Salah satu alternatif untuk mengatasi resistensi adalah melalui kombinasi

11

BAB 1 PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kanker merupakan penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan yang tidak terkontrol dan penyebaran dari sel yang abnormal American Cancer Society, 2012. Menurut WHO, angka kematian yang disebabkan oleh penyakit kanker semakin meningkat dari tahun ke tahun. Dilaporkan terdapat lebih dari 10 juta kasus kanker per tahun di dunia, bahkan International Agency for Research on Cancer IARC memperkirakan pada tahun 2030 akan ada sekitar 21,4 juta penderita kanker tersebar di seluruh dunia. Kanker payudara dan kanker leher rahim merupakan kelompok kanker penyebab kematian pertama dan kedua di dunia pada wanita WHO, 2009. Berdasarkan sepuluh kanker primer pada wanita di Indonesia, kanker leher rahim menempati posisi pertama mencapai 28,66, diikuti kanker payudara mencapai 17,77 Tjindarbumi dan Mangunkusumo, 2002. Beberapa metode untuk pengobatan kanker telah dilakukan, diantaranya pembedahan, kemoterapi dan penyinaran radiasi. Namun, masing-masing metode mempunyai kelemahan, sehingga tingkat keberhasilannya masih rendah King, 2000. Kegagalan yang sering terjadi pada pengobatan melalui kemoterapi disebabkan karena rendahnya selektivitas obat anti kanker dan adanya fenomena resistensi sel kanker terhadap agen kemoterapi drug-resistence Wong et al., 2006. Resistensi terhadap obat anti kanker payudara, leher rahim, kolon, prostat dan leukemia banyak ditemukan Davis et al., 2003. Oleh karena itu, pengembangan dan penemuan pengobatan kanker yang spesifik, khususnya kanker payudara dan kanker leher rahim perlu terus diupayakan . Salah satu agen kemoterapi kanker yang telah diketahui menimbulkan resistensi adalah Doksorubisin. Senyawa golongan antrasiklin ini diberikan pada berbagai jenis kanker. Selain menimbulkan resistensi, Doksorubisin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan jangka panjang Ferreira et al.,

2008. Salah satu alternatif untuk mengatasi resistensi adalah melalui kombinasi

12 agen kemoterapi dengan agen kemopreventif sehingga dapat meningkatkan keberhasilan terapi. Kalkon 1,3-difenilpropen-1-on adalah jenis keton dengan ikatan tidak jenuh yang telah banyak di teliti sebagai senyawa terapetika, khususnya sebagai obat antitumor. Bahkan disebutkan oleh karena aktivitasnya sebagai ”high therapeutic index”, kalkon di anggap sebagai ”the new era of medicines” dalam kapasitasnya sebagai antitumor, antibakterial, dan anti-inflamatory Afzal et al., 2008. Disebutkan pula bahwa sebagian besar target utama dari senyawa- senyawa kalkon adalah mempengaruhi daur sel Boumendjel et al., 2009. Shen et al., 2007 telah membuktikan bahwa struktur dasar kalkon 1,3- difenilpropen-1-on menghambat aktivasi nuclear factor kappa NF- B. NF-B merupakan faktor transkripsi yang sangat berperan dalam pengembangan dan progresi kanker, karena NF- B mengatur banyak gen yang terlibat dalam inflamasi, cell survival, proliferasi sel, invasi, angionegenis, dan metastasis Sen et al., 1986. Penghambatan aktivasi NF- B tersebut menyebabkan adanya induksi apoptosis, penghambatan siklus sel, dan menurunkan ekspresi Bcl-XL sebagai downstream target dari NF- B pada kultur sel kanker kandung kemih T24 dan HT-1376, serta sel payudara MCF-7 dan MDA-MB-231 Hsu et al., 2006. Penggunaan agen yang mampu menghambat NF- B seperti senyawa kalkon akan memberikan keuntungan ganda pada terapi antikanker, yaitu dapat meminimalkan resistansi dan sekaligus sebagai agen antikanker. Arty, Arianingrum dan Atun 2012, berhasil mensintesis senyawa derivat kalkon yang mengandung substituen gugus bromo, yaitu senyawa 1- 4’- bromofenil-3-4-hidroksi-3-metoksifenil-2-propen-1-on. Hasil uji sitotoksik terhadap kultur sel leher rahim HeLa menunjukkan bahwa senyawa ini berpotensi sebagai antikanker dengan IC 50 sebesar 9,6 gmL kategori sangat aktif. Senyawa ini juga terbukti memiliki aktivitas sebagai antioksidan yang sangat kuat Arty et al., 2013. Kedua aktivitas tersebut diduga merupakan kontribusi adanya gugus hidroksil dan bromo yang bersifat elektronegatif. Sejauh ini penelitian yang dilakukan masih terbatas pada uji sitotoksik pada sel HeLa dan uji antioksidan. 13 Penelitian-penelitian tersebut menjadi dasar awal pemikiran untuk mengembangkan aplikasi senyawa derivat kalkon bersubstituen bromo ini sebagai sebagai obat antikanker pada kultur sel kanker yang lain, khususnya pada sel T47D yang banyak digunakan sebagai model sel kanker payudara. Demikian juga perlu dikembangkan aplikasinya sebagai agen ko-kemoterapi obat antikanker seperti Doksorubisin yang sering menimbulkan resistensi. Penelitian yang akan dilakukan meliputi penelusuran mekanisme aksi dan target molekuler dari senyawa ini baik pada pemakaian tunggal maupun kombinasinya dengan Doksorubisin, akan diarahkan pada bagaimana pengaruhnya terhadap pemacuan apoptosis, penghambatan daur sel cell cycle arrest, ekspresi protein yang berpengaruh pada mekanisme apoptosis Bcl-2 dan Bax dan proses daur sel cyclin.

B. Batasan dan Rumusan Masalah