farmakokinetika terdapat pula interaksi farmakodinamika yang terjadi bila efek suatu obat berubah karena kehadiran obat atau agen kimia lain pada tempat
aksinya. Hasil interaksi bisa menyebabkan hasil efek yang tetap sama, lebih kuat atau lebih lemah. Secara klinis bermakna namun dapat juga tidak bermakna.
Selanjutnya dalam penelitian ini akan lebih dibahas tentang interaksi farmakokinetika.
2. Mekanisme interaksi farmakokinetika
Beberapa obat mengalami interaksi dengan cara yang unik. Banyak sekali obat yang berinteraksi tidak hanya dengan satu macam mekanisme saja,
namun bisa dua atau lebih. Oleh karena itu untuk lebih jelasnya disini akan dibahas tentang berbagai mekanisme interaksi, khususnya interaksi
farmakokinetika. Berdasarkan fase terjadinya, interaksi farmakokinetik dapat di golongkan sebagai berikut.
a.
Interaksi absorpsi obat. Sebagian besar obat diberikan secara oral
untuk absorpsi melalui membran mukosa saluran cerna, dan sebagian besar interaksi yang terjadi di dalam usus lebih menyebakan pengurangan daripada
peningkatan absorpsi. Obat yang diberikan jangka panjang dalam dosis ganda misal: antikoagulan oral laju absorpsi biasanya tidak terlalu penting, jumlah
total yang terabsorpsi juga tidak berubah secara bermakna. Disisi lain obat yang dimaksudkan untuk diabsorpsi cepat misal: analgesik, pengurangan
laju absorpsi dapat menyebabkan kegagalan untuk mencapai onset, karena
tidak didapatkan kadar obat yang cukup dalam darah Stockely,1994.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
1 Efek perubahan pH saluran cerna gastrointestinal. Perpindahan
dengan mekanisme difusi pasif seperti pada membran mukosa tergantung pada jumlah obat dalam bentuk molekul tak-terion non-
ionized , bentuk yang larut-lemak lipid-soluble. Karena itu pK
a
, kelarutan dalam lemak , pH usus dan berbagai parameter terkait
formulasi farmasetika menentukan absorpsi obat. Peningkatan pH karena H
2
-bloker dan antasida dapan mempengaruhi kelarutan ketokonazol dan mengurangi absorpsinya. Absorpsi asam salisilat lebih tinggi pada pH
yang rendah dibanding pH tinggi. Secara teoritis hal ini mungkin disebabkan perubahan pH lambung, namun dalam praktek keluarannya
outcome sering tidak pasti karena beberapa mekanisme seperti pembentukan khelat dan perubahan motilitas usus juga dapat
mempengaruhi.
2 Adsorpsi, pembentukan khelat dan kompleks yang lain. Agen
pengadsorpsi seperti arang aktif bekerja pada usus untuk terapi overdosis maupun untuk memindahkan bahan-bahan toksik, namun sifat
mengadsorpsi ini tidak selektif sehingga obat obyek dalam dosis terapetik bila diberikan bersamaan dengan arang aktif juga dapat
teradsorbsi, berakibat absorpsi obat obyek tersebut terpengaruhi. Antasida juga mengadsorpsi beberapa obat, namun juga terdapat
interaksi dengan mekanisme lain. Contohnya antibiotik tetrasiklin akan membentuk khelat yang sukar diabsorpsi dengan ion logam di atau tri-
valen seperti kalsium, aluminium, bismuth dan besi seperti yang terapat
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
dalam susu, antasida atau bahan-bahan berzat besi. Selain itu kompleks yang terbentuk tersebut mengurangi efek antibakteri dari antibiotik
Mustchler Darendorf, 1995; Stockely,1994.
3 Perubahan motilitas saluran cerna. Usus halus bagian atas adalah
tempat utama bagi absorpsi sebagian besar obat. Hal-hal yang dapat mengubah kecepatan pengosongan lambung dapat mempengaruhi
absorpsi obat. Contohnya propanthelin menunda pengosongan lambung yang berakibat pada pengurangan laju absorpsi parasetamol
asetaminofen sedang metklopramid berefek sebaliknya, namun demikian jumlah obat yang terabsorpsi tidak berubah. Obat
antikolinergik mengurangi motilitas usus, antidepresan trisiklik tersebut dapat meningkatkan absorpsi dikumarol kemungkinan dengan
meningkatkan waktu untuk berdisolusi dan diabsorpsi Stockely,1994.
4 Malabsorpsi yang disebabkan oleh obat. Neomisin menyebabkan
sindrom malabsorpsi yang serupa dengan malaria non-tropik. Efeknya adalah perubahan absorpsi beberapa obat termasuk digoxin dan penisilin
V Stockely,1994
b. Interaksi distribusi obat ikatan-protein. Distribusi obat terjadi
dengan cepat keseluruh tubuh melalui sirkulasi sitemik segera setelah diabsorpsi. Beberapa obat larut seluruhnya dalam plasma, namun banyak juga
obat yang sebagian molekulnya terikat deng protein plasma, khususnya albumin. Variasi jumlah yang terikat cukup besar, namun beberapa terikat
dalam jumlah yang cukup tinggi. Hanya molekul yang bebas saja yang aktif
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
secara farmakologi sedang yang terikat bersifat inaktif atau sering diistilahkan “restricrive”drug
. Meski demikian ikatan dengan protein plasma ini berifat reversibel sehingga pada akhirnya molekul obat yang semula inaktif tersebut
menjadi aktif dan selanjutnya mengalami metabolisme dan ekskresi seperti molekul bebas lainnya Stockely,1994.
Dua buah obat dapat dapat saling bersaing dan saling mendesak satu sama lain dalam berikatan pada protein plasma yang sama. Interaksi ini sangat
umum dijumpai namun hanya bermakna klinis bila obat terikat dengan protein plasma dalam jumlah yang bersar, indeks terapi sempit dan volume distribusi
V
d
relatif kecil Mustchler Darendorf, 1995. Obat seperti itu misalnya sufonilurea seperti tolbutamid terikat 96, V
d
10 L. Antikoagulan oral seperti warfarin terikat 99, V
d
9 L dan fenitoin terikat 90, V
d
35 L. Contoh lain diazoxide, fenilbutazon dan sulfanilamid Stockely,1994.
c. Interaksi pada metabolisme obat. Meski beberapa obat
diekskesikan melaui urin secara sederhana dalam bentuk tak berubah, sejumlah besar obat mengalami perubahan dalam tubuh menjadi kurang larut
lemak sehingga lebih mudah diekskresikan melalui ginjal. Hal ini terjadi agar obat tidak tinggal lama di dalam tubuh sehingga tidak memperpanjang
efeknya. Perubahan kimia ini sering disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokima atau detoksifikasi. Metabolisme tersebut terjadi pada
serum, ginjal, kulit dan saluran cerna namun sebagian besar dilakukan oleh enzim pada retikulum endoplasma pada sel hati Stockely,1994.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
1 Induksi enzim
. “Toleransi” adalah fenomena umum yang berkembang pada beberapa obat. Contohnya pada penggunaan babiturat,
sejalan dengan waktu dosis harus ditingkatkan untuk memperoleh efek hipnotik yang sama. Hal ini dikarenakan barbiturat meningkatkan
aktivitas enzim mikrosomal “induksi”enzim sehingga metabolisme dan ekskresinya sendiri ditingkatkan. Fenomena juga terjadi pada kehadiran
obat lain yang dimetabolisme dengan enzim yang sama. Misalnya pada antikoagulan oral seperti warfarin, metabolisme enzimatiknya meningkat
dan dibutuhkan dosis yang lebih dengan kehadiran diklorafenazon agen penginduksi enzim Stockely,1994.
Jumlah induksi enzim tergantung pada obat dan dosisnya., namun prosesnya memerlukan beberapa hari atau minggu, dan bertahan dalam
waktu yang sama setelah penggunaan agan penginduksi tersebut dihentikan. Efek ini tidak hanya disebabkan oleh obat namun juga
pestisida hidrokarbon terklorinasi seperti lindane dan dichopane, juga setelah merokok. Hal yang harus diperhatikan adalah ketika agen
penginduksi dihentikan penggunaanya, obat obyek yang semula ditingkatkan dosisnya harus dikurangi kembali, bila tidak akan timbul
overdosis Stockely,1994. 2
Inhibisi enzim. Beberapa obat lain justru berlaku sebagai inhibitor enzim yang mengurangi metabolisme normal obat sehingga metabolisme
obat lain obat obyek berkurang dan berakibat pada akumulasi obat obyek dalam tubuh. Efek tersebut nyata sama ketika dosis obat
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
penginhibisi ditingkatkan. Inhibisi enzim tidak memerlukan waktu yang lama bila dibandingkan induksi enzim, hanya dua-tiga hari saja, dan
toksisitas terjadi dengan cepat Stockely,1994. Pada pasien epilepsi dengan terapi fenitoin, kehadiran kloramfenikol
menyebabkan akumulasi fenitoin yang tidak terdeteksi sampai pasien mulai menampakkan maniefestasi keracunan. Makna klinis inhibisi
enzim tergantung pada peningkatan kadar obat dalam serum. Jika tetap berada dalam kisaran terapetik, interaksi ini dianggap bermanfaat dan
dianggap berbahaya jika sampai atau melebihi batas minimun ketoksikan Stockely,1994.
3 Perubahan aliran darah yang melalui hati
. Setalah absorpsi, sirkulasi portal akan membawa obat langsung menuju hati sebelum
didistribusikan oleh aliran darah keselurah bagian tubuh lainnya. Obat yang cukup larut lemak mengalami metabolisme yang cukup signifikan
melalui first pass effect ini. Simetidin namun tidak dengan ranitidin mengurangi aliran darah hepatik sehingga ketersediaan hayati propanolol
meningkat. Propanolol juga mengurangi klirennya sendiri juga obat lain seperti lidokain. Beberapa obat yang lain memiliki efek meningkatkan
aliran darah hepatik sehingga metabolismenya meningkat Stockely,1994 .
d. Antarkasi karena perubahan ekskresi. Dengan pengecualian pada
anestesi inhalasi, sebagian besar obat diekskresi melalui empedu maupun urin. Darah masuk ke ginjal sepanjang arteri ginjal, pertama obat dihantarkan ke
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
dalam glomerolus dari tubulus dimana molekul-molekul kecil yang dapat melewati pori dari membran glomerular misal: air, garam, beberapa obat-
obatan disaring ke dalam lumen dari tubulus. Sementara molekul yang lebih besar, seperti protein plasma, dan sel darah ditahan. Aliran darah kemudian
membawa bagian yang tersisa pada tubulus ginjal dan digunakan transport aktif untuk memindahkan obat dan metabolitnya dari darah dan mensekresinya
ke dalam filtrat tubular. Sel tubulus memiliki sistem transpor aktif maupun pasif untuk mereabsorsi obat. Gangguan oleh obat pada pH cairan tubulus
dengan sistem transpor aktif dan dengan aliran darah menuju ginjal dapat mengubah ekskresi obat lain Stockely,1994.
1 Perubahan pH urin
. Reabsorpsi pasif obat tergantung jumlah obat yang terdapat pada bentuk tidak terion, bentuk larut lemak yang dalam
hal ini tergantung pada pK
a
dan pH urin. Perubahan pH yang mengurangi jumlah obat tidak terion urin basa untuk obat asam dan
urin asam untuk obat basa meningkatkan ekskresi obat. Makna klinis dari interaksi ini kecil karena sebagian besar obat baik asam lemah
maupun basa lemah dimetabolisme oleh hati menjadi bentuk inaktif dan sedikit yang diekskresi dalam bentuk utuh. Prakteknya hanya sedikit
obat yang mengalami interaksi ini perkecualian termasuk pada perubahan ekskresi quinidin dan salisilat karena perubahan pH urin oleh
antasida dalam kasus overdosis perubahan pH urin digunakan untuk meningkatkan ekskresi obat seperti fenobarbital dan salisilat
Stockely,1994.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
2 Perubahan sekresi tubuler aktif dari ginjal
. Obat-obat dengan mekanisme transpor aktif yang sama dalam tubulus ginjal dapat saling
berkompetisi dalam ekskresi. Probenesid mengurangi ekskresi penisilin dan obat-obat lain dengan berkompetisi pada mekanisme ekskresi
dimana penisilin akan tertahan. Meski demikian probenesid akhirnya juga tertahan karena mengalami reabsorsi pasif sepanjang tubulus ginjal
Stockely,1994. 3
Perubahan aliran darah pada ginjal . Aliran darah yang melalui
ginjal sebagian dikontrol dengan produksi prostaglandin sebagai vasodilator ginjal. Jika sintesis prostaglandin dihambat, misalnya dengan
indometasin maka ekskresi renal litium berkurang dan kadarnya dalam serum meningkat Stockely,1994.
4 Ekskresi empedu dan siklus enterohepatik
. Beberapa obat diekskresikan ke dalam empedu, baik utuh maupun terkonjugasi misal:
glukoronida agar larut air. Beberapa konjugat di metabolisme menjadi senyawa induk oleh flora usus dan direabsorpsi. Proses daur ulang ini
memperpanjang keberadaan obat dalam tubuh. Jika aktivitas dari flora usus dikurangi oleh antibiotik, obat tidak di daur ulang dan hilang dari
tubuh dengan lebih cepat. Contohnya kegagalan penggunaan kontrasepsi oral pada penggunaan bersama penisilin atau tetrasiklin Stockely,1994.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
3. Akibat
