Penelitian Relevan TINJAUAN PUSTAKA

menyusui sebaiknya dihindari karena keamanannya belum jelas Goodman dan Gillman, 2008.

B. Penelitian Relevan

Krysiak et al., 2003, melakukan meta-analisis terhadap pemakaian statin dan melaporkan ada empat penelitian dengan simvastatin. 1 Simvastatin 20-40 mg selama 12 bulan pada 30 subyek dengan coronary arterial disease CAD dengan kadar kolesterol ≥ 4,0 mmolL didapatkan tidak didapatkan penurunan signifikan PAI-1 dan tPA. 2 Simvastatin 20-40 mg selama 2 tahun pada 111 subyek dengan kadar kolesterol total ≥ γ,5 mmolL dan resiko CAD tinggi justru didapatkan peningkatan signifikan kadar PAI-1. 3 Simvastatin 20 mg selama 8 minggu pada 16 subyek post menopause dengan hiperkolesterol dan CAD didapatkan penurunan tidak signifikan PAI-1, terjadi penurunan signifikan setelah pemberian terapi pengganti hormon. 4 Simvastatin 20-40 mg selama 14 minggu pada 13 subyek CAD dan kadar LDL 130 mgdL didapatkan penurunan tidak signifikan kadar PAI-1. Beragamnya metode penelitian yang dipakai menentukan hasil penelitian seperti pemilihan subyek, dosis, lama pemberian, saat pengambilan sampel dan faktor-faktor seperti kadar trigliseride, ox-LDL, glukosa darah, resistensi insulin serta obesitas Krysial et al., 2003. Penelitian pada 63 subyek hiperkolesterol selama 4 dan 12 minggu menggunakan simvastatin 20 mghari dan fluvastatin 40 mghari didapatkan kecenderungan peningkatan kadar fibrinogen mulai 4 minggu pada kedua kelompok commit to user dan setelah 12 minggu terjadi peningkatan signifikan fibrinogen pada kelompok simvastatin meskipun terdapat penurunan bermakna LDL dan kolesterol total pada kedua kelompok. Efek terhadap fibrinogen tidak berkorelasi dengan penurunan profil lipid dan jenis kelamin. Pada penelitian ini dieksklusi pemakaian antilipidemia, antikoagulan, antitrombotik, ACE inhibitor, CCB dan NSAID dalam 3 bulan sebelum penelitian Okopien et al., 2004. Perlakuan dengan simvastatin 20 mghari sampai 12 bulan pada 26 subyek DM tipe 2 didapatkan penurunan signifikan fragmen protrombin F1+2 dan PAI-1 setelah 6 minggu. Kadar A1c, glukosa puasa dan insulin tidak dipengaruhi oleh simvastatin. Terdapat korelasi positif antara PAI-1 dengan trigliseride dan LDL. Pada penelitian ini kadar A1c antara 7-10, tidak membedakan jenis kelamin, obat antihipertensi tetap dilanjutkan tetapi pemakaian antilipidemia dan kontrasepsi oral dieksklusi Ludwig et al., 2005. Penelitian pada 125 subyek dengan risiko tinggi kardiovaskuler non DM selama 12 minggu dengan pioglitazone 30 mghari, simvastatin 20 mghari dan kombinasi pioglitazone-simvastatin didapatkan penurunan signifikan PAI-1 pada kelompok pioglitazone dan kombinasi pioglitazon-simvastatin. Tidak terdapat penurunan pada kelompok simvastatin. Penelitian ini mengeksklusi pemakaian antilipidemia dalam 1 bulan sebelum penelitian sedangkan antihipertensi dan antitrombotik tidak diekslusi Hanefeld et al., 2007. Simvastatin 20 mghari selama 4 dan 12 minggu pada 25 subyek hiperkolesterol dan 28 subyek gula darah puasa terganggu didapatkan penurunan commit to user signifikan kadar PAI-1 dan fibrinogen mulai minggu keempat. Penelitian ini mengeksklusi pemakaian antilipidemia, antihipertensi ACE inhibitor dan CCB, steroid, NSAID dan pemakaian kontrasepsi oral serta terapi pengganti hormon. Simvastatin diminum malam hari sebelum tidur dan pengambilan sampel di pagi hari antara jam 8-9 pagi Krysiak et al., 2010. Penelitian ini mengkonfirmasi hasil penelitian-penelitian sebelumnya yang secara klinis hasilnya masih bervariasi tetapi dengan memperbaiki metodologi penelitian seperti membatasi usia yang tidak terlalu mudatua, memilih subyek laki- laki sehingga tidak dipengaruhi kadar hormonal, simvastatin diminum pada jam 19.00-22.00, kadar A1c 7, tidak konsumsi antilipidemiaantitrombotik minimal 1 bulan sebelum penelitian dan pengambilan sampel di pagi hari antara jam 08.00- 09.00. Persamaan dengan penelitian sebelumnya yaitu obat antidiabetes OADinsulin, antihipertensi tetap dilanjutkan tetapi dikendalikan dengan randomisasi. Pemakaian simvastatin karena obat ini murah, mudah didapat, bersifat lipofilik sehingga mendukung efek pleiotrofiknya serta merupakan produk alamiah metabolit jamur sehingga lebih aman karena efek sampingnya lebih kecil dibanding produk sintetis. ADA 2009 membagi simvastatin menjadi dua berdasar dosisnya, yaitu terapi standar 20 mg dan terapi agresif 40 mg. Pada penelitian ini dipilih simvastatin 20 mg berdasarkan faktor keamanan karena semakin tinggi dosis statin maka efek sampingnya semakin kuat dan dengan dosis tersebut diyakini sudah memberikan efek seperti yang diharapkan berdasarkan penelitian sebelumnya. commit to user 39

BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS

A. Kerangka Konsep

Gambar 3.1. Kerangka konsep penelitian Keterangan: 1. : meningkat DM 2. : menurun simvastatin 3. : menghambat simvastatin DM tipe 2 AGE pathway ROS NF- ĸβ Low grade inflammtion Disfungsi endotel PKC pathway Hexosamine pathway Polyol pathway Simvastatin TF PAI-1 commit to user