merangsang enzim NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oksidase pada mitokondria sehingga akan terjadi stres oksidatif akibat peningkatan ROS
reactive oxygen species yang akan menyebabkan disfungsi endotel seperti tampak
pada gambar 2.1 Bambang, 2012.
Gambar 2.1. Faktor risiko kardiovaskuler dan disfungsi endotel.
dikutip dari Bambang, 2012 modifikasi dari Gibbons, 1997.
a. Patogenesis komplikasi DM
Empat mekanisme terjadinya komplikasi pada DM; polyol pathway, AGEs pathway, PKC pathway dan hexosamine pathway, bukan merupakan proses yang
berjalan sendiri-sendiri akan tetapi suatu kesatuan proses dengan faktor pemicu yang sama yaitu ROS Brownlee, 2005; Skrha, 2007; Brownlee et al., 2008; Van den
Oeven et al., 2010. Produksi ROS yang berlebihan akan menyebabkan ketidakseimbangan antara ROS oksidan dengan scavenger system antioksidan dan
commit to user
berlanjut dengan terpicunya empat mekanisme komplikasi DM seperti tampak pada gambar 2.2 Skrha, 2007; Van den Oeven et al., 2010.
Gambar 2.2. Mekanisme terjadi komplikasi DM.
dikutip dari Van den Oeven et al., 2010.
a.1. Sumber ROS pada DM tipe 2
Peningkatan masukan glukosa ke sel endotel melalui GLUT-1 glucosa transporter-1 akan menyebabkan meningkatnya metabolisme glukosa sehingga
terjadi hiperaktivasi rantai transport elektron di mitokondria sehingga terjadi
Hiperglikemia
Hexosamine pathway
AGE pathway
DAGPKC pathway
Polyol pathway
Stress oksidatif Mitokondria
ROS
Komplikasi DM Disfungsi endotel
commit to user
overproduksi ROS Brownlee, 2005; Skrha, 2007; Brownlee et al., 2008; Van den Oeven et al., 2010; Tabit et al., 2010. Pada kondisi fisiologis, produksi ROS melalui
rantai respirasi ini hanya sekitar 5, yaitu terbentuk O
2 -
superoksida Beltowski, 2005.
Rantai transport elekron di mitokondria secara sederhana digambarkan sebagai berikut. Ketika glukosa dimetabolisme melalui siklus Kreb TCA cycle;
tricarboxylic acid cycle akan dihasilkan donor elektron dalam bentuk NADH reduced nicotinamide adenine dinucleotide dan FADH
2
flavine adenine dinucleotide. Elektron dari NADH masuk ke kompleks I sedangkan FADH
2
ke kompleks II, kemudian berturut-turut ke coenzim Q, kompleks III, sitokrom C,
kompleks IV dan terakhir ke molekul O
2
yang akan direduksi menjadi air. Rangkaian reaksi tersebut merupakan pompa proton yang akan menyebabkan terjadinya
perbedaan gradien. Perbedaan gradien tersebut menimbulkan energi yang akan memutar ATP sintase sehingga terbentuk ATP Mayes dan Botham, 2003; Brownlee,
2005; Brownlee et al., 2008. Pada kondisi hiperglikemia, akan terbentuk lebih banyak NADH dan FADH
2
akibat peningkatan metabolisme glukosa melalui siklus Kreb, yang pada titik batas
tertentu akan terjadi blokade transport elektron di kompleks III sehingga terjadi penumpukan elektron di coenzim Q. Elektron ini akan direaksikan dengan molekul
O
2
sehingga terbentuk O
2 -
superoksida. Bila produksi O
2 -
melebihi kemampuan SOD superoxide dismutase maka akan terbentuk ROS seperti tampak pada gambar
2.3 Brownlee, 2005; Brownlee et al., 2008. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
Gambar 2.3. Rantai elektron transport di mitokondria.
dikutip dari Brownlee et al., 2008. Mekanisme diatas menjelaskan terbentuknya ROS akibat hiperglikemia yang
mendasari komplikasi mikrovaskuler DM, sedangkan yang mendasari komplikasi makrovaskuler DM adalah ROS akibat adanya resistensi insulin Brownlee, 2005.
Resistensi insulin menyebabkan peningkatan pelepasan FFA free fatty acid dari jaringan lemak. Pada sel endotel makrovaskuler, tidak pada mikrovaskuler,
peningkatan FFA akan menyebabkan peningkatan oksidasi FFA di mitokondria. Karena oksidasi asam lemak dan oksidasi asetil CoA yang berasal dari FFA
menghasilkan donor elektron yang sama dengan oksidasi glukosa, yaitu NADH dan FADH
2
maka peningkatan oksidasi FFA akan menyebabkan peningkatan produksi ROS dengan mekanisme yang sama seperti pada hiperglikemia seperti tampak pada
gambar 2.4 Brownlee et al., 2008. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
Gambar 2.4. Produksi ROS pada resistensi insulin.
dikutip dari Brownlee et al., 2008.
a.2. Mekanisme ROS mengaktivasi empat mekanisme komplikasi DM
