39
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS
A. Kerangka Konsep
Gambar 3.1. Kerangka konsep penelitian Keterangan:
1. : meningkat DM
2. : menurun simvastatin
3. : menghambat simvastatin
DM tipe 2
AGE pathway
ROS
NF- ĸβ
Low grade inflammtion
Disfungsi endotel PKC pathway
Hexosamine pathway Polyol pathway
Simvastatin
TF PAI-1
commit to user
Pada DM tipe 2 terjadi resistensi insulin sehingga mengakibatkan hiperglikemia. Kondisi ini akan menyebabkan terjadinya peningkatan ROS melalui
tiga mekanisme, yaitu: meningkatnya aktivitas fosforilasi oksidatif, uncouple eNOS yang meningkat dan peningkatan aktivitas NADPH oksidase. Peningkatan fosforilasi
oksidatif dibedakan dua jalur, yaitu pada endotel mikrovaskuler dan makrovaskuler. Pada endotel mikrovaskuler terjadi peningkatan masukan glukosa melalui GLUT-1
sehingga terjadi peningkatan aktivitas siklus Kreb, hal ini akan menyebabkan terjadinya peningkatan produksi NADH dan FADH
2
yang kemudian akan masuk ke proses fosforilasi oksidatif. Bila NADH dan FADH
2
yang masuk berlebihan maka pada batas tertentu akan terjadi blokade di kompleks III sehingga terjadi penumpukan
elektron di coenzim Q. Elektron ini selanjutnya akan direaksikan dengan molekul O
2
sehingga akan terbentuk superoksida O
2 -
. Bila produksi superoksida melebihi kemampuan SOD antioksidan maka akan terbentuk ROS. Kejadian pada endotel
makrovaskuler terjadi akibat langsung adanya resistensi insulin, hal ini akan menyebabkan lipolisis sehingga terjadi peningkatan FFA. Karena oksidasi asam
lemak dan oksidasi asetil CoA yang berasal dari FFA menghasilkan donor elektron yang sama dengan hasil oksidasi glukosa yaitu NADH dan FADH
2
maka peningkatan oksidasi FFA akan menyebabkan peningkatan produksi ROS dengan
mekanisme yang sama seperti pada kondisi hiperglikemia. Peningkatan ROS akan berlanjut dengan dua mekanisme, yaitu: pertama, ROS
akan menyebabkan kerusakan DNA. Tubuh berusaha memperbaiki dengan mengaktivasi PARP tetapi disisi lain aktivasi enzim ini akan menyebabkan gangguan
commit to user
pada enzim GADPH yang penting dalam proses glikolisis. Hal ini akan menyebabkan terakumulasinya metabolit glikolisis yang akan memicu polyol pathway, AGE
pathway, hexosamine pathway dan PKC pathway. AGE pathway dan PKC pathway akan lebih meningkatkan produksi ROS. Kedua, ROS akan mengaktivasi NFĸβ.
Aktivasi AGE pathway, hexosamine pathway dan PKC pathway juga akan mengativasi NF
ĸβ. Aktivasi NFĸβ akan menyebabkan peningkatan sitokin proinflamasi seperti TNF-
α, IL-1, IL-6 dan IL-8 sehingga terjadi kondisi yang disebut low grade inflammation. Hal ini yang akan menyebabkan disfungsi endotel sehingga
akan memicu peningkatan TF dan PAI-1. Simvastatin berperan dengan menekan produksi ROS dan menghambat
aktivasi NF- ĸβ. Penurunan produksi ROS karena tidak aktifnya enzim NADPH
oksidase akibat hambatan produksi Rac oleh simvastatin. Hambatan aktivasi NFĸβ
terjadi karena simvastatin mampu mengaktivasi PI3KAktGLUT-4, simvastatin menekan aktivasi MAPK akibat hambatan produksi Ras dan simvastatin menghambat
produksi Rho sehingga mengganggu modifikasi paska translasi. Secara sederhana simvastatin mampu menekan aktivasi NF-
ĸβ sehingga produksi sitokin pro-inflamasi menurun, terjadi perbaikan disfungsi endotel yang berujung dengan penurunan kadar
TF dan PAI-1.
B. Hipotesis Penelitian
Kategori