19 Doksorubisin sebagai agen kemoterapi. Oleh karena itu, perlu dikembangkan
senyawa yang potensial sebagai agen kombinasi dan memiliki resiko toksisitas rendah
.
C. Potensi Senyawa Kalkon dan Derivatnya Sebagai Antikanker
Berdasarkan studi penelusuran literatur menunjukkan bahwa beberapa senyawa golongan flavonoid dan terpenoid telah diketahui memiliki aktivitas
antitumor Mathivadhani et. al., 2007, Kampa et al., 2004. Senyawa kalkon merupakan senyawa yang termasuk dalam famili flavonoid dan banyak di teliti
sebagai therapeutic, khususnya sebagai obat antitumor. Upaya-upaya untuk melakukan eksplorasi senyawa kalkon sebagai antikanker telah dilakukan, baik
dengan isolasi senyawa dari bahan alam maupun sintesis. Diantaranya senyawa flavon dan kalkon glikosida yang diisolasi dari ekstrak metanol bunga
Helichrysum arenarium,
senyawa-senyawa tersebut
memiliki aktivitas
menghambat tumor necrosis faktor- TNF- -induced citotoxixity pada sel
L929. TNF- sangat berperan dalam pengaturan mekanisme apoptosis Toshio,
et al., 2009. Beberapa senyawa kalkon hasil sintesis diantaranya : Trans-4-lodo,4-
boranyl-chalcone memiliki aktivitas antitumor terhadap malignant glioma cell lines secara in vitro dan in vivo Sasayama, et al., 2007; senyawa 4-dihydroxy-6-
methoxy-3, 5-dimethylchalcone bersifat antitumor terhadap enam cancer cell lines secara invitro Ye, et al., 2004; senyawa 2, 4-dihydroxy-6-methoxy-3, 5-
dimethylchalcone memiliki aktivitas antitumor terhadap ”solid human carcinoma
xenograft model”. secara invivo Ye, et al., 2005. Tidak kalah menariknya adalah senyawa 2-hydroxy-4- methoxychalcone yang memiliki aktivitas anti-
angiogenic dan antitumor Lee, et al, 2006.
D. Roadmap Penelitian
Arty, et al., 2000, berhasil mensintesis beberapa derivat kalkon, yaitu senyawa mono para-hidroksi kalkon yaitu : a 3-
4’-hidroksi-3’-metoksifenil-1- fenil-2-propen-1-on atau MPHK A ; b 3-
4’-hidroksi-3’-metoksifenil-1-4”- metoksifenil-2-propen-1-on atau MPHK B; c 1-
4”-fluorofenil-3-4’-hidroksi-
20 3’-metoksifenil-2-propen-1-on atau MPHK C; d 3-3’, 5’-ditersierbutil-4’-
hidroksifenil-1- 4”-fluorofenil-2-propen-1-on atau MPHK D, dan e 3-3’,5’-
ditersierbutil- 4’-hidroksifenil-1-4”-kloro-fenil-2-propen-1-on atau MPHK E.
Berdasarkan uji aktivitas penghambatan lipid peroksidasi non enzimatis, dan aktivitas penghambatan siklooksigenase, senyawa-senyawa ini menunjukkan
sangat poten sebagai antioksidan. Hasil uji sitotoksisitas dari senyawa tersebut terhadap sel HeLa dan sel
Raji menunjukkan bahwa senyawa MPHK A dan MPHK C atau 1- 4”-
fluorofenil-3- 4’-hidroksi-3’-metoksifenil-2-propen-1-on memiliki aktivitas
sitotoksik dalam menghambat pertumbuhan sel HeLa dan sel Raji Arty, 2009. Penelitian lebih lanjut terhadap senyawa MPHK A menunjukkan bahwa senyawa
ini bersifat sitotoksik pada sel kanker payudara T47D, serta tidak bersifat sitotoksik terhadap sel normal Vero Arianingrum, et al.,2010. Pada sel T47D,
senyawa MPHK A bersifat antiproliferasi dengan menekan viabilitas sel, dan mempengaruhi daur sel dengan menginduksi sel pada fase G1 Arianingrum, et al,
2012. Penelitian lebih lanjut pada senyawa MPHK C, yaitu senyawa derivat kalkon bersubstituen fluoro 1-
4”-fluorofenil-3-4’-hidroksi-3’-metoksifenil-2-
propen-1-on menunjukkan bahwa senyawa ini bersifat sitotoksik pada sel HeLa
dengan IC
50
sebesar sebesar 34 M yang termasuk kategori aktif. Demikian juga
pada penggunaan senyawa ini dengan kombinasi Doksorubisin terbukti memberikan efek sinergi kuat. Senyawa ini baik tunggal maupun kombinasinya
dengan Doksorubisin juga terbukti mampu memacu terjadinya apoptosis pada sel HeLa, sehingga mengakibatkan menurunkan viabilitas sel Arianingrum et al.,
2013. Hasil penelitian ini telah didaftarkan patennya dengan nomor P00201304740.
Arty et al 2012, dan 2013 juga telah berhasil mensintesis senyawa
derivat kalkon bersubstituen bromo , yaitu 1-
4’-bromofenil-3-4-hidroksi-3- metoksifenil-2-propen-1-on Gambar 1, dengan mereaksikan 4-bromoasetofenon
dan vanilin melalui kodensasi aldol silang dengan katalis asam. Senyawa ini yang berbentuk kristal berwarna kuning dengan rendemen 69,83 dan titik lebur 103-
106
o
C. Senyawa ini memiliki sifat antioksidan yang sangat kuat terhadap DPPH dengan IC
50
sebesar 10,14 gmL, dan bersifat sitotoksik yang sangat kuat
21 terhadap cancer cell lines sel HeLa dengan IC
50
sebesar 9,6 gmL sehingga
berpotensi sebagai antikanker. Sejauh ini belum dilakukan penelitian lebih lanjut dan mendalam tentang aplikasi pada sel kanker yang lain dan penggunanaanya
bila di kombinasikan dengan agen kemoterapi yang lain.
Gambar 1. Struktur senyawa 1- 4’-bromofenil-3-4-hidroksi-3-metoksifenil-2-
propen-1-on
HO
HO F
O
CH
3
O Br
22
BAB 3 TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN
A. Tujuan Penelitian
Pada tahun pertama : 1. Menginvestigasi aktivitas sitotoksik senyawa 1-
4’-bromofenil-3-4-hidroksi- 3-metoksifenil-2-propen-1-on, Doksorubisin, dan kombinasi keduanya pada
sel HeLa dan sel T47D. 2. Mengkaji
efek perlakuan
senyawa 1-
4’-bromofenil-3-4-hidroksi-3- metoksifenil-2-propen-1-on, Doksorubisin, dan kombinasi keduanya terhadap
pemacuan apoptosis pada sel HeLa dan sel T47D. 3. Mengamati perubahan ekspresi protein yang mempengaruhi apoptosis Bcl-2
dan Bax pada sel HeLa sel T47D akibat perlakuan senyawa 1- 4’-
bromofenil-3-4-hidroksi-3-metoksifenil-2-propen-1-on, Doksorubisin, dan kombinasi keduanya
Pada Tahun kedua : 1. Mengkaji
efek perlakuan
senyawa 1-
4’-bromofenil-3-4-hidroksi-3- metoksifenil-2-propen-1-on, Doksorubisin, dan kombinasi keduanya terhadap
daur sel HeLa dan sel T47D. 2. Mengamati perubahan ekspresi protein regulator daur sel cyclin Dcyclin E
cyclin B pada sel HeLa sel T47D akibat perlakuan senyawa 1- 4’-
bromofenil-3-4-hidroksi-3-metoksifenil-2-propen-1-on, , Doksorubisin, dan kombinasi keduanya
B. Manfaat Penelitian
Penelitian ini penting dilakukan mengingat obat antikanker yang selektif dan murah masih sangat diperlukan. Terlebih insiden kanker leher rahim dan
kanker payudara di Indonesia menduduki peringkat pertama dan kedua, dan seringkali terjadi toleransi dan resistensi obat. Dengan pengembangan aplikasi
senyawa ini melalui pendekatan kombinasi dengan agen kemoterpi diharapkan dapat meningkatkan efektivitas kemoterapi, mengatasi masalah resistensi dan
menurunkan resiko toksisitas akibat kemoterapi. Penelitian ini akan memberikan sumbangan informasi mengenai aktivitas derivat kalkon bersubstitusi bromo, baik
