Agregasi Trombosit Pada Sindroma Koroner Akut

(1)

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

(2)

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Diajukan Untuk Melengkapi Persyaratan Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Patologi Klinik Pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIKFAKULTAS KEDOKTERAN USU /

RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

2 0 1 1

(3)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya ucapkan kepada Bapa yang di Surga oleh karena kasih karuniaNya, sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter spesialis patologi klinik Fakultas Kedokteran Sumatera utara dan dapat menyelesaikan Karya tulis (tesis) yang berjudul Agregasi Trombosit pada Sindroma Koroner Akut

Selama saya mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian untuk karya tulis ini, saya telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari berbagai pihak sehinggan saya dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini. Untuk semua itu perkenankanlah saya menyampaikan rasa hormat dan terimakasih yang tiada terhingga kepada :

Yth, Prof. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, FISH, sebagai pembimbing

saya yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama dalam pendidikan dan proses penyusunan, sampai selesainya tesis ini. Saya juga sangat berterimakasih kepada beliau selaku Ketua Departemen Patologi Klinik yang memberikan kesempatan sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

Yth, Dr. Refli Hasan, SpPD,SpJP, pembimbing II dari department Penyait

Dalam yang sudah memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai selesainya tesis ini.

Yth, Prof. DR. Dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH, FISH dan Dr. Ricke

Loesnihari SpPK-K, sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi di Departemen

(4)

membimbing, mengarahkan dan memotivasi sejak awal pendidikan dan menyelesaikannya.

Yth, Prof. Herman Hariman, PhD, SpPK-KH, FISH, yang memberikan

bimbingan, pengarahan dan masukan selama saya mulai pendidikan sampai menyelesaikan penulisan tesis ini.

Yth, Prof. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, FISH, yang banyak

memberikan bimbingan dan pengarahan selama pendidikan dan menyelesaikan penulisan tesis ini

Yth, Prof. Dr. Iman Sukiman, SpPk-KH, FISH, Dr. R. Ardjuna M Burhan,

DMM, SpPK-K (Alm), Dr. Muzahar, DMM, SpPK-K, Dr. Zulfikar Lubis, SpPK-K,

FISH, dr. Tapisari Tambunan, SpPK-KH, Dr. Ozar Sanuddin SpPK-K, Dr. Farida

Siregar, SpPK, Dr. Ulfah Mahidin, SpPK, Dr. Chairul Rahmah, SpPk, Dr. Lina

spPK dan Dr Nelly Elfrida SpPK, semuanya guru-guru saya yang telah banyak

memberikan petunjuk, arahan selama saya mengikuti pendidikan Spesialis Patologi Klinik dan selama penyelesaian tesis ini. Hormat dan terimakasih saya ucapkan. Serta ibu Eliyana Ginting yang banyak membantu dalam urusan administrasi

dibagian Patologi Klinik.

Yth, Drs. Abdul jalil Amri Arma, MKes, yang telah memberikan bimbingan,

arahan dan bimbingan di bidang statistik selama saya memulai penelitian sampai selesainya tesis saya, terimakasih banyak saya ucapkan.

Ucapan terimakasih juga saya ucapkan kepada seluruh teman-teman sejawat Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, para analis dan pegawai, serta semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan dan kerja sama yang diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan selesainya tesis ini.

(5)

Hormat dan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rektor Universitas Sumatera Utara, Direktur rumah Sakit umum Pusat H. Adam Malik yang telah memberikan kesempatan dan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

Terimakasih yang setulus-tulusnya saya sampaikan kepada ayahanda

Handojo dan ibunda Helen Liana yang telah membesarkan, mendidik serta

memberikan dorongan moril dan materil kepada ananda selama ini. Begitu juga ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada kedua adik saya, Rubianty dan

Widyanty Tandean serta ipar saya, dr.RM Prasojo Soedjatmiko yang

memberikan dorongan, bantuan moril dan materil kepada saya dan keluarga.

Akhirnya terimakasih yang tiada terhingga saya sampaikan kepada suami saya Dr. Rikimin Tedja,SpKK yang telah mendampingi saya dengan penuh

pengertian, perhatian, memberikan motivasi dan pengorbanan selama saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Juga untuk anak-anakku yang tersayang Jonathan Aurelius Tedja dan Yulisha Tedja yang

telah banyak kehilangan perhatian dan kasih sayang selama saya mengikuti pendidikan.

Semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua. Dan semoga Tuhan Yang Maha Kuasa memberkati kita semua.

Medan, Maret 2011 Penulis,

(6)

DAFTAR ISI

Halaman Kata Pengantar...

Daftar Isi ……….. Daftar Tabel………. Daftar Lampiran ... Daftar Singkatan ………. Ringkasan... BAB I. PENDAHULUAN……….

1.1. Latar Belakang ………...

1.2. Perumusan Masalah………...

1.3. Hipotesa Penelitian ………...

1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum ………... 1.4.2. Tujuan Khusus ………

1.5. Manfaat Penelitian ………...

BAB 2. TINJAUAN KEPUSTAKAAN……… 2.1. Trombosit……….

2.1.1. Produksi Trombosit………

2.1.2. Struktur Trombosit ...

2.1.3. Fungsi Trombosit………...

2.1.4. Pembentukan Sumbat Trombosit Hemostatik Primer…... 2.2. Agregasi Trombosit ...

2.2.1. Variabel Pemeriksaan Agregasi Trombosit………...

2.2.2. Agonist... i v viii ix x xii 1 1 8 8 8 8 9 10 10 10 11 12 13 17 18 21

(7)

2.2.3. Obat-obatan Yang Mempengaruhi Agregasi Trombosit... 2.2.4. Pengukuran... 2.2.5. Interpretasi……… 2.3. Sindroma Koroner Akut……….. 2.3.1.Definisi……… 2.3.2.Patofisiologi Sindroma Koroner Akut... 2.3.3.Patogenesis Aterosklerosis……… 2.3.4.Diagnosa……… 2.4. Trombosit Dalam Sindroma Koroner Akut……….. 2.4.1.Disfungsi Endotel………. 2.4.2.Aktivasi dan Agregasi Trombosit………... 2.4.3.Aktivasi Kaskade Koagulasi………. BAB 3. METODE PENELITIAN………...

3.1. Desain Penelitian ………..

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ………..

3.3. Populasi dan Subyek Penelitian...

3.3.1. Kriteria Inklusi ……….

3.3.2. Kriteria Eklusi ………..

3.4. Perkiraan Besar Sampel……….…

3.5. Bahan dan Cara Kerja………. 3.5.1. Bahan Yang Diperlukan……….………... 3.5.2. Anamnese dan Pemeriksaan Fisik...

3.5.3. Pemeriksaan EKG………...

3.5.4. Pengambilan dan Pengolahan Sampel…………... 3.5.5. Pemeriksaan Laboratorium...

24 27 28 30 30 30 31 36 38 38 40 43 44 44 44 44 45 45 45 46 46 46 47 47 48

(8)

3.5.5.1.Pemeriksaan Darah Lengkap………... 3.5.5.2.Pemeriksaan Fungsi Agregasi Trombosit………. 3.6. Pemantapan Kualitas……….. 3.7. Ethical Clearance dan Informed Consent………...

3.8. Analisa Data………...

3.9. Batasan Operasional………... 3.10. Perkiraan Biaya Penelitian... 3.11. Jadwal Penelitian... 3.12. Kerangka Konsep …………... 3.13. Kerangka Kerja Operasional ……… BAB 4. HASIL PENELITIAN………. BAB 5. PEMBAHASAN……….. BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN……… DAFTAR PUSTAKA ……….. LAMPIRAN………..

48 49 51 52 53 53 54 55 55 56 57 64 68 69 77

(9)

DAFTAR TABEL

TABEL 1. Karakteristik Subjek Penelitian ... TABEL 2. Distribusi Umur pada 2 kelompok ... TABEL 3. Hasil pemeriksaan enzim jantung pada pasien SKA ... TABEL 4. Agregasi Trombosit dengan agonis ADP pada 2 kelompok ... TABEL 5. Agregasi Trombosit dengan agonis Epinefrin pada 2 kelompok ... TABEL 6. Agregasi Trombosit dengan atau tanpa dislipidemia ... TABEL 7. Agregasi Trombosit dengan atau tanpa DM ... TABEL 8. Agregasi Trombosit pasien usia <50 tahun dan >50 tahun ... TABEL 9. Agregasi Trombosit dengan atau tanpa hipertensi ...

57 59 60 60 60 61 62 62 63

(10)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Status Pasien ... Lampiran 2. Formulir Persetujuan ... Lampiran 3. Data Hasil Penelitian ... Lampiran 4. Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian ... Lampiran 5. Surat Izin Melakukan Penelitian ... Lampiran 6. Daftar Riwayat Hidup ...

77 79 80 82 83 84

(11)

DAFTAR SINGKATAN

cAMP : cyclic 3`,5`- Adenosine Mono Phosphate

SKA : Sindroma Koroner Akut

NO : Nitric Oxide

cGMP : cyclic Guanosine Mono Phosphate

PJK : Penyakit Jantung Koroner

APTS : Angina Pektoris Tak Stabil

NSTEMI : Non ST Elevasi MIokard Infark

STEMI : ST Elevasi MIokard Infark

PRP : Platelet Rich Plasma

PPP : Platelet Poor Plasma

ADP : Adenosine DiPhosphate

CFU : Colony Forming Unit

GP : Glikoprotein

ATP : Adenosine TriPhosphate

PDGF : Platelet Derived Growth Factor

VWF : Von Willebrand Factor

PGG2 : Prostaglandin G2

PGH2 : Prostaglandin H2

EDTA : Etilen Diamine Tetra-acetic Acid

PPACK : d-phenylalanine-proline-arginine chloromethyl ketone

ACD : Acid Citrate Dextrose

ACD-A : Anticoagulant Citrate Dextrose Solution A

(12)

PAR : Protease Activated Receptor

FDP : Fibrin Degradation Product

MMLDL : Minimally Modified Low Density Lipoprotein

VCAM : Vascular Cell Adhesion Molecule

LDL : Low Density Lipoprotein

TNF : Tumor Necrosis Factor

LDH : Lactate Dehydogenase

RANTES : Regulated upon activation normal T cells

TGF-β : Transforming Growth Factor-β

EGF : Endothelial Growth Factor

bFGF : basic Fibroblast Growth Factor

PSGL : P Selectin Glycoprotein Ligand

PECAM : Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule

(13)

RINGKASAN

Sistem hemostasis merupakan mekanisme tubuh dalam mengontrol respon terhadap perdarahan atau terjadinya trombosis yang berlebihan sehingga proses trombogenesis dan proses fibrinolisis dalam keadaan seimbang. Proses hemostasis pada keadaan normal membantu menghentikan perdarahan dan bila berlebihan akan menimbulkan oklusi trombotik dan infark sistemik. Trombosis terjadi bila ada ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme proteksi.

Yang termasuk dalam faktor-faktor trombogenik adalah kerusakan dinding pembuluh darah, rangsangan agregasi trombosit, aktivasi koagulasi darah dan stasis, sedangkan keadaan-keadaan yang berpengaruh dalam mekanisme proteksi adalah endotel yang utuh, inhibitor protease dari sistem koagulasi, inaktivasi koagulasi oleh hati dan sistem fibrinolitik

Sindroma Koroner Akut merupakan istilah terhadap sekumpulan penyakit arteri koroner yang bersifat trombotik. Sebagai kelainan dasar adalah atersklerosis yang menyebabkan terbentuknya plak aterom. SKA mencakup angina pectoris tak stabil (APTS), infark miokard (non ST elevasi miokard infark dan ST elevasi miokard infark).

Banyak peneliti melaporkan bahwa penyumbatan pembuluh darah otak dan jantung sering terjadi akibat hiperaktivitas fungsi trombosit. Hiperaktivitas trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan thrombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan memeriksa agregasi trombosit

Pemeriksaan agregasi trombosit bertujuan mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit. Pemeriksaan dapat dilakukan dengan berbagai cara seperti makroskopik,

(14)

mikroskopik dan menggunakan analyzer, tetapi yang paling sering dikerjakan menggunakan analyzer berdasarkan perubahan transmisi cahaya.

Selama periode Oktober sampai Desember 2010 telah dilakukan

suatu penelitian Cross Sectional Study di Departemen Patologi Klinik dan bekerja sama dengan Departemen Kardiologi dan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP.H.Adam Malik Medan. Kelompok kasus adalah pasien sindroma koroner akut yang memenuhi kriteria inklusi; sebagai kontrol diambil orang normal. Darah diambil dari vena cubiti dengan Dysposible Syringe 15 cc yang dibagi atas 3 bagian yaitu : 3 cc darah tanpa antikoagulan untuk mendapatkan serum dilakukan untuk pemeriksaan profil lipid, enzim jantung, kadar gula darah sewaktu. 2 cc darah EDTA untuk pemeriksaan darah lengkap dan 3,6 cc darah dengan 0,4 cc antikoagulan Na-Citrat 3,8% untuk mendapatkan plasma kaya trombosit dan plasma miskin trombosit untuk pemeriksaan agregasi trombosit, dengan memakai agonis ADP konsentrasi 1, 5 dan 10 µM dan epinefrin dengan konsentrasi 5 dan 10 µM.

Dari penelitian ini didapatkan bahwa ada perbedaan yang bermakna antara nilai agregasi trombosit pada kelompok Sindroma Koroner Akut dibandingkan dengan kelompok normal, dengan memakai agonis ADP 1 dan 5 µM (p<0,05). Juga dijumpai adanya perbedaan bermakna agregasi trombosit dengan agonis ADP 10 µM pada kelompok pasien Sindroma Koroner Akut dengan usia > 50 tahun.

Orang berusia diatas 50 tahun yang memiliki faktor resiko, sebaiknya dilakukan pemeriksaan agregasi trombosit.

(15)

RINGKASAN

Pemeriksaan agregasi trombosit bertujuan mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit. Pemeriksaan dapat dilakukan dengan berbagai cara seperti makroskopik,

(16)

mikroskopik dan menggunakan analyzer, tetapi yang paling sering dikerjakan menggunakan analyzer berdasarkan perubahan transmisi cahaya.

Selama periode Oktober sampai Desember 2010 telah dilakukan

Orang berusia diatas 50 tahun yang memiliki faktor resiko, sebaiknya dilakukan pemeriksaan agregasi trombosit.

(17)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG PENELITIAN

Sel trombosit berbentuk discus dan beredar dalam sirkulasi darah tepi dalam keadaan tidak mudah melekat (adhesi) terhadap endotel pembuluh darah atau menempel (agregasi) antar sel-sel trombosit maupun terhadap sel-sel darah yang lainnya.1,2,3

Peranan sel trombosit pada proses trombogenesis untuk membentuk sumbat trombosit diawali dengan reaksi adhesi trombosit, kemudian diikuti dengan perubahan bentuk dan pelepasan isi granula sebagai reaksi sekresi sel trombosit, selanjutnya terjadi agregasi trombosit untuk membentuk gumpalan dan akhirnya aktivasi sistem koagulasi oleh membran trombosit.1,2,3

Sistem hemostasis merupakan mekanisme tubuh dalam mengontrol respon terhadap perdarahan atau terjadinya trombosis yang berlebihan sehingga proses trombogenesis dan proses fibrinolisis dalam keadaan seimbang. Proses hemostasis pada keadaan normal membantu menghentikan perdarahan dan bila berlebihan akan menimbulkan oklusi trombotik dan infark sistemik. Aktivitas sistem hemostasis akan beradaptasi terhadap umur dan penyakit vaskuler. Sehingga tak dapat membedakan antara kerusakan pembuluh darah dan kerusakan plak aterosklerotik. Trombosis juga terjadi bila ada ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme proteksi.3,4,5

(18)

adalah endotel yang utuh, inhibitor protease dari sistem koagulasi, inaktivasi koagulasi oleh hati dan sistem fibrinolitik.4,5

Sel trombosit bereaksi terhadap robeknya plak aterosklerotik seperti terhadap kerusakan traumatik pembuluh darah normal melalui pengendapan sel-sel trombosit sebagai reaksi adhesi dan agregasi trombosit. Adhesi sel trombosit dimulai dengan munculnya glikoprotein adhesif pada membran trombosit dan jika trombosit diaktivasi maka kompleks glikoprotein untuk agregasi akan berikatan dengan fibrinogen maupun faktor von Willebrand sehingga membentuk agregat. Area yang kaya akan lipid pada plak yang robek sebagai faktor trombogenik. Aktivasi glikoprotein untuk agregasi dapat dihambat oleh prostasiklin melalui peningkatan cAMP didalam trombosit dan NO melalui peningkatan cGMP didalam trombosit yang dihasilkan oleh endotel yang intak sebagai faktor proteksi.4,5,6

Berdasarkan faktor diatas maka terjadinya aterosklerosis pada pembuluh darah bukan saja disebabkan oleh penimbunan lemak pada dinding pembuluh darah tetapi merupakan lingkaran yang kompleks meliputi penimbunan lemak, modulator sistem imun dan mekanisme trombotik.7,8,9

Terjadinya aterosklerotik pembuluh darah dengan manifestasi stroke dan penyakit jantung koroner merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas baik di negara maju maupun negara berkembang seperti Indonesia. Pada pasien tersebut yang merupakan akibat komplikasi aterosklerotik, didapatkan agregasi trombosit yang meningkat dibanding orang sehat.10,11

Hasil pengukuran agregasi trombosit yang meningkat merupakan salah satu faktor untuk menilai perkembangan thrombosis dan progresivitas aterosklerosis vaskuler. Pada orang sehat meningkatnya agregasi trombosit sesuai dengan

(19)

bertambahnya umur dan hal tersebut berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis.8,9,12

Agregasi trombosit yang stabil oleh karena perubahan fibrinogen menjadi fibrin membentuk trombi arteri di tempat injuri vaskuler seperti plak atersklerotik yang robek atau area dimana ada gangguan aliran darah. Trombi tersebut menyebabkan komplikasi tromboembolik dari aterosklerosis yaitu menimbulkan infark otot jantung, stroke trombotik dan penyakit pembuluh darah perifer. Beberapa studi melaporkan reaktivitas trombosit yang bertambah pada keadaan-keadaan tersebut. Untuk mengetahui agregabilitas trombosit pasien dengan kelainan trombotik arteri akut melalui pemeriksaan agregasi trombosit secara in vitro maupun aktivasi dan agregasi trombosit secara in vivo.8,9,13,14,15

Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyebab kematian pertama pada Negara-negara berkembang. Estimasi pada tahun 2006 di Amerika 700.000 orang mendapatkan serangan baru pertama kali dan kira-kira 500.000 orang dengan serangan berulang. Serangan pertama kali terjadi rata-rata pada usia 65,8 tahun pada pria dan 70,4 tahun pada wanita. 50% pada pria dan 63% pada wanita meninggal tiba-tiba karena PJK tanpa simptom awal. Di Indonesia dari Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) yang dilakukan secara berkala oleh Departemen Kesehatan menunjukkan bahwa penyakit kardiovaskuler memberikan kontribusi sebesar 19,8% dari seluruh penyebab kematian pada tahun 1993 dan meningkat menjadi 24,4% pada tahun 1998.10,16

Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyakit dengan berbagai keadaan klinis, dari yang asimtomatis, angina stabil maupun sindroma koroner akut (SKA) sampai kematian jantung mendadak.10

(20)

Sindroma Koroner Akut merupakan istilah terhadap sekumpulan penyakit arteri koroner yang bersifat trombotik. Sebagai kelainan dasar adalah atersklerosis yang menyebabkan terbentuknya plak aterom. Aterosklerosis adalah suatu kelainan yang didasari oleh inflamasi. SKA mencakup angina pectoris tak stabil (APTS), infark miokard (non ST elevasi miokard infark dan ST elevasi miokard infark).16,17

Apabila terdapat pemicu (trigger) yang sering, yaitu aktivitas eksternal yang berhubungan dengan rangsangan simpatis misalnya stress fisik, stress emosional atau vasokonstriksi, dapat menyebabkan plak rawan pecah (rupture) sehingga terjadi kontak antara aliran darah dengan isi trombogenik dari plak atau permukaan endotel yang terbuka. Sel endotel yang terbuka akan menyebabkan matriks subendotelial yang sangat trombogenik jadi tidak terlindungi sehingga menimbulkan pembentukan thrombus secara cepat dan menyebabkan tersumbatnya arteri koroner.16,17,18

Frekuensi kematian akibat penyumbatan pembuluh darah otak dan miokard di Indonesia meningkat dari tahun ke tahun. Salah satu faktor penting yang berperan dalam proses penyumbatan tersebut adalah thrombosis. Banyak peneliti melaporkan bahwa penyumbatan pembuluh darah otak dan jantung sering terjadi akibat hiperaktivitas fungsi trombosit. Hiperaktivitas trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan thrombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan memeriksa agregasi trombosit.8,9,15

Pemeriksaan agregasi trombosit bertujuan mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit. Pemeriksaan dapat dilakukan dengan berbagai cara seperti makroskopik, mikroskopik dan menggunakan analyzer, tetapi yang paling sering dikerjakan menggunakan analyzer berdasarkan perubahan transmisi cahaya. 15,19,20

(21)

Tahun 1962 O`Brien dan Born menemukan instrument untuk mengukur agregasi trombosit yang memakai dasar turbidimetri. Alat ini distandarisasi memakai plasma kaya trombosit (PRP) sebagai 0% agregasi dan plasma miskin trombosit (PPP) sebagai 100% agregasi. Dicatat transmisi cahaya yang melalui cuvet berisi suspensi trombosit yang diaduk pada suhu 37°C. Bila terbentuk aggregate setelah penambahan agonis, dijumpai peningkatan transmisi cahaya. Respon agregasi trombosit dihitung dengan membagi jarak dari baseline ke agregasi maksimal dengan jarak dari baseline ke agregasi 100%. Pola agregasi trombosit dikenal respon primer terhadap penambahan agonis eksogen seperti ADP, diikuti respon sekunder dari pelepasan adenine nukleotida yang terdapat dalam granula padat trombosit. Respon tersebut dikenal sebagai gelombang pertama dan kedua. 19,36,37

Mardiana I membandingkan nilai agregasi trombosit pada penderita angina pectoris tak stabil dan penderita PJK. Dijumpai perbedaan bermakna antara nilai agregasi trombosit dengan ADP 5 µg dengan ADP 10 µg antara kelompok angina pectoris tak stabil dan PJK yaitu 48,26 ± 14,4% vs 37,26 ± 10,2% dan 59,98 ± 15,21% vs 47,64 ± 14,13% (p <0,05). Reversibilitas akan mengurang dengan bertambahnya usia, yaitu pada penambahan usia 1 tahun akan mengurangi reversibilitas 0,39%. Keempat factor resiko (hipertensi, merokok, hiperkolesterolemia dan diabetes mellitus) tidak berperanan pada peningkatan agregasi trombosit.21

Yoshida T pada tahun 1982 melaporkan bahwa pada kelompok pasien angina pectoris tak stabil (APTS) ditemukan agregasi trombosit yang diinduksi ADP dan kolagen pada saat istirahat lebih rendah dibandingkan kelompok normal. Tetapi meningkat setelah latihan. Pada kelompok angina pectoris stabil, tidak ditemukan perbedaan dengan kelompok normal.22

(22)

Guha S dkk meneliti agregasi trombosit pada 64 orang pasien sindroma koroner akut 48 jam dan 7 hari setelah pemberian aspirin dan clopidogrel. Ditemukan peningkatan agregasi trombosit yang diinduksi epinefrin, ADP dan collagen setelah 48 jam pemberian antitrombosit. Agregasi trombosit meningkat pada kelompok diabetes dan perokok.23

Hutajulu NC melaporkan bahwa agregasi trombosit meningkat pada hari pertama infark dan menurun pada hari ketujuh walaupun masih lebih tinggi jika dibandingkan dengan kelompok kelola. Lokasi infark dan kebiasaan merokok tidak mempengaruhi peningkatan agregasi trombosit. Tidak terdapat korelasi antara kadar puncak enzim dan kadar lemak darah dengan peningkatan agregasi trombosit.24

Lakhey M (2005) menjumpai peningkatan agregasi trombosit pada kelompok pasien penyakit jantung iskemik, dengan berbagai agonis (collagen, ADP, epinefrin dan thrombin). Konsumsi aspirin berhubungan dengan penurunan agregasi trombosit pada kelompok pasien iskemik.25.

1.2. Perumusan masalah

Bagaimana perbedaan nilai agregasi trombosit pada penderita sindroma koroner akut dibandingkan dengan kelompok normal.

1.3. Hipotesa penelitian

Ada perbedaan fungsi agregasi trombosit pada penderita Sindroma Koroner Akut dibandingkan dengan kelompok normal.

1.4. Tujuan penelitian

1.4.1. Tujuan umum

(23)

1.4.2. Tujuan khusus

- Mengetahui perbedaan fungsi agregasi trombosit pada penderita Sindroma Koroner Akut dibandingkan dengan kelompok normal.

- Mengetahui perbedaan fungsi agregasi trombosit pada penderita Sindroma Koroner Akut usia diatas 50 tahun dibandingkan dibawah 50 tahun.

1.5. Manfaat penelitian

Dengan pemeriksaan agregasi trombosit, dapat memberi informasi tentang peranan trombosit dalam patofisiologi terjadinya Sindroma Koroner Akut, sehingga para klinisi dapat member penatalaksanaan dan pencegahan yang tepat untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat sindroma koroner akut.

(24)

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. TROMBOSIT

2.1.1.Produksi Trombosit

Sel trombosit berasal dari fragmentasi sitoplasma megakariosit sumsum tulang. Prekursor megakariosit, megakarioblast, muncul melalui proses diferensiasi dari sel induk hemopoetik. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. Pada berbagai stadium dalam perkembangannya (paling banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma menjadi granular dan trombosit dilepaskan. Produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu membentuk membrane pembatas trombosit. tiap sel megakariosit menghasilkan 1000-1500 trombosit. Sehingga diperkirakan akan dihasilkan 35.000/ul trombosit per hari. Interval waktu semenjak diferensiasi sel induk sampai produksi trombosit berkisar sekitar 10 hari.2,25,26

Jumlah sel trombosit yang bersirkulasi dalam darah tepi sangat tergantung jumlah sel megakariosit, volume sitoplasma megakariosit, umur trombosit dan sekuestrasi oleh limpa. Progenitor megakariosit CFU-Mega meningkat atau menurun sebagai respon terhadap megakariosit26,27

Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit, dihasilkan oleh hati dan ginjal. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoetin (C-MPL) dan mengeluarkannya dari sirkulasi, karena itu kadar trombopoetin tinggi pada trombositopenia akibta aplasia sumsum tulang. Trombopetin meningkatkan jumlah dan kecepatan maturasi megakariosit. Jumlah trombosit mulai meningkat 6 hari

(25)

setelah dimulainya terapi dan tetap tinggi selama 7-10 hari. Interleukin-11 juga dapat meningkatkan trombosit dalam sirkulasi.2,27,28

Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 x 109/l (rentang 150-400 x 109/l) dan lama hidup trombosit yang normal adalah 7-10 hari. Hingga sepertiga dari trombosit produksi sumsum tulang dapat terperangkap dalam limpa yang normal, tetapi jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus splenomegali berat.2,27,29

2.1.2.Struktur Trombosit

Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GP Ia). Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada von Willebrand factor (VWF) dan subendotel vascular. Reseptor IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit.27,28,29

Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam trombosit untuk membentuk suatu sistem membrane (kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan reaktif yang luas tempat protein koagulasi plasma diabsorbsi secara selektif. Fosfolipid membran (faktor trombosit 3) sangat penting dalam konversi faktor X menjadi Xa dan protrombin (faktor II) menjadi thrombin (faktor IIa).27,28,29

Di bagian dalam trombosit terdapat kalsium, nukleotida (terutama ADP,ATP dan serotonin) yang terkandung dalam granula padat. Granula alfa mengandung antagonis heparin, faktor pertumbuhan (PDGF), β-tromboglobulin, fibrinogen, vWF. Organel spesifik lain meliputi lisosom yang mengandung enzim hifrolitik, dan peroksisom yang mengandung katalase. Selama reaksi pelepasan, isi granula dikeluarkan ke dalam sistem kanalikular27,28,29.

(26)

2.1.3. Fungsi Trombosit

Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respon hemostasis normal terhadap cedera vascular. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi dan fusi serta aktivitas prokagulannya sangat penting untuk fungsinya.29,30,31

2.1.4.Pembentukan Sumbat Trombosit Hemostatik Primer

Agar dapat terjadi hemostasis primer yang normal, dan agar trombosit memenuhi tugasnya membentuk sumbat trombosit inisial, maka harus terdapat trombosit dalam jumlah memadai di dalam sirkulasi, dan trombosit tesebut harus berfungsi normal. Fungsi hemostasis normal memerlukan peran serta trombosit yang berlangsung secara teratur, yang penting dalam pembentukan sumbat hemostatik primer. Hal ini melibatkan, pada awalnya, adhesi trombosit, agregasi trombosit dan akhirnya reaksi pembebasan trombosit disertai rekrutmen trombosit lain.1,3,29,31,34,35

2.1.4.1.Adhesi Trombosit

Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Trombosit menjadi aktif apabila terpajan ke kolagen subendotel dan bagian jaringan yang cedera. Adhesi trombosit melibatkan suatu interaksi antara glikoprotein membrane trombosit dan jaringan yang terpajan atau cedera. Adhesi trombosit bergantung pada faktor protein plasma yang disebut faktor von Willebrand, yang memiliki hubungan yang integral dan kompleks dengan faktor koagulasi antihemofilia VIII plasma dan reseptor trombosit yang disebut glikoprotein Ib membrane trombosit. Adhesi trombosit berhubungan dengan peningkatan daya lekat trombosit sehingga trombosit berlekatan satu sama lain serta dengan endotel

(27)

atau jaringan yang cedera. Dengan demikian, terbentuk sumbat hemostatik primer atau inisial. Pengaktifan permukaan trombosit dan rekrutmen trombosit lain menghasilkan suatu massa trombosit lengket dan dipermudah oleh proses agregasi trombosit.30,31,32,33

2.1.4.2.Agregasi

Agregasi adalah kemampuan trombosit melekat satu sama lain untuk membentuk suatu sumbat. Agregasi awal terjadi akibat kontak permukaan dan pembebasan ADP dari trombosit lain yang melekat ke permukaan endotel. Hal ini disebut gelombang agregasi primer. Kemudian, seiring dengan makin banyaknya trombosit yang terlibat, maka lebih banyak ADP yang dibebaskan sehingga terjadi gelombang agregasi sekunder disertai rekrutmen lebih banyak trombosit. Agregasi berkaitan dengan perubahan bentuk trombosit dari discoid menjadi bulat. Gelombang agregasi sekunder merupakan suatu fenomena ireversibel, sedangkan perubahan bentuk awal dan agregasi primer masih reversible.30,31,32,33

In vitro, agregasi dapat dipicu dengan reagen ADP, thrombin, epinefrin, serotonin, kolagen atau antibiotik ristosetin.

Agregasi in vitro juga terjadi dalam dua fase : 1. Agregasi primer atau reversible

2. Agregasi sekunder atau ireversibel.

Pengikatan ADP yang dibebaskan dari trombosit aktif ke membrane trombosit akan mengaktifkan enzim fosfolipase, yang menghidrolisis fosfolipid di membrane trombosit untuk menghasilkan asam arakidonat. Asam arakidonat adalah precursor mediator kimiawi yang sangat kuat baik pada agregasi maupun inhibisi agregasi yang terlibat dalam jalur prostaglandin. Melalui proses ini, asam arakidonat diubah di sitoplasma trombosit oleh enzim siklooksigenase menjadi endoperoksida siklik,

(28)

PGG2 dan PGH2. Stimulator kuat untuk agregasi trombosit, senyawa tromboksan A2, dihasilkan oleh kerja enzim tromboksan sintetase pada berbagai endoperoksidase siklik ini. Tromboksan A2 adalah senyawa yang sangat aktif, tetapi tidak stabil yang mengalami penguraian menjadi tromboksan B2 yang stabil dan inaktif. Tromboksan A2 juga merupakan vasokonstriktor kuat yang akan mencegah pengeluaran darah lebih lanjut dari pembuluh yang rusak.30,31,32,33

2.1.4.3.Reaksi Pembebasan

Pemajanan kolagen atau kerja thrombin menyebabkan sekresi isi granul trombosit yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom, β-tromboglobulin dan factor trombosit 4. Kolagen dan thrombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit. Terjadi pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosforilasi protein melalui protein kinase C) dan inositol trifosfat (menyebabkan pelepasan ion kalsium intrasel) menyebabkan terbentuknya tromboksan A2.30,31,33

Agregasi primer melibatkan perubahan bentuk trombosit dan disebabkan oleh kontraksi mikrotubulus. Gelombang agregasi trombosit sekunder melibatkan terutama pelepasan mediator-mediator kimiawi yang terdapat di dalam granula padat. Pelepasan ini melengkapi fungsi utama ketiga trombosit, yaitu reaksi pembebasan. Reaksi pembebasan diperkuat oleh peningkatan kalsium intrasel, yang semakin mengaktifkan dan meningkatkan pembebasan tromboksan A2. Tromboksan A2 memperkuat agregasi trombosit serta mempunyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit, salah satunya adalah prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh sel endotel vascular. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat dan mencegah deposisi trombosit pada endotel vascular normal.30,31,33

(29)

2.1.4.4.Aktivitas Prokoagulan Trombosit

Setelah agregasi trombosit dan reaksi pelepasan, fosfolipid membrane yang terpajan (factor trombosit 3) tersedia untuk 2 jenis reaksi dalam kaskade koagulasi. Kedua reaksi yang diperantarai fosfolipid ini bergantung pada ion kalsium. Reaksi pertama (tenase) melibatkan faktor IXa, VIIIa dan X dalam pembentukan faktor Xa. Reaksi kedua (protrombinase) menghasilkan pembentukan thrombin dari interaksi factor Xa, Va dan protrombin. Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting.3,31,33

2.1.4.5.Agregasi Trombosit Irreversibel

Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan selama reaksi pelepasan dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang irreversible pada trombosit yang beragregasi [ada lokasi cedera vascular. Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk.3,31,33

2.2.AGREGASI TROMBOSIT

Tahun 1962 O`Brien dan Born menemukan instrument untuk mengukur agregasi trombosit yang memakai dasar turbidimetri. Alat ini distandarisasi memakai plasma kaya trombosit (PRP) sebagai 0% agregasi dan plasma miskin trombosit (PPP) sebagai 100% agregasi. Dicatat transmisi cahaya yang melalui cuvet berisi suspensi trombosit yang diaduk pada suhu 37°C. Bila terbentuk aggregate setelah penambahan agonis, dijumpai peningkatan transmisi cahaya. Respon agregasi trombosit dihitung dengan membagi jarak dari baseline ke agregasi maksimal dengan jarak dari baseline ke agregasi 100%. Agonis yang berbeda menghasilkan pola agregasi yang berbeda. Pola agregasi trombosit dikenal respon primer terhadap penambahan agonis eksogen seperti ADP, diikuti respon sekunder dari pelepasan

(30)

adenine nukleotida yang terdapat dalam granula padat trombosit. Respon tersebut dikenal sebagai gelombang pertama dan kedua. Respon bifasik ini dapat tidak terlihat pada penambahan agonis konsentrasi tinggi. Dengan agonist kolagen, pola agregasi menggambarkan adhesi trombosit dengan fibril kolagen diikuti agregasi trombosit. Aspirin dapat menghambat agregasi trombosit dengan agonis kolagen dosis rendah, tetapi pada dosis yang lebih tinggi agregasi masih terjadi. 19,36,37

2.2.1.Variabel Pemeriksaa Agregasi trombosit19,36,38,39

2.2.1.1.Venapunksi

Sampel pasien dewasa diambil dengan jarum 18-21 G dan syringe plastic. Untuk kasus pediatric, dipakai jarum 23-25 G.

2.2.1.2.Antikoagulan

Sitrat

Sodium sitrat (0,102 M, 0,129 M sitrat buffered dan non buffered) dengan rasio 9 bagian darah dengan 1 bagian antikoagulan merupakn antikoagulan pilihan untuk pemeriksaan agregasi trombosit. Sebaiknya tidak memakai Vacutainer karena dikhawatirkan dapat terjadi aktivasi trombosit oleh tekanan shear vakum. Beberap laboratorium mengkoreksi hematokrit, terutama bila nilai hematokritnya terlalu tinggi atau rendah. Hardisty dkk menemukan bahwa pada orang dengan nilai hematokrit yang tinggi, diperlukan lebih banyak agonist oleh karena kurangnya jumlah kalsium bebas yang terdapat di plasma.

Heparin

Heparin menghambat pembentukan dan aktivitas thrombin melalui ikatan dengan antitrombin III. Dapat dipakai untuk pemeriksaan trombosit, tetapi pada banyak pasien, jumlah trombosit PRP lebih rendah. Dpat dijumpai agregasi spontan

(31)

dengan adanya heparin, oleh karena itu heparin buka merupakan pilihan untuk pemeriksaan agregasi trombosit.

EDTA

Agregasi trombosit tergantung adanya kalsium bebas di plasma, EDTA tidak cocok untuk pemeriksaan agregasi.

PPACK

d-phenylalanine-proline-arginine chloromethyl ketone (PPACK), suatu

antitrombin, mulai dipakai untuk pemeriksaan inhibisi trombosit oleh antagonist Gp IIb/IIIa.

ACD

Antikoagulan ini menurunkan ph PRP 6,5; karena itu tidak sesuai untuk pemeriksan agregasi.

ACD-A

Mempertahankan pH PRP 7,3; dapat dipakai untuk pemeriksaan agregasi.

2.2.1.3.Tabung kaca vs plastic

Penyiapan trombosit untuk pemeriksaan agregasi harus dilakukan dengan memakai tabung plastic atau tabung kaca yang dilapisi silicon. Bila memakai tabung yang tidak dilapisi, akan terjadi aktivasi trombosit.

2.2.1.4.Koreksi Jumlah Trombosit

Ada berbagai pendapat mengenai perlunya standarisasi jumlah trombosit PRP. Respon agregasi dapat bervariasi berhubungan dengan jumlah trombosit.

2.2.1.5. Kontaminasi sel darah medah dan lipemia

Pemeriksaan agregasi trombosit berdasarkan transmisi optick adanya bahan kontaminan seperti sel darah merah atau lemak, dapat mempengaruhi kemampuan agregometer untuk mengukur agregasi trombosit. Sel darah meah yang lisis akan

(32)

melepaskan ADP, menyebabkan trombosit menjadi refrakter setelah penambahan ADP eksogen.

2.2.1.6.pH

Agregasi trombosit adalah pH sensitif. Ketika mempersiapkan bahan untuk pemeriksaan agregasi, pH harus dipertahankan antara 7,2 dan 8,0. Bila pH plasma dibawah 6,4 tidak terjadi agregasi; dan pada pH diatas 8,0 dapat terjadi agregasi spontan. Perubahan pH terjadi melaui difusi CO2 dari plasma; karena itu tabung PRP harus ditutup. Saline isotonic merupakan diluents pilihan utnuk agonist.

2.2.1.7.Temperatur

Pemeriksaan agregasi harus dilakukan pada suhu 37°C agar menyerupai suasana in vivo.

2.2.1.8.Kecepatan Putaran Agregometer

Supaya terjadi agregasi, trombosit harus kontak satu sama lain. Bila ditambahkan agonis pada trombosit yang tidak diputar, tidak akan terjadi agregasi. Kecepatan putaran optimal berdasarkan tinggi kolum PRP, diameter kuvet dan ukuran stir bar yang dipakai. Tiap pabrik memilki rekomendasi kecepatan putaran optimal masing-masing.

2.2.1.9. Waktu Pemeriksaan

Sebaiknya pemeriksaan agregasi trombosit dikerjakan dalam 3 jam setelah sampel diambil.

2.2.2.AGONIST19,36-39

2.2.2.1.ADP

Kadar 1-10 µM ADP sering dipakai pada pemeriksaan agregasi trombosit. Kadar ADP yang rendah (1-3 µM) menghasilkan kurva tunggal (monofasik) atau kurva bifasik. Pada kadar yang rendah, ikatan fibrinogen biasanya reversible dan

(33)

trombosit disagregasi. Kadar ADP yang lebih tinggi (10 atau 20 µM) dapat menutupi respon bifasik oleh pelepasan ADP endogen. Ini masih dianggap respon bifasik karena terjadi pelepasan ADP tetapi tidak tampak pada kurva. Aspirin akan menghambat respon agregasi ADP kadar rendah, karena hambatan jalur sikooksigenase dan pelepasan isi granul.19,36,39

2.2.2.2.Epinefrin

Biasanya dipakai epinefrin 5-10 µM untuk pemeriksaan agregasi. Dijumpai gelombang pertama yang kecil, kadang diikuti respon sekunder yang lebih besar. Gelombang kedua ini dihambat oleh aspirin, obat anti inflamasi non steroid, antihistamin, beberapa antibiotik.19,36,37

2.2.2.3.Kolagen

Biasanya dipakai kadar 1-5 µg/ml. Kolagen adalah agonist yang paling kuat. Agregasi trombosit yang diinduksi kolagen menunjukkan lag phase sekitar 1 menit, dimana pada saat itu trombosit berikatan pada fibril kolagen, mengalami perubahan bentuk dan reaksi pelepasan. Respon agregasi yang diukur adalah gelombang kedua setelah aktivasi dan pelepasan trombosit. Pada kadar kolagen yang rendah, respon agregasi trombosit dapat dihambat aspirin dan obat anti trombosit lain.19,37,38

2.2.2.4.Asam Arakidonat

Dengan siklooksigenase, asam arakidonat diubah menjadi tromboksan A2. Aspirin menghambat jalur siklooksigenase dan respon agregasi terhadap asam arakidonat. Pasien yang mengkonsumsi aspirin atau anti trombosit lain, penderita gangguan pelepasan atau Glanzman tromboastenia akan memberikan hasil abnormal agregasi trombosit yang diinduksi asam arakidonat. Pasien dengan SPD menunjukkan respon agregasi asam arakidonat yang normal 19,37

(34)

2.2.2.5.Ristocetin

Pada trombosit normal, antibiotic ristocetin dengan kadar 1,5 mg/ml, menyebabkan agregasi trombosit yang trgantung GpIb/VWF. Bila responnya abnormal, dicurigai penyakit von Willebrand atau sindroma Bernard Soulier (tidak ada kompleks GpIb-IX-V)19,37

2.2.2.6.Trombin

Trombin adalah agonist trombosit yang sangat poten. Peptida sintetik Gly-Pro-Arg-Pro (GPRP) menghambat polimerisasi fibrin yang diinduksi thrombin, sehingga dapat terjadi agregasi trombosit yang diinduksi thrombin. α-trombin dengan kadar 0,1-0,5 U/ml dapat dipakai untuk mengakivasi trombosit, baik yang washed atau gel-filtered.19,37,38

2.2.2.7. TRAP

Thrombin receptor activating peptide (TRAP) adalah peptide sintetik yang

berikatan dengan sekuens asam amino N-terminal dari “tethered ligand” yand dibentuk setelah hidrolisis thrombin protease activatedreceptor (PAR1). Penambahan TRAP 10 µM menyebabkan aktivasi respon trombin yang sangat kuat tanpa pemecahan fibrinogen dan pembentukan clot. Pada umumnya trombosit menunjukkan respon agregasi normal terhadap TRAP kecuali pada Glanzmann thromboasthenia. Sekarang ini TRAP dipakai untuk memonitor efek farmakodinamik anti trombosit baru yang menghambat ikatan fibrinogen dengan trombosit atau yang mengganggu reseptor PAR di trombosit.19,37,38

(35)

2.2.3. Obatan-obatan Yang Mempengaruhi Agregasi Trombosit19,36,41,42

2.2.3.1.Antibiotik

Antibiotik yang memiliki struktur gugus β-lactam seperti penisilin dan sefalosporin, dapat mempengaruhi fungsi trombosit. Mekanismenya diduga akibat perubahan membrane yang menghambat interaksi reseptor-agonist atau mempengaruhi influks kalsium.19,36

2.2.3.2.Dipyridamole

Dipyridamole adalah pyrimidopyrimidine yang menghambat uptake adenosine dalam trombosit, sel endotel dan eritrosit. Hambatan ini menyebabkan peningkatan lokal kadar adenosine yang menstimulasi adenilat siklase trombosit dan meningkatkan kadar cyclic 3`,5`-adenosine monophosphate (cAMP). Peningkatan cAMP mengurangi kemampuan agregasi trombosit.19,36,41

2.2.3.3.Fibrinolitik

Fibrinolisis dan pembentukan fibrin degradation product (FDP) berhubungan dengan agregasi trombosit. FDP bersaing dengan fibrinogen untuk berikatan dengan membrane trombosit dan mengganggu agregasi trombosit. Satu penelitian pada pasien yang mendapat tenecteplase dan alteplase menunjukkan inhibisi bermakna agregasi trombosit pada pemeriksaan agregasi. Penelitian lain yang membandingkan reteplase, alteplase dan streptokinase, dijumpai inhibisi agregsi trombosit pada ketiga kelompok. Pengurangan kadar fibrinogen plasma dan gangguan ikatan fibrinogen-Gp IIb/IIIa berkorelasi dengan beratnya defek agregasi trombosit.19,36,41

2.2.3.4.Dextran

Pemeberian dekstran intravena dapat menyebabkan menurunnya fungsi trombosit. Pada pasien penyakit arteri perifer, Dextran 40 mengurangi agregasi

(36)

trombosit spontan dan yang diinduksi agonist serta ekspresi marker aktivasi seperti P-selectin.19,36,42

2.2.3.5.Anestesi

Anestesi seperti lidokain, dibukain, kokain menyebabkan efek langsung pada membrane trombosit. Penambahan kokain pada trombosit in vitro menyebabkan berkurangnya ikatan fibrinogen dengan reseptor Gp IIb-IIIa.19

2.2.3.6.Inhibitor Trombin

Trombin sangat penting dalam patofisiologi sindroma koroner akut. Trombin memperantarai perubahan fibrinogen menjadi fibrin, mengaktivasi F.XIII yang membantu stabilisasi clot, dan agonis trombosit yang poten. Generasi terbaru inhibitor thrombin direk yang bekerja pada antitrombin III dapat menghambat clot-bound thrombin dan aktivasi trombosit oleh thrombin19,36,41

2.2.3.7.Thienopyridines

ADP berikatan dengan reseptornya P2Y1 dan p2Y12. Reseptor P2Y12 adalah reseptor primer ADP yang memperantarai ikatan fibrinogen dan respon agregasi. Thienopyridines, ticlopidine dan clopidogrel secara irreversible mengikat reseptor ini dan menghambat agregasi trombosit.19,36,41

2.2.3.8.Antagonis GpIIb-IIIa

Antagonis GpIIb-IIIa berikatan dengan reseptor GpIIb-IIIa (integrin αIIbβ3) dan mencegah ikatan fibrinogen atau VWF pada trombosit. Eptifibatide, abciximab dan tirofiban menghambat agregasi trombosit dengan semua agonis (ADP, kolagen, TRAP).19,36

(37)

2.2.4.Pengukuran

Agregasi trombosit dapat diukur dengan menimbulkan kontak antara plasma kaya trombosit dengan suatu zat penginduksi agregasi. Sebagian besar zat penginduksi ini seperti kolagen, epinefrin dan thrombin bekerja melalui efek ADP yang dibebaskan sendiri oleh trombosit. Penambahan ADP eksogen menyebabkan agregasi secara langsung. Agregasi dikuantifikasi dengan menentukan apakah plasma kaya trombosit yang keruh menjadi jernih karena trombosit yang semula membentuk suspensi merata membentuk agregat berupa gumpalan-gumpalan besar yang kurang memendarkan cahaya sehingga transmisi sinar melalui tabung lebih mudah. Agregometer adalah suatu spektrofotometer yang diadaptasi untuk mencatat perubahan dalam transmisi sinar sementara mempertahankan suhu yang konstan dan pengocokan perlahan terhadap suspense trombosit.38,39,40

Setelah diperoleh suatu kurva normal transmisi cahaya, trombosit yang diperiksa dipajankan ke berbagai zat dan berbagai kondisi. Aspirin, obat antiinflamasi yang lain, dan banyak obat dari golongan fenotiazin sangat menghambat kemampuan kolagen dan epinefrin menimbulkan agregasi, tetapi tidak mengganggu efek langsung ADP. Gangguan konstitusional fungsi trombosit berbeda satu sama lain dalam sifat bahan yang gagal memicu agregasi. Pasien yang dicurigai mengidap gangguan gangguan ini harus bebas dari semua obat selama paling tidak 1 minggu sebelum pemeriksaan.36,37,40

Dalam melakukan uji, pungsi vena harus mulus (nontraumatik). Jumlah trombosit yang digunakan untuk uji harus distandarisasi karena respon agregasi dipengaruhi oleh jumlah trombosit. Hal inilah yang menyebabkan pasien trombositopenia sulit dievaluasi. Pemeriksaan agregasi harus dilakukan dalam 3 jam setelah pengambilan sampel. Sampel jangan pernah dimasukkan ke lemari

(38)

pendingin karena hal ini menghambat fungsi trombosit; karena itu, uji dilakukan pada suhu 37°C. Antikoagulan yang digunakan adalah natrium sitrat, dan sampel jangan dimasukkan ke wadah kaca karena bahan ini akan mengaktifkan trombosit. Sampel yang mengalami hemolisis atau lipemik dapat mengganggu interpretasi densitas optis.

2.2.5.Interpretasi

Bahan-bahan penginduksi agregasi yang paling sering digunakan adalah ADP dengan berbagai konsentasi, kolagen, epinefrin, ristosetin, thrombin dan asam arakidonat.

ADP konsentrasi rendah memicu agregasi bifasik dengan gelombang primer dan sekunder. ADP konsentrasi tinggi memicu hanya satu gelombang agregasi. Pasien dengan gangguan pembebasan trombosit gagal memperlihatkan gelombang agregasi kedua. Pasien dengan tromboastenia Glanzmann tidak memperlihatkan agregasi trombosit pada pemberian ADP.

Agregasi dengan kolagen menghasilkan suatu periode laten yang diikuti oleh sebuah gelombang agregasi. Penurunan agregasi terhadap kolagen terjadi pada pasien yang mendapat aspirin dan obat anti-inflamasi.

Agregasi dengan epinefrin biasanya bersifat bifasik. Agregasi yang dipicu oleh epinefrin ini juga terganggu pada pasien yang mendapat aspirin dan obat anti-inflamasi. Demikian juga, agregasi thrombin bersifat bifasik dan mungkin terganggu pada defek trombosit intrinsic tertentu.

Walaupun defek kongenital fungsi trombosit jarang dijumpai, banyak penyakit didapat yang menekan mekanisme pembebasan trombosit. Aspirin jelas merupakan obat yang paling sering menjadi penyebab, tetapi hanya sedikit pasien yang mengalami perdarahan yang cukup serius sehingga diperlukan pemeriksaan

(39)

trombosit. Pasien dengan uremia, penyakit hati yang parah atau penyakit terkait alkohol tahap lanjut sering mengalami gangguan perdarahan kompleks yang mencakup disfungsi trombosit. Ketiga penyakit ini menekan efek kolagen, epinefrin atau ADP eksogen yang ditambahkan langsung pada pembebasan ADP. Gangguan gangguan mieloproliferatif dan disproteinemia dapat menimbulkan kelainan serupa.

2.3.SINDROMA KORONER AKUT

2.3.1.Definisi

Sindroma Koroner Akut merupakan istilah terhadap sekumpulan penyakit arteri koroner yang bersifat trombotik. Sebagai kelainan dasar adalah aterosklerosis yang menyebabkan terbentuknya plak aterom. Pecahnya plak aterom akan menyebabkan iskemia sampai nekrosis miokard. SKA mencakup angina pectoris tak stabil (APTS), infark miokard (non ST Elevasi Mikcard infark dan ST Elevasi Miokard Infark).

2.3.2.Patofisiologi Sindroma Koroner Akut

SKA dapat terjadi oleh adanya proses thrombosis akut dan proses vasokonstriksi koroner. Lesi pada arteri koronaria dimulai dengan adanya trauma minimal yang kronis pada endothelium sehingga mengganggu aliran darah. Faktor-faktor resiko seperti hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes mellitus, iritasi kronik dan infeksi menyebabkan disfungsi endotel, terjadi robekan lokal sehingga terjadi akumulasi lipid dan monosit (makrofag). Lesi aterosklerotik awal disebut fatty streak yang bersifat vulnerable. Modifikasi faktor resiko akan menyebabkan masukan lipoprotein berkurang dan menimbulkan parut. Bila masukan lipoprotein meningkat dapat terjadi plak dengan kandungan kaya lipid dan mudah mengalami disrupsi

(40)

sehingga menimbulkan oklusi/suboklusi serta mengakibatkan terjadinya angina tak stabil.

Hubungan waktu dan patofisiologi SKA, jika 10 sampai 20 menit setelah terjadinya thrombus, dapat terjadi oklusi pembuluh darah temporer. Bila kerusakan bertambah berat, dapat terjadi oklusi yang persisten yang sapat berlangsung sampai satu jam (NSTEMI). Bila plak lebih besar dapat terjadi pembentukan yang menetap sehingga dapat menyebabkan nekrosis transmural (STEMI). Oklusi total pembuluh darah lebih dari 4-6 jam akan mengakibatkan nekrosis miokard yang ireversibel. Tindakan reperfusi dalam periode waktu ini akan dapat membantu menyelamatkan miokardium dan mengurangi morbiditas dan mortalitas.

2.3.3.Patogenesis Aterosklerosis

Pembuluh darah arteri sama seperti organ-organ lain di dalam tubuh yaitu mengikuti proses umur (ketuaan) dimana terjadi proses yang karakterisktik seperti penebalan lapisan intima, berkurangnya elastisitas dan bertambahnya diameter intima.

WHO pada tahun 1958 mendefinisikan aterosklerosis sebagai perubahan variable intima arteri yang merupakan akumulasi fokal lemak (lipid), kompleks karbohidrat, darah dan hasil produk darah, jaringan fibrous dan deposit kalsium yang kemudian diikuti dengan perubahan lapisan media.

2.3.3.1.Mekanisme dasar pembentukan plak.

Pembentukan foam cell

Proses ini diawali adhesi monosit pada permukaan endotel, diikuti migrasi monosit ke dalam tunika intima. Kemudian monosit teraktivasi berubah menjadi

(41)

makrofag. Lipid diambil oleh makrofag, kemudian mengawali pembentukan foam cell. Perubahan awal ini menghasilkan suatu molekul pro inflamasi yang disebut

minimally modified low density lipoprotein (MMLDL) yang berkontribusi terhadap

ekspresi VCAM pada endotel. Faktor-faktor inflamasi bekerja bersama-sama menyebabkan migrasi monosit. Perubahan selanjutnya pada molekul LDL mengarah pada LDL teroksidasi yang dikenali oleh macrophage scavenger receptor. Foam cell yang terbentuk menghasilkan sitokin-sitokin inflamasi termasuk TNF-α dan metalloproteinase dan juga factor prokaogulan.

Pembentukan lipid core

Lipid core merupakan ruang dalam matriks jaringan ikat tunika intima yang

terisi dengan debris seluler dan kolesterol. Plak aktif mengandung sejumlah makrofag berkelompok pada pinggir inti, dengan ekspresi sebagian metalloproteinase dalam destruksi matriks kolagen.Beberapa lipid ekstrasel yang berasal dari ikatan LDL terhadap proteoglikans dalam intima, kebanyakan kolesterol dan ester pada lipid core dilepaskan dari sitoplasma foam cell yang mati. Kehilangan faktor pertumbuhan akan menginduksi apoptosis terutama bersamaan dengan adanya TNF-α dalam jumlah besar pada plak. Ekspresi tissue factor oleh makrofag dalam inti membuat area ini sangat trombogenik.

Proliferasi otot polos dan pembentukan cap

Bagian cap terdiri dari zat kolagen yang mengandung otot polos yang menghasilkan matriks jaringan ikat. Sel-sel otot polos intima mempunyai kecenderungan mengalami apoptosis. Migrasi, proliferasi otot polos dan deposisi kolagen diatur oleh factor pertumbuhan yang dihasilkan oleh tiap sel. Trombosit, thrombin dan fibrin juga dapat memacu proliferasi sel otot polos bila menumpuk pada dinding pembuluh darah.

(42)

2.3.3.2.Perkembangan Plak

Menurut American Heart Association (AHA), perkembangan plak aterosklerosis dapat dibagi 5 tipe yang dapat dihubungkan dengan tampilan klinisnya Yaitu :

1. Lesi awal (tipe 1), berkembang bila monosit melekat pada permukaan endotel dan bermigrasi dari lumen untuk berakumulasi pada intima.

2. Lesi tipe 2 adalah fatty streak yang terdiri dari akumulasi lipid ekstra seluler yang berisi foam cell.

3. Lesi tipe 3 seperti lesi tipe 2 yang disertai kelompok-kelompok kecil lipid ekstraseluler. Meskipun lesi tipe 1-3 merupakan precursor lesi yang lebih berat, namun belum menimbulkan gejala klinis.

4. Lesi tipe 4, seperti lesi tipe 2 disertai sel-sel otot polos terlihat dalam lesi di bawah endotel, dan kelompok-kelompok lipid ekstraseluler bersatu membentuk lipid core. Lesi ini disebut ateroma.

5. Lesi tipe 5a, seperti tipe 4 dengan kapsul fibrous yang tipis disebut juga fibroateroma. Lesi tipe 5b adalah ateroma dengan kalsifikasi berat didalam lipid core. Lesi 5c adalah fibrous ateroma atau pembentukan thrombus mural dengan komponen lipid yang minimal. Lesi tipe 4 dan 5 biasanya asimtomatik, namun dapat juga berupa angina stabil. Lesi tipe 5b dan 5c biasanya dengan angina tak stabil

6. Lesi tipe 6 merupakan lesi yang berkomplikasi dengan thrombosis, dengan tampilan klinis sindroma koroner akut. LEsi tipe 4 dan 5 disebut plak tidak stabil yang bias langsung menjadi lesi tipe 6.

(43)

2.3.3.3.Disrupsi Plak

Disrupsi plak memegang peranan penting untuk terjadinya Sindroma Koroner Akut. Resiko terjadinya ruptur plak tergantung dari kerentanan atau ketidakstabilan plak, bukan adari ukuran atau derajat penyempitannya.

Faktor-faktor yang mempengaruhi instabilitas dan ruptur plak Faktor Eksternal :

1. Sistemik : faktor hemodinamik dan farmakologik

2. Faktor intrinsik dari plak : besarnya plak, lokasi plak, kepadatan dan ketebalan lipid dan ketebalan kap yang menyelimuti plak.

Faktor Internal :

1. Aktifitas sel inflamasi 2. Infeksi

3. Disfungsi endotel

4. Proliferasi sel otot polos

2.3.3.4.Trombosis Plak

Lebih dari 75% trombus yang ditemukan pada SKA terletak di tempat dimana plak mengalami ruptur. Bila plak yang tidak stabil mendapat pencetus maka cap yang tipis tersebut akan koyak dan terjadi pembentukan trombus yang dimulai dari fisura atau robekan kap tadi.

Mula-mula terjadi akumulasi platelet di tempat koyakan, dengan adanya fibrin akan membentuk gumpalan dini yang disebut white thrombus yang secara langsung berusaha menutupi semua permukaan yang robek. Kemudian eritrosit menutupi seluruh white thrombus tadi sehingga membentuk red thrombus. Trombus ini akan

(44)

mengakibatkan oklusi koroner dan vasokonstriksi, sehingga akhirnya menimbulkan tampilan klinis yang disebut dengan Sindroma Koroner Akut.

2.3.4.DIAGNOSA

2.3.4.1.Anamnesis

Nyeri dada tipikal merupakan gejala kardinal pasien infark miokard akut. Lokasi nyeri substernal, retrosternal dan prekordial. Sifat nyeri : rasa sakit seperti ditekan, rasa terbakar, tertindih benda berat, seperti ditusuk dan rasa diperas. Penjalaran biasanya ke lengan kiri, leher, rahang bawah, gigi, punggung, perut dan lengan kanan. Neri tidak membaik dengan istirahat atau minum obat nitrat. Pada APS, rasa nyeri berkurang dengan istirahat atau obat-obatan dan nyeri dada < 20 menit.

2.3.4.2.Pemeriksaan Laboratorium

Identifikasi dini pada penderita SKA adalah dengan pemeriksaan petanda cedera miokard seperti LDH, CK-MB, myoglobin dan troponin jantung (Troponin T atau Troponin I). LDH meningkat setelah 24-48 jam bila ada infark, mencapai puncak 3-6 hari dan kembali normal dalam 8-14 hari. CK-MB meningkat setelah 3 jam pasca infark, mencapai puncak dalam 10-36 jam dan kembali normal dalam 3-4 hari. Myoglobin dapat dideteksi 1 jam setelah infark dan mencapai puncaknya dalam 4-8 jam.

Troponin (cTnT dan cTnI) meningkat setelah 2 jam paska infark, mencapai puncak dalam 10-24 jam dan cTnT masih dapat dideteksi setelah 5-14 hari, cTnI masih dapat dideteksi setelah 5-10 hari. Troponin T dan I spesifik untuk kerusakan miokard, sehingga dipakai sebagai gold standard.

(45)

2.3.4.3.Elektrokardiografi

Pemeriksaan EKG 12 sadapan harus dilakukan pada pasien dengan nyeri dada. Pemeriksaan ini harus segera dilakukan 10 menit setelah pasien sampai di IGD. Perubahan EKG pada STEMI adalah ST elevasi yang diikuti terbentuknya gelombang Q patologis. Perubahan ini harus ditemui minimal pada 2 sandapan yang berdekatan.

Gambaran EKG pada NSTEMI adalah depresi segmen ST > 0,05 Mv, inverse gelombang T ditandai dengan >0,2 Mv dan inverse gelombang T yang simetris di sandapan prekordial. Pada NSTEMI 1-6% dengan gambaran EKG normal.

Pemeriksaan EKG pada angina pectoris tak stabil adalah adanya depresi segmen ST atau tanpa inverse gelombang T. Pada angina pectoris tak stabil 4% penderita dengan gambaran EKG normal.

Diagnosa dilakukan berdasarkan kriteria WHO yaitu : terpenuhinya minimal 2 dari 3 kriteria berikut ini : nyeri dada iskemik yang khas, perubahan EKG dan peningkatan enzim-enzim jantung.

2.4.Trombosit dalam Sindroma Koroner Akut

2.4.1.Disfungsi Endotel

Aterosklerosis koroner adalah suatu proses inflamasi kronis yang dapat menjadi akut dengan rupturnya plak dan thrombosis arteri. Trombosit memegang peran penting dalam oklusi vaskuler pada plak aterosklerotik koroner yang ruptur, menimbulkan Sindroma Koroner Akut, terdiri dari miokardial infark (MI), non ST segmen elevasi miokardial infark (NSTEMI) dan angina pectoris tak stabil (APTS). Keberhasilan pemberian terapi anti trombosit untuk terapi dan pencegahan kejadian

(46)

arteri koroner akut mendukung adanya peranan trombosit dalam Sindroma Koroner Akut.

Dalam keadaan normal, trombosit bersirkulasi dalam pembuluh darah tanpa interaksi dengan sel lain. Sel endotel pembuluh darah normal mencegah perlekatan maupun aktivasi trombosit dengan produksi bahan antitrombotik antara lain prostasiklin (prostaglandin I2 atau PGI2) dan nitric oxide (NO), ekspresi ecto-ADPase pada permukaan endotel. Adanya faktor resiko (merokok, diabetes, hipertensi, kadar LDL yang tinggi, tekanan tinggi pada stenosis arteri, vasoaktif amine, radikal bebas dan infeksi mikroorganisme) menyebabkan disfungsi endotel. Disfungsi endotel yang ditandai dengan penurunan bioavaibilitas NO, mencetuskan serangkaian proses pembentukan lesi aterosklerosis. Jalur NO memliki interaksi sinergistik dengan pembentukan/degradasi nukleotida siklik dan fosforilasi protein pada trombosit dan sel otot polos, yang mengatur fungsi kardiovaskular (tonus vaskular, inhibisi agregasi trombosit serta adhesi leukosit, dan pencegahan proliferasi sel otot polos).

Terganggunya permeabilitas sawar endotel memperantarai rekrutmen monosit yang bersirkulasi dan plasma lipid ke dinding arteri, juga deposisi trombosit pada endotel yang terluka. Dengan pelepasan faktor mitogenik, memperantarai migrasi dan proliferasi sel otot polos, bersama peningkatan akumulasi lipid dan sintesa jaringan ikat membentuk plak ateromatous tipikal. Proses yang terus berlanjut menyebabkan hiperplasia lapisan intima-media pembuluh darah dan perkembangan plak aterosklerotik.Plak yang rentan terdiri dari :

1. Inti lipid nekrotik yang luas (meliputi >40% total volume plak)

(47)

4. Berkurangnya kolagen dan sel otot polos

5. Materi trombotik dengan deposisi trombosit dan fibrin

2.4.2.Aktivasi dan Agregasi Trombosit

Trombosit yang pertama kali menuju vaskuler yang trauma dimana trombosit dapat langsung melekat pada endotel, kolagen yang terekspos dan atau makrofag. Terjadinya perlekatan trombosit ke dinding arteri dan aktivasinya tidak harus mutlak dibutuhkan gangguan endotel. Trombosit dapat juga diaktivasi pada stadium awal aterosklerosis. Hal ini diduga oleh karena :

1. Berkurangnya mekanisme antitrombotik endotel

2. Terbentuknya oksigen reaktif dari factor resiko aterosklerosis (adanya hipertensi, hiperkolesterolemia, merokok dan diabetes berhubungan dengan meningkatnya jumlah trombosit teraktivasi)

3. Meningkatnya mediator protrombotik dan proinflamasi di sirkulasi atau di endotel.

(48)

Trombosit yang teraktivasi melepaskan faktor kemotaktik (RANTES, platelet

factor-4), factor pertumbuhan (PDGF, TGF-β, EGF, bFGF) yang merangsang

migrasi, akumulasi, proliferasi sel otot polos dan leukosit menuju lapisan intima. Pada aterosklerosis awal, mikrotrombi di permukaan luminal dapat mempotensiasi perkembangan aterosklerosis melalui paparan dinding pembuluh darah dengan faktor-faktor mitogen, sedangkan pada stadium akhir aterosklerosis, thrombosis mural berhubungan dengan pertumbuhan plak aterosklerotik dan oklusi luminal progresif.

Perlekatan awal trombosit pada endotel yang trauma diperantarai ikatan glikoprotein (GP) Ibα dengan von Willebrand factor (VWF) dan molekul adhesi endotel P-selectin. P-selectin terdapat dalam granul α trombosit dan badan Weibel-Palade endotel. Bila sel teraktivasi, P-selectin dengan cepat menuju permukaan sel. P-selectin sekarang dianggap pertanda aktivasi trombosit, pada aterosklerosis dijumpai ekspresi P-selectin trombosit yang lebih tinggi. Ada banyak ligan P-selectin yand diekspresikan trombosit (sulfatides, Gp Ib, PSGL-1), mucosal vascular

addressin cell adhesion molecule 1, di leukosit (PSGL-1) serta di endotel

(GlyCAM-1, CD34). Sel endotel yang mengalami disfungsi juga mengekspresikan VCAM-(GlyCAM-1, vitronectin receptor αvβ3 dan PECAM-1, yang menyebabkan adhesi trombosit ke dinding vascular.

Ikatan VWF – Gp Ib/V/IX bersifat kurang stabil. Reseptor Gp VI yang langsung berikatan dengan kolagen dan menginduksi aktivasi reseptor adhesif lain seperti integrin αIIbβ3 (Gp IIb/IIIa) dan α2β1. Keduanya menyebabkan ikatan trombosit dengan permukaan endotel yang kuat, stabil dan irreversibel.

Agonist yang bersirkulasi seperti epinefrin, thrombin, serotonin, tromboxane A2 (TxA2) dan ADP juga dapat mengaktivasi trombosit melalui reseptor spesifik. Bila

(49)

teraktivasi, trombosit mengalami perubahan bentuk dan terjadi peningkatan kadar kalsium bebas dalam sitosol, menyebabkan pelepasan komponen granul trombosit, disebut degranulasi trombosit. Komponen yang dilepaskan antara lain ADP. ADP yang dilepaskan adri trombosit memiliki efek autokrin, menyebabkan agregasi trombosit yang stabil melalui interaksi dengan reseptor spesifik (P2Y1 dan P2Y12); juga memliki efek parakrin dengan berikatan dengan reseptor ADP pada trombosit yang berdekatan,sehingga terjadi penguatan aktivasi trombosit. Aktivasi trombosit akan menginduksi aktivasi fosfolipase A2 yang memicu metabolisme asam arakidonat. COX-1 trombosit mengkatalis perubahan asam arakidonat menjadi Prostaglandin G2/H2. PGH2 akan diubah oleh enzim tromboksan sintetase menjadi tromboksan A2 (TxA2), dilepas ke sirkulasi dan berikatan dengan reseptornya, memperkuat aktivasi trombosit dan vasokonstriksi.

2.4.3.Aktivasi Kaskade Koagulasi

Setelah vaskular terganggu terjadi aktivasi koagulasi. Diduga kuat faktor jaringan (tissue factor TF) diekspresikan oleh sel busa, faktor trombogenik yang mengaktivasi kaskade koagulasi. Endotel berubah menjadi prokoagulan sedangkan permukaan trombosit mengkatalisasi pembentukan thrombin dari protrombin. Aktivasi kaskade koagulasi menghasilkan trombin. Sinyal trombin melalui protease

activated receptors (PARs) menyebabkan hiperplasia intima, inflamasi,

(50)

(51)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Desain penelitian

Penelitian dilakukan dengan observasional analitik dengan cara cross

sectional (potong lintang). Pengambilan sampel dengan cara consecutive sampling,

dimana jumlah sampel dibatasi minimal sesuai perkiraan jumlah sampel atau sampai batas waktu pengumpulan sampel yang ditetapkan. Pengukuran variabel dilakukan hanya satu kali.

3.2. Tempat dan waktu penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik FK USU/RSUP. H. Adam Malik Medan bekerja sama dengan Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan Departemen Kardiologi FK USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, mulai Oktober sampai dengan Desember 2010.

3.3. Populasi dan subyek penelitian

Kelompok kasus adalah pasien-pasien sindroma koroner akut yang dirawat di IGD dan ruang CVCU RSUP. H. Adam Malik Medan. Sebagai kelompok pembanding adalah pasien yang datang ke laboratorium Patologi Klinik RSUP H. Adam Malik Medan untuk memeriksakan darahnya yang secara anamnesa dan pemeriksaan fisik tidak pernah terkena sindroma koroner akut berdasarkan jenis kelamin dan umur yang sesuai dengan penderita sindroma koroner akut.

Kriteria inklusi

(52)

• Pasien umur lebih dari 40 tahun. Insiden atherosklerosis terbanyak pada usia 40 tahun dengan insiden tertinggi pada dekade ke enam dan ke tujuh.

• Pasien bebas dari aspirin dan NSAID (setidak-tidaknya dihentikan 10 hari sebelum pengambilan darah)

Kriteria eksklusi

• Tidak mau ikut serta dalam penelitian ini

• Pasien yang sedang menggunakan obat anti trombosit (aspirin, clopidogrel,dll) dan NSAID.

• Pasien dengan riwayat gangguan perdarahan herediter

• Pasien gagal ginjal kronik

• Menggunakan kontrasepsi hormonal

• Pasien dengan hiperlipidemia

3.4. Perkiraan besar sampel

Untuk menentukan sampel yang diteliti dipakai rumus uji hipotesis terhadap dua rerata dua populasi, dalam hal ini untuk dua kelompok berpasangan, sebagai berikut:

(Zα + Zβ) Sd 2 n =

d Dimana:

n = jumlah sampel.

Zα = nilai baku normal dari table Z yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan. Untuk α = 0,05 → Zα = 1,96.

(53)

Zβ = nilai baku normal dari table Z yang besarnya tergantung pada nilai β yan g ditentukan . untuk β = 0,10 → Zβ = 1,282.

d = selisih rerata kedua kelompok yang bermakna = 5,5 Sd = Standard deviasi adalah 6,153

Jumlah sampel yang dibutuhkan:

(1,96 +1,282) 6,153 2 5,5

n =

n = 13

3.5. Bahan dan Cara Kerja

3.5.1. Bahan yang diperlukan

Bahan yang diperlukan dalam penelitian ini adalah darah EDTA, darah sitrat dan darah tanpa antikoagulan.

3.5.2. Anamnese dan Pemeriksaan Fisik

Anamnese dilakukan dengan wawancara berpedoman pada daftar pertanyaan pada status dan keterangan yang ada pada status.

Pemeriksaan fisik dilakukan pada posisi penderita berbaring. Seluruh data dan hasil pemeriksaan dicatat dalam status khusus penelitian.

3.5.3. Pemeriksaan EKG

Pemeriksaan EKG dilakukan dengan alat EKG 12 sadapan, penilaian dilakukan oleh ahli kardiologi yang sudah berpengalaman.

3.5.4. Pengambilan dan pengolahan sampel

Sampel darah diambil melalui vena punksi dari vena mediana cubiti tanpa stasis vena yang berlebihan, Tempat vena terlebih dahulu dibersihkan dengan

(54)

alkohol 70% dan dibiarkan kering. Darah diambil dengan menggunakan spuit disposible ukuran 19 sebanyak 15 cc darah, selanjutnya dibagi menjadi 3 tabung. Tabung 1 : dimasukkan darah hingga 2 ml dalam tabung yang berisi 3,6 mg EDTA

dan dicampurkan secara perlahan. Konsentrasi EDTA 1,5-2,0 mg/ml darah tidak memberikan efek yang bermakna terhadap parameter darah lengkap44

Tabung 2 : dimasukkan darah sebanyak 3,6 ml dalam tabung sitrat yang telah berisi 0,4 ml Na sitrat 3,2% untuk pemeriksaan agregasi trombosit dengan tabung plastik atau tabung yang dilapisi silikon sebanyak 4 tabung. Darah sitrat disentrifus untuk mendapatkan platelet rich plasma (PRP) dan platelet poor plasma (PPP).

Tabung 3 : dimasukkan darah sebanyak 3 ml (tanpa antikoagulan untuk pemeriksaan profil lipid, enzim jantung dan KGD adrandom. Darah dibiarkan dalam suhu kamar selama 30 menit, kemudian dilakukan pemutaran dengan sentrifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit untuk mendapatklan serum yang jernih. Pemeriksaan dilakukan pada hari tersebut.

3.5.5. Pemeriksaan laboratorium

a. Pemeriksaan darah lengkap menggunakan alat cell dyne 3700.

b. Pemeriksaan morfologi darah tepi dengan pembuatan sediaan apus darah tepi dan menggunakan pewarnaan giemsa.

c. Pemeriksaan kadar gula darah dengan metode glukosa oksidase (GOD-PAP) menggunakan alat automatik analyzer Hitachi 902.

d. Pemeriksaan lipid profile dengan metode enzimatik kolorimetrik (CHOD-PAP) menggunakan alat automatik analyzer Hitachi 902.

(55)

e. Pemeriksaan CKMB dengan metode Immunoinhibition assay menggunakan alat automatik analyzer Hitachi 902.

f. Pemeriksaan Troponin T berdasarkan dual monoclonal antibodi sandwich. Prinsip test menggunakan poly-streptavidin-biotin capture sistem dengan gold sol partikel label. Pemeriksaan menggunakan alat Roche cardiac.

g. Pemeriksaan agregasi trombosit dengan menggunakan alat Platelet Aggregometer AggRam Analyzer Helena.

3.5.5.1. Pemeriksaan darah lengkap

Dengan alat automatic cell counting celldyne 3700 (Abbot). Bahan sampel darah EDTA. Prinsip pemeriksan spectrophotometri berdasarkan reaksi pembentukan haemoglobin cyanide.

3.5.5.2. Pemeriksaan fungsi agregasi trombosit

Pengolahan sampel

1. Platelet Rich Plasma (PRP)

Darah sitrat disentrifus 1000 rpm selama 5 menit atau 100 g selama 5-10 menit. Plasma yang diperoleh adalah PRP, kemudian dipindahkan ke dalam tabung plastik tertutup. Hindarkan kontaminasi oleh leukosit maupun eritrosit. Jumlah trombosit PRP harus 200.000 - 300.000/uL.

2. Platelet Poor Plasma (PPP)

Sisa darah dalam tabung sitrat yang telah dipisahkan PRPnya, disentrifus lagi 1600-2000 g selama 10-15 menit. Plasma yang diperoleh adalah PPP.

3. PRP dan PPP baik pada pemutaran maupun penyimpanan dilakukan pada

suhu kamar antara 15 – 30° C

4. Pemeriksaan agregasi dilakukan sesudah 30 menit dari persiapan PRP.

(56)

dalam waktu 60 menit, karena trombosit menjadi reaktif bila dibiarkan lebih dari 2 jam.

Pemakaian Agonis 1. ADP

Reagen dari Helena Platelet Aggregation Reagents mengandung 1 mg ADP. Dilarutkan dengan 1 ml aquadest, konsentrasinya 200 μM. ADP diencerkan dengan NaCl 0,9% untuk mendapatkan konsentrasi akhir 1, 5 dan 10 µM. 2. Epinefrin

Reagen dari Helena Platelet Aggregation Reagents yang dilarutkan dengan 1 ml aquadest mengandung epinefrin 3 mM. Epinefrin diencerkan dengan NaCl 0,9% untuk mendapatkan konsentrasi akhir 5 dan 10 μM

Agregometer

Prinsip pemeriksaan

Pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan menggunakan metoda turbidimetrik menurut Born yang didasarkan pada perubahan transmisi cahaya. Sebelum penambahan platelet agonist (agregator), transmisi cahaya melalui PRP rendah karena trombosit masih tersuspensi homogen dalam PRP. Setelah penambahan agonist maka trombosit akan mengalami agregasi kemudian agregat trombosit tersebut mengendap, sehingga plasma menjadi jernih akibatnya transmisi cahaya meningkat

Sebelum pemeriksaan alat agregometer dipanaskan lebih dahulu selama 30 menit. Kemudian dilakukan kalibrasi pada suhu 37°C. Juga dilakukan kalibrasi optic channel dengan aquadest sebagai blanko untuk ke empat channel yang ada.

(57)

Dengan menggunakan 450 µl PPP dan setelah diinkubasi pada 37°C selama 1 menit dibaca melalui chanel optic. Transmisi cahaya sediaan PPP sebanding dengan 100% agregasi trombosit pada ke empat channel yang ada. Ambil 450 µl PRP untuk dimasukkan ke dalam kuvet (hindari terbentuknya gelembung udara) dan diberi stirrer dengan kecepatan 1000 rpm. Setelah inkubasi pada suhu 37°C selama 1-3 menit dilakukan penambahan 50 µl agonis secara cepat. Agonis yang dipakai ADP dengan konsentrasi 1,5 dan 10 μM dan epinefrin dengan konsentrasi 5 dan 10

μM. Terbentuknya agregasi trombosit menghasilkan perubahan transmisi cahaya dan dalam jangka waktu 10 menit dicatat untuk digunakan sebagai suatu pengukuran agregasi maksimal trombosit yang dapat dicapai dalam 10 menit.

Dipakai formula Weiss untuk mengukur persentase agregasi trombosit secara kuantitatif.

OD Inisial – OD Maksimum x 100 = % Agregasi OD Inisial

Pemeriksaan agregasi trombosit selain tergantung suhu maupun pH, juga dipenuhi jumlah trombosit. Bila pada pembacaan PRP tercantum L (rendah) atau H (tinggi) maka hasil agregasi kurang representatif. Untuk jumlah trombosit yang tinggi, dilakukan pengnceran dengan menambahkan PPP ke dalam PRP pada sampel yang sama. Untuk menghindari variasi hasil agregasi antara pasien dan kontrol yang disebabkan oleh perbedaan waktu pemeriksaan, maka setiap pemeriksaan pasien disertakan juga pemeriksaan kontrol.

3.6. Pemantapan kualitas

Pemantapan kualitas laboratorium yang baik harus dilakukan untuk mendapatkan hasil pemeriksaan laboratorium yang benar. Pemerikaan fungsi

(58)

agregasi trombosit harus dilakukan segera dan tanpa adanya pengawetan trombosit. Pemeriksaan trombosit tidak dapat ditunda. Untuk itu ada pemantapan kualitas pemeriksaan agregasi trombosit melalui kalibrasi panjang gelombang cahaya dengan larutan Scale Set yang dilakukan setiap bulan sebelum pemeriksaan sampel. Dicatat nilai absorben untuk larutan jernih dan keruh. Nilai absorben untuk larutan jernih (Scale Set 1) berkisar antara 0,160 -0,180. Nilai absorben untuk larutan keruh (Scale Set 2) berkisar antara 0,600 – 0,800. Hasil yang diperoleh (V/OD) berkisar 0,350 – 0,370. Untuk kalibrasi harian, dipakai larutan aquadest dengan nilai target absorben berkisar 0,160 – 0,190.

Untuk menggambarkan reproducibility alat, dilakukan pemeriksaan agregasi untuk mengetahui koefisien variasi (CV). Sampel untuk pemeriksaan agregasi diambil dari beberapa orang. Dilakukan pemisahan plasma untuk mendapatkan plasma kaya trombosit dan plasma miskin trombosit. Dilakukan 15 kali pemeriksaan agregasi dengan agonist ADP untuk reproducibility alat agregometer.

Coefisien Variation = Standard Deviation Mean

3.7. Ethical clearance dan informed consent

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Inform consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian atau diwakili oleh keluarganya yang ikut bersedia dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai maksud dan tujuan dari penelitian ini.

3.8. Analisa data

Analisa data dilakukan dengan menggunakan perhitungan statistik. Untuk melihat perbedaan agregasi trombosit pada sindroma koroner akut dibandingkan

(59)

kontrol digunakan uji T independent jika data pada kedua kelompok yang diamati berdistribusi normal. Sebaliknya jika tidak berdistribusi normal digunakan uji Mann-Whitney. Dikatakan bermakna apabila p < 0,05.

3.9. Batasan Operasional

1. Sindroma Koroner Akut

SKA merupakan istilah terhadap sekumpulan penyakit arteri koroner yang bersifat trombotik. SKA mencakup Angina Pektoris Tak Stabil (UAP), NSTEMI dan STEMI

2. Angina Pektoris Tak Stabil

Iskemik miokard akut yang ditandai dengan serangan nyeri dada yang lebih sering, lebih lama dan lebih intens dibandingkan APS, dengan perubahan gelombang EKG (ST depresi atau T inverted) tanpa elevasi segmen ST serta terdapat peningkatan enzim jantung.

3. NSTEMI

Infark miokard akut yang ditandai dengan nyeri dada khas > 20 menit, peningkatan enzim jantung 2 kali nilai normal dan gambaran ST depresi pada gelombang EKG.

4. STEMI

Infark miokard akut yang ditandai dengan nyeri dada khas > 20 menit, peningkatan enzim jantung 2 kali nilai normal, dengan gambaran ST elevasi pada gelombang EKG.

5. Dislipidemia

Dislipidemia ditentukan berdasarkan hasil pemeriksaan profil lipid penderita dengan merujuk pada klasifikasi menurut NCEP AT III (National Cholesterol Education Program Adult Panel III, 2001) yaitu bila dijumpai salah satu dari :

(60)

kadar kolesterol total ≥200 mg/dl, trigliserida ≥200 mg/dl, LDL > 130 mg/dl, HDL

≤35 mg/dl (pria) dan HDL ≤45 mg/dl (perempuan). 6. Diabetes Mellitus

Disebut DM bila terdapat riwayat memakan obat antidiabetik, injeksi insulin atau pada pemeriksaan didapatkan KGD puasa ≥126 mg/dl, KGD 2 jam PP ≥200 mg/dl dan atau KGD adrandom ≥200 mg/dl,

3.10. Perkiraan biaya penelitian

1 2 3 4 5

Pengadaan alat tulis Pengadaan reagensia

Pengadaan alat-alat disposibel Pengolahan hasil statistik Biaya tak terduga

Rp Rp Rp Rp Rp 1.000.000,- 10.000.000,- 500.000,- 500.000,- 500.000,-

Total biaya 12.500.000,-

3.11. Jadwal Penelitian

N o

Kegiatan Sept 2010 Okt 2010 Nov 2010 Des 2010 Jan 2011

1 Proporsal X

2 Kumpul data X X X

3 Analisa data X

(61)

3.12. Kerangka konsep

Inklusi : - Bersedia ikut dalam penelitian, - Umur > 40 tahun

- Bebas dari aspirin dan NSAID (setidak-tidaknya dihentikan 10 hari sebelum

pengambilan darah)

EKG, enzim jantung, profil lipid, kGD adrandom

Agregasi

Trombosit

Penderita Sindroma

Koroner AKut

Eksklusi :

• Tidak mau ikut serta dalam penelitian ini

• Pasien yang sedang menggunakan obat anti trombosit (aspirin, clopidogrel,dll) dan NSAID.

• Pasien dengan riwayat gangguan perdarahan herediter

• Pasien gagal ginjal kronik

• Menggunakan kontrasepsi hormonal

(1)

Pemeriksaan Laboratorium 1. Darah Lengkap

Hb : g% Ht : % Lekosit : /mm3 Trombosit : /mm3

MCV : fl

MCH : pg

MCHC : %

Difftel : / / / / / Morfologi : Eritrosit :

Lekosit :

Trombosit : 2. Pemeriksaan Profil Lipid

Kolesterol Total Trigliserida HDL/LDL

3. Pemeriksaan Gula Darah Adrandom 4. Pemeriksaan enzim jantung

CK / CK-MB Troponin T

(2)

Lampiran 2 FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

Departemen Patologi Klinik FK USU/RSUP HAM MEDAN

SURAT PERSETUJUAN PENELITIAN

Saya Yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama :

Umur :

Jenis Kelamin : Pekerjaan : Alamat :

Setelah mendapat keterangan secukupnya serta menyadari manfaat dan resiko penelitian yang berjudul Agregasi Trombosit pada Sindroma Koroner Akut, dan memahami bahwa subyek dalam penelitian ini sewaktu-waktu dapat mengundurkan diri dalam keikutsertaannya, maka saya setuju ikut serta dalam penelitian ini dan bersedia berperan serta dengan mematuhi semua ketentuan yang telah disepakati.

Medan, ……… 2010

Mengetahui Yang Menyatakan

Penanggung jawab Penelitian Peserta Uji Klinik

(Nama Jelas ………) (Nama Jelas ……)

Saksi

(3)

LEMBAR PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK PENELITIAN Selamat pagi/Siang, Bapak/Ibu

Pada hari ini, saya dr. Sulianty, saat ini sedang menjalani pendidikan Dokter Spesialis patologi Klinik FK USU, ingin menjelaskan kepada bapak/ibu tentang penelitian yang akan saya lakukan berjudul:” Agregasi Trombosit pada Sindroma Koroner Akut”. Penelitian ini dilakukan untuk meneliti nilai agregasi trombosit pada pasien serangan jantung.

Saya akan mencatat identitas bapak/ibu, nomor rekam medis, nama umur, jenis kelamin, tekanan darah, berat badan, pekerjaan, alamat. Penelitian ini dilakukan dengan pengambilan sampel darah sebanyak 10 cc, lokasi pengambilan di pembuluh darah lengan kiri yang dilakukan oleh seseorang yang dibidangnya, sehingga resiko yang mungkin timbul saat pengambilan darah akan sangat kecil.

Manfaat penelitian ini adalah dengan mengetahui nilai agregasi trombosit pada pasien serangan jantung sehingga dapat dengan segera diberikan penanganan yang tepat untuk mencegah perkembangan penyakit yang lebih lanjut.

Penelitian ini tidak menimbulkan hal-hal yang berbahaya atau efek samping bagi Bapak/Ibu sekalian. Namun bila terjadi hal-hal yang berbahaya/ efek samping selama penelitian berlangsung, saya akan bertanggung jawab untuk memberikan pertolongan / biaya / pengobatan/membantu mengatasi masalah/efek samping tersebut.

Keikutsertaan Bapak/Ibu dalam penelitian ini adalah sukarela. Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau ada hal-hal yang belum jelas, Bapak /Ibu dapat langsung bertanya kepada saya.

Kerahasiaan data bapak/ibu akan tetap saya jaga. Setelah bapak/ibu memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini, diharapkan bapak/ibu yang telah terpilih pada penelitian ini dapat mengisi dan menandatangani lembar persetujuan penelitian. Atas bantuan dan kerjasama bapak/ibu, saya ucapkan terimakasih.

Nama : dr. Sulianty

Telepon : 061-77924355

Medan, 01 November 2010

(4)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

IDENTITAS

Nama : dr. Sulianty

Tempat/Tgl. Lahir : Medan, 20 – Desember - 1982 Suku/Bangsa : Tionghoa / Indonesia

Agama : Kristen

Alamat : Jl. Gedeh No. 64 Medan

KELUARGA

Bapak : Handojo

Ibu : Helen Liana

PENDIDIKAN

1. SD Budi Murni 1 Medan : Tahun 1994 2. SMP St. Thomas 1 Medan : Tahun 1997 3. SMA St.Thomas 1 Medan : Tahun 2000

4. Fak. Kedokteran Universitas Sumatera Utara : Tahun 2006 5. Mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan, mulai : 1Juli 2007 s/d sekarang.

RIWAYAT PEKERJAAN : - PERKUMPULAN PROFESI 1. Anggota IDI

(5)

PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH No Nama Event Ilmiah Tanggal

Pelaksanan

Tempat dan Kota

Kepesertaa n 1. 7th Pertemuan Ilmiah

Tahunan Patologi Klinik

1-4 November 2008

Padang Participant

2. Hubungan CD4 dengan viral load pada pasien HIV/AIDS di RSUP H.Adam Malik Medan periode

Januari-Desember 2007

1-4 November 2008

Padang Penyaji

3. Simposium Penanganan Thalasemia secara Menyeluruh

24 Mei 2008 FK USU, Medan

Participant

4. NS1 pada DHF 2009 Tiara

convention Hall, Medan

Participant

JOURNAL ILMIAH YANG DIPRESENTASIKAN SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN

Dipresentasikan

No Judul

Tanggal Tempat 1. Evaluation of new selective

enrichment broth for detection of Group B streptococci in pregnant women

03-03-2008 RSUP.HAM

2. Evaluationof iron stores in blood donors by serum ferritin

29-05-2008 RSUP.HAM 3. Reduced interference by

phenothiazines in amphetamine drug of abuse immunoassays

26-08-2008 RSUP.HAM

4. Blood Cultures in paediatric patients : a study of clinical impact

26-02-2009 RSUP.HAM 5. Serum transferrin receptor-ferritin

index shows concomitant iron deficiency anemia and anemia of chronic disease is common in patients with rheumatoid arthritis in North India

10-11-2009 RSUP. HAM

6. Correlation of CEA & CA 15.3 in pretreated female breast cancer

(6)

TULISAN ILMIAH YANG DIBUAT SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN 1. Pola Kuman pada Sekret THT dan kepekaannya terhadap antibiotik

di RSUP H.Adam Malik

2. Peran Sitokin Pada Hemopoetik Sistem Khususnya Granulopoetik Sistem

3. Citrobacter freundii pada Kaki Gangren Diabetik 4. Pemantapan Kualitas di bidang Kimia Klinik 5. Steven Johnson Sindrom

Agregasi Trombosit Pada Sindroma Koroner Akut

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIKFAKULTAS KEDOKTERAN USU /

RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

2 0 1 1

Agregasi

Trombosit

Parts

Dokumen yang terkait

Sindroma Guillain-Barre

Hubungan Kadar Kolesterol dengan Sindrom Koroner Akut di RSUP H. Adam Malik Tahun 2011-2012

Penilaian Agregasi Trombosit dan MPV pada Penderita Sindroma Metabolik dan Obesitas

Sindroma Stevens-Johnson

Pankreatitis Akut

Sirkulasi Koroner

Sindroma Pascamenopause

Sindroma Hepatopulmonal

Persepsi Perawat Dan Pasien Sindroma Koroner Akut Terhadap Kebutuhan Spiritual.

Hubungan Neutrophil-Lymphocyte Ratio Dengan Derajat Stenosis Arteri Koroner Pada Pasien Sindroma Koroner Akut

Dukungan

Links

Agregasi Trombosit Pada Sindroma Koroner Akut

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

AGREGASI TROMBOSIT PADA

SINDROMA KORONER AKUT

T E S I S

Oleh:

S U L I A N T Y

DEPARTEMEN PATOLOGI KLINIKFAKULTAS KEDOKTERAN USU /

RSUP H. ADAM MALIK

M E D A N

2 0 1 1

Agregasi

Trombosit

Parts

Dokumen yang terkait

Sindroma Guillain-Barre

Hubungan Kadar Kolesterol dengan Sindrom Koroner Akut di RSUP H. Adam Malik Tahun 2011-2012

Penilaian Agregasi Trombosit dan MPV pada Penderita Sindroma Metabolik dan Obesitas

Sindroma Stevens-Johnson

Pankreatitis Akut

Sirkulasi Koroner

Sindroma Pascamenopause

Sindroma Hepatopulmonal

Persepsi Perawat Dan Pasien Sindroma Koroner Akut Terhadap Kebutuhan Spiritual.

Hubungan Neutrophil-Lymphocyte Ratio Dengan Derajat Stenosis Arteri Koroner Pada Pasien Sindroma Koroner Akut

Dokumen yang Anda mencari sudah siap untuk unduhkan