dan leher baik secara eksperimental dan in vivo Gallo, 2001; Choy dan Milas, 2003.
Mekanisme NSAID menghambat pertumbuhan tumor masih belum sepenuhnya dimengerti, tapi mungkin melibatkan blokade COX, yang
menekan produksi eicosanoid, terutama PG dan mungkin mempengaruhi proliferasi sel, apoptosis dan respon imun Gallo, 2001.
2.2.1 Peran COX-2 dalam perkembangan kanker
Selain perannya dalam karsinogenesis, peningkatan ekspresi COX-2 juga dihubungkan dengan perkembangan kanker pada manusia. Sel
tumor serta komponen seluler stroma tumor seperti infiltrasi makrofag, limfosit, fibroblas dan sel endotel menghasilkan COX-2, yang akan
meningkatkan produksi beberapa macam prostaglandin, terutama PGE
2
. Peningkatan ekspresi COX-2 telah dilaporkan pada berbagai jenis kanker
pada manusia, termasuk sedikitnya 80 dari kanker payudara, kolon, esofagus, hati, paru, pankreas, prostat, serviks serta kepala dan leher
Choy dan Milas, 2003. Namun, matriks ekstraseluler tumor, sel stromal pada tumor juga berperan penting terhadap progresi dari tumor Egeblad
dan Werb, 2002.
2.2.2 COX-2 dan angiogenesis tumor
Angiogenesis merupakan suatu persyaratan untuk pertumbuhan dan metastasis tumor. Neovaskularisasi memberikan bukan hanya jalur untuk
suplai nutrisi, namun juga merupakan saluran sel tumor untuk masuk ke sirkulasi, oleh karena pembuluh darah yang baru berproliferasi memiliki
Universitas Sumatera Utara
membran basal yang lebih mudah dimasuki oleh sel tumor dibandingkan dengan pembuluh darah matur. Neovaskularisasi tumor dinilai secara
kuantitas dengan pemeriksaan imunohistokimia menggunakan marker endothelial dihitung sebagai microvessel density MVD Poon, 2002.
Kontrol angiogenesis tumor tergantung pada keseimbangan sejumlah aktivator faktor angiogenik dan inhibitor faktor antiangiogenik yang
disekresikan oleh sel tumor dan sel yang menginfiltrasi host seperti makrofag dan fibroblast. Selama perkembangan tumor, perubahan
lingkungan dan genetik merangsang perubahan angiogenik, baik oleh faktor angiogenik maupun oleh inhibitor angiogenik. Sinyal lingkungan
yang dapat memicu angiogenesis termasuk hipoksia, perubahan pH, stres metabolik, dan sitokin dari respon inflamasi Pang dan Poon, 2006.
Pertumbuhan suatu pembuluh darah baru dimulai dengan pelepasan faktor angiogenik, yang berikatan dengan reseptor spesifik pada sel-sel
endotel pembuluh darah yang telah ada untuk memicu proses angiogenesis. Selain faktor angiogenik, proteinase seperti matriks
mettalloproteinase MMP dan faktor plasminogen diperlukan untuk melarutkan matriks pada pembuluh darah yang baru tumbuh Pang dan
Poon, 2006. MMP mempunyai efek langsung terhadap sel endotelial yang
diperlukan untuk migrasi sel dan pembentukan saluran. MMP-2, MMP-9 dan MMP-7 terekspresi pada sel endotel vaskular tumor Amalinei, 2010.
LMP-1 dapat merangsang ekspresi dan aktivitas beberapa faktor yang berperan dalam invasi sel dan metastasis. Pada degradasi matriks
Universitas Sumatera Utara
ekstraseluler, LMP-1 secara in vitro dapat merangsang MMP-9 yang disertai dengan adhesi, migrasi dan invasi. LMP-1 memperantarai induksi
MMP-9 diatur melalui aktivasi NF-κB dan ERK-MAPK. Selain itu, juga diatur oleh AP-1 dan faktor transkripsi Ets, termasuk c-Jun Morris, 2009.
Saragih 2012 mendapatkan ekspresi mRNA CK-19 dalam darah tepi penderita KNF dengan LMP-1 positif maupun negatif.
Steinbach 2000 dalam penelitiannya mendapatkan adanya hubungan pemberian celecoxib 400 mg dua kali sehari selama 6 bulan dengan
penurunan besar tumor pada penderita familial adenomatous poliposis. Dari penelitian itu didapatkan penurunan besar tumor dengan rerata
30,7 SD : 25,7. COX-2 merupakan sebuah inducible enzyme yang ekspresinya diatur
oleh NF- κB. COX-2 sebagai salah satu isoform hasil dari sintesa
prostaglandin H terlibat dalam pertumbuhan dan perkembangan pada berbagai macam proses keganasan. Overekspresi dari COX-2
menurunkan tingkat suseptibilitas apoptosis pada sel kanker kolon dengan menginhibisi cytochrome c-dependent apoptotic pathway.
Tumor Necrosis Factor TNF- α pertama kali diidentifikasi sebagai
sitokin anti-tumor pada sistem imunitas innate dan adaptif. TNF- α
diperlukan juga untuk proliferasi dan fungsi yang normal dari NK cells, sel T, sel B, makrofag, dan sel dendrit, serta bertindak sebagai molekul yang
penting dalam menghancurkan tumor tertentu. Akan tetapi bukti yang terbaru menunjukkan bahwa TNF-
α merupakan suatu mediator utama
Universitas Sumatera Utara
pada cancer-related inflammation dan juga berperan sebagai tumour- promoting factor Wu dan Zhou, 2010; Kumar, 2013.
Aktivitas TNF- α pada level moderat dapat menyebabkan peningkatan
pertumbuhan tumor, merangsang angiogenesis, kerusakan pada DNA dan meningkatkan potensi metastatik dari tumor pada model hewan. Salah
satu fungsi yang penting dari TNF- α adalah mengaktifkan pro-
inflammatory transcription factor NF- κB Schetter, 2009.
TNF- α juga meningkatkan kelangsungan hidup sel tumor dengan
menginduksi molekul antiapoptosis NF- κB dependent. Sebagai tambahan,
TNF- α tidak hanya bertindak sebagai autokrin growth factor namun juga
dapat memicu ekspresi growth factors yang lain seperti amphiregulin, EGFR, dan TGF-
α sehingga dapat meningkatkan proliferasi sel tumor Wu dan Zhou, 2010.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Kuwano 2004 didapatkan bahwa IL-
1α dan TNF-α secara signifikan meningkatkan produksi IL-8, bFGF dan COX-2 di dalam sel endotel dan sel kanker.
TNF- α telah diketahui dapat mengaktifkan beberapa cellular signaling
pathways yang akan memediasi ekspresi dari COX-2 dengan memfasilitasi perekrutan berbagai macam faktor transkipsi ke dalam
promoter dari COX-2, dimana promoter COX2 mengandung urutan sequences untuk mengikat kompleks transkripsi NF-
κB, PEA3 dan AP-1 Yang, 2005.
Matrix metalloproteinases MMPs merupakan suatu modulator yang penting dalam proses biologis pada kejadian patofisiologis seperti skeletal
Universitas Sumatera Utara
formation, angiogenesis, migrasi seluler, inflamasi, dan kanker. Terjadi upregulation MMP-9 pada angiogenic dysplasias dan invasi sel kanker
epidermis pada multi stage tumorigenesis dari model tikus yang ditimbulkan oleh HPV16 oncogenes Aggarwal, 2006; Nasr, 2009.
MMP, famili zinc dependent endopeptidase, merupakan protease utama yang berperan dalam migrasi sel tumor, penyebaran, invasi
jaringan dan metastasis Chen, 2011. MMP memfasilitasi proses invasi dan metastasis dengan mendegradasi komponen matriks ekstraseluler.
Selain itu juga memperantarai aktivasi faktor pertumbuhan, menekan apoptosis sel tumor dan merusak perkembangan gradien kemokin respon
imun host serta pelepasan faktor angiogenesis Vasala, 2008. Aktivitas MMP juga berhubungan dengan mekanisme sel kanker terhindar dari
respon sistem imun. Beberapa MMP termasuk MMP-9 mampu menekan proliferasi limfosit T dengan merusak sinyal IL-2Rα Krizkova, 2011.
Regulasi dari TNF, interleukin, chemokines, COX-2, 5-LOX, dan MMP-9 diatur oleh faktor transkripsi NF-
κB. Walaupun factor ini bersifat inaktif pada kebanyakan sel, namun pada sel kanker menunjukkan
ekspresi dan bentuk teraktivasi dari NF- κB. Peranan infeksi laten dari EBV
dalam perkembangan limfoid dan keganasan epithelial seperti pada karsinoma nasofaring ternyata di mediasi oleh NF-
κB Aggarwal, 2006. Peroksisome proliferator activato
r reseptor gamma PPARγ adalah anggota dari family nuklear reseptor dengan beragam fungsi biologis yang
mencakup mediasi diferensiasi adiposit, pengaturan aktivitas monosit, makrofag, anti-inflamasi dan penghambatan proliferasi sel tumor Li, 2003;
Universitas Sumatera Utara
Tracey, 2003 . PPARγ juga ditemukan terekspresi dalam beberapa
karsinoma, sehingga menimbulkan dugaan bahwa memiliki peranan dalam diferensiasi garis sel kanker dan dalam regulasi siklus sel Koeffler,
2003; Qing, 2009. Pada karsinoma sel skuamous kepala dan leher terlihat adanya overekspresi pada PPARγ, dimana PPARγ akan
merangsang apoptosis dan menghambat invasi sel tumor pada karsinoma sel skuamous. Jika PPARγ meningkat maka apoptosis juga meningkat
terutama pada tumor stadium dini Qing, 2009; Horvai, 2008. PPARγ berperan sebagai faktor transkripsi setelah membentuk
heterodimer dengan retinoid x reseptor RXR kemudian diaktifkan oleh ikatan dengan ligan spesifik Knauer, 2009. Yang termasuk ligan alami
salah satunya yaitu prostaglandin J2PG-J2 dan ligan sintesis yaitu thiazolinediones TZD. Keduanya adalah ligan PPARγ dengan aktivitas
agonis anti-proliferasi yang telah diidentifikasi. Yang termasuk dalam ligan sintetik TZD adalah rosiglitazone Avandia, pioglitazone Actos, dan
troglitazone Rezulin Tracey, 2003; Koeffler, 2003. Ligan sintetik yang baru yaitu Triterpinoid 2-cyano-3, 12-divoaleana-1,9-diene-28oic acid
dapat merangsang diferensiasi dan dapat menghambat proliferasi dari berbagai sel kanker dan mempunyai aktivitas anti peradangan.
Nuklear reseptor memodulasi atau merangsang proliferasi, apoptosis, invasi dan migrasi. PPAR dapat menekan pertumbuhan sel kanker pada
manusia. Dengan adanya mutasi pada PPARγ akan mengakibatkan hilangnya ikatan ligan. Ini menunjukkan bahwa pentingnya PPA
Rγ fungsional yang normal untuk pertumbuhan sel-sel manusia. Salah satu
Universitas Sumatera Utara
mekanismenya adalah upregulasi tumor oleh agonis PPARγ. Secara keseluruhan ligan PPARγ agonis telah dinyatakan sebagai antikanker
yang potensial dan dapat berfungsi sebagai dasar yang rasional dalam terapi beberapa tumor atau dalam kemopreventif. Data lain menunjukkan
bahwa PPARγ bisa berperan sebagai gen supressor tumor Knauer, 2009; Schweitzer, 2009.
Hubungan antara PPARγ dan COX-2 yang dijumpai diberbagai kanker pada manusia, t
ermasuk kepala dan leher, dimana aktivitas PPARγ dapat menghambat ekspresi COX-2, mungkin melalui gangguan negative NF-
κB danatau aktivitas AP1 Nikitakis, 2002.
2.2.3 Ekspresi COX-2 pada KNF
