16 restriction point R Pines, 1997. Untuk melewati restriction point R
dibutuhkan CDK46 cyclin dependent kinase 46 yang diaktivasi oleh cyclin D CycD Foster et al., 2001. CycD bersama CDK46 akan mengaktifkan faktor
transkripsi E2F dengan cara melepaskannya dari protein pRb Lodish et al., 2000. E2F akan memacu ekspresi CycE, CycA, dan E2F yang lain. Kompleks
CycE-CDK2 dan CycA-CDK2 berperan dalam fosforilasi pRb. E2F memacu ekspresi protein lain yang diperlukan dalam replikasi DNA, misalnya dihidrofolat
reduktase, timidin kinase, timidilat sintase, dan DNA polimerase sehingga sel memasuki fase S Teich, 1997. Pada fase S, terjadi aktivasi synthesis promoting
factor SPF yaitu kompleks CycA-CDK2, yang pada akhir fase ini mengalami degradasi. Pada fase G2 akan terjadi kenaikan jumlah kompleks CycB-CDC2
yang disebut mitosis promoting factor Gondhowiardjo, 2004. Regulasi daur sel dihambat oleh Cyclin
–dependent kinase inhibitor CKI. Protein CKI meliputi CDK inhibitory proteinKinase inhibitory protein CipKip
yaitu p21, p27 dan p57 yang membentuk kompleks trimerik dengan CDK2- CycECycA dan Inhibitor of cyclin
–dependent kinase 4 INK4 yaitu p15, p16, p18, dan p19 yang membentuk dimer dengan protein CDK46 Foster et al.,
2001. Tumor suppressor gene pRb dan p53 menghambat siklus sel Teich, 1997
dan memberi kesempatan sel untuk melakukan perbaikan DNA atau apoptosis Hanahan and Weinberg, 2000.
Gangguan pada regulator daur sel akan menyebabkan terganggunya program daur seperti halnya pada sel kanker. Pada sel kanker, daur sel sudah tidak
dapat diatur lagi sehingga mengalami pembelahan terus menerus Meiyanto, 2002. Oleh karena itu, pada perkembangan penelitian mengenai kanker,
regulator-regulator cell cycle ini potensial untuk dijadikan target obat
antikanker . Penghambatan terhadap CDK4CDK6 menjadi target pengobatan
kanker untuk menghambat proliferasi sel dengan menghentikan cell cycle pada fase G0 atau G1 arrested.
Sel kanker juga mampu menghindari mekanisme apotosis program
kematian sel. Apoptosis merupakan kematian sel yang terjadi akibat induksi dari
sel itu sendiri. Apoptosis dapat terjadi akibat faktor intrinsik ketika sel mengalami kerusakan yang irreversibel pada DNA. Apoptosis yang terjadi akibat pemicuan
17 faktor ekstrinsik melibatkan peran reseptor tumor necrosis factor tertentu yang
disebut reseptor kematian, yaitu TNF-2, reseptor CD95 FasAPO-1, dan reseptor TRAIL Lodish et al., 2000. Protein yang berperan dalam regulasi apoptosis
diantaranya p53, keluarga protein Bcl-2, Apaf, Caspase, inhibitor protein
proapoptosis serta reseptor yang merespon sinyal kematian. Sel yang mengalami apoptosis memiliki beberapa karakteristik antara lain peningkatan ekspresi protein
proapoptosis Bax, Bid dan Bak dan penekanan ekspresi protein antiapoptosis Bcl-2 dan Bcl-xL, peningkatan level sitokrom C sitosolik, aktivasi caspase,
aktivasi PARP1, fragmentasi DNA, dan kerusakan membran sel. Akumulasi dari berbagai karakteristik tersebut menyebabkan munculnya badan-badan apoptosis
yang terjadi akibat fragmentasi sel Gerl and Vaux, 2005. Salah satu penyebab resistensi terhadap proapoptosis karena adanya mutasi pada protein p53 atau
peningkatan aktivitas antiapoptosis misalnya pada upregulasi jalur PI3 kinase AktPKB.
B. Pengobatan Kanker dan Masalah Resistensi
