et al., 2008.
Gambar 2.5. Mekanisme ROS mengaktivasi empat mekanisme komplikasi DM.
dikutip dari Schalkwijk dan Stehouwer, 2005.
Akumulasi glyceraldehide-3-phosphate akan mengaktivasi AGEs pathway dan PKC pathway karena prekursornya yaitu methylglyoxal prekursor AGEs dan
diacylglycerol DAG, prekursor PKC, terbentuk dari glyceraldehide-3-phosphate. Metabolit yang lebih atas lagi yaitu fructose-6-phosphate akan mengaktivasi
hexosamine pathway dan metabolit tertinggi yaitu glukosa akan mengaktivasi polyol pathway Schalkwijk dan Stehouwer, 2005; Brownlee et al., 2008. Hiperglikemia
juga akan meningkatkan produksi ROS selain dari rantai transport elektron di mitokondria, yaitu hiperglikemia akan mengaktivasi enzim NADPH oksidase dan
commit to user
uncouple eNOS serta akan menekan aktivitas enzim katalase dan SOD superoxide dismutase. AGEs pathway juga berperan meningkatkan ROS Schalkwijk dan
Stehouwer, 2005; Van den Oever et al., 2010. Tampak jelas terjadi lingkaran setan produksi ROS pada diabetes melitus.
Reactive oxygen species pada konsentrasi rendah dapat berfungsi sebagai signal molekul yang berperan pada aktivitas seluler seperti pertumbuhan sel dan
respon adaptasi. Pada konsentrasi tinggi akan menyebabkan stres oksidatif, celluler injury dan apoptosis. ROS dapat mempengaruhi banyak jalur signal seluler seperti G-
protein, protein kinase, ion channel dan faktor transkripsi. Pada akhirnya, ROS yang timbul akibat hiperglikemia dapat menginduksi aktivasi dan disfungsi endotel dengan
berbagai mekanisme seperti peroksidasi membran lipid, aktivasi NF- ĸβ dan
menurunkan aktivitas NO Van den Oever et al., 2010. Hiperglikemia mengakibatkan disfungsi metabolik melalui peningkatan
produksi superoksida pada mitokondria yang akan mengaktivasi enzim PARP sehingga terjadi penumpukan metabolit glikolisis seperti DAG, metylglyoxal,
hexosamine dan polyol pathway a. Stres oksidatif akibat hiperglikemia akan diperkuat lagi oleh kelebihan produksi DAG dan penurunan NADH
+
reduced gluthatione GSH yang akan mengaktivasi reseptor AGE RAGE. Stres oksidatif
akan menurunkan kemampuan mediator protektif bioavailabilitas NO dan akan meningkatkan aktivasi NF-
ĸβ sehingga terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi b, seperti tampak pada gambar 2.6 Funk, Yurdagul dan Orr , 2012.
commit to user
Gambar 2.6. Hubungan hiperglikemia dengan inflamasi.
dikutip dari Funk, Yurdagul dan Orr , 2012.
b. Implikasi klinis disfungsi endotel
Kategori