Peranan Procalcitonin Dan Marker Inflamasi Rutin Sebagai Prediktor Infeksi Pada Pasien Stroke Iskemik Akut

(1)

PERANAN PROCALCITONIN DAN MARKER

INFLAMASI RUTIN SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI

PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

T E S I S

Oleh

MAULINA SRI RIZKY

Nomor Register CHS : 19264

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN USU /

RSUP.H. ADAM MALIK

MEDAN

(2)

PERANAN PROCALCITONIN DAN MARKER

INFLAMASI RUTIN SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI

PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

TESIS

Oleh

MAULINA SRI RIZKY

Nomor Register CHS : 19264

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN USU /

RSUP.H. ADAM MALIK

MEDAN

(3)

PERANAN PROCALCITONIN DAN MARKER

INFLAMASI RUTIN SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI

PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

T E S I S

Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf pada

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

MAULINA SRI RIZKY Nomor Register CHS : 19264

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN USU /

(4)

PERNYATAAN

PERANAN PROCALCITONIN DAN MARKER

INFLAMASI RUTIN SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI

PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Juni 2014

(5)

LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis : PERANAN PROCALCITONIN DAN MARKER INFLAMASI SEBAGAI PREDIKTOR INFEKSI PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

Nama : Maulina Sri Rizky Nomor Register CHS : 19264

Program Studi : Ilmu Penyakit Saraf

Menyetujui Pembimbing I

dr. Rusli Dhanu, SpS(K) NIP. 19530916 198203 1 003

Pembimbing II Pembimbing III

dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) dr.Kiki M. Iqbal, Sp.S NIP. 19660524 199203 1 002 NIP. 19771005 200312 1 001

Mengetahui / mengesahkan

Ketua Departemen Studi / SMF Ketua Program Studi / SMF Ilmu Penyakit Saraf Ilmu Penyakit Saraf

FK-USU/ RSUP HAM Medan FK-USU/ RSUP HAM Medan

dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K) dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K) NIP. 19530916 198203 1 003 NIP. 19530601 198103 1 004

(6)

Telah diuji pada Tanggal: 3 Juni 2014

PANITIA TESIS

1. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) (Penguji) 2. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K)

3. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K) 5. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K)

6. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K) 7. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K)

8. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 9. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 10. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S 11. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 12. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 13. Dr. Aida Fitri, Sp.S

14. Dr. Irina Kemala Nasution, Sp.S 15. Dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S 16. Dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S 17. Dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS

(7)

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan segala berkah dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: 1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan dan guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan

(8)

3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan dalam penyelesaian tesis ini.

4. Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S, Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) dan Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini. 5. Guru-guru penulis: Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K); Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K), (Alm.) Dr. Muchtar Nasution, Sp.S, Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); Dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; (Alm.) Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med; Dr. Aida Fithrie, Sp.S, Dr. Antun Subono, Sp.S, M.Sc, Dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S, Dr. RA. Dwi Pujiastuti, M.Ked(Neu), Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

(9)

6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.

8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

9. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

10. Semua pasien stroke akut yang telah bersedia ikut serta untuk berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.

11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi H. Ibrahim AR dan Hj. Elmiaty Zen, SKM yang telah bersusah payah dengan cinta

(10)

kasih dan pengorbanannya dalam membesarkan, mendidik, membimbing, dan memotivasi serta selalu mendoakan penulis.

12. Ucapan terima kasih kepada kedua Bapak / Ibu mertua saya, Mohd. Riswan R dan Rosmidawani, yang selalu memberikan dorongan, semangat dan nasehat serta doa yang tulus agar tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan sampai selesai.

13. Teristimewa kepada suamiku tercinta Afriansyah SE, yang selalu dengan sabar dan penuh pengertian, mendampingi dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka, saya ucapkan terimakasih yang setulus-tulusnya.Beserta anak-anakku tersayang M. Wildan Al-Kahfi, Hashshad Arzaq Majid dan Aisyah Zaafira Athahirah, yang selalu membuat saya tersenyum selama suka-duka menjalani pendidikan dan menjadi alasan saya untuk terus maju dan tidak menyerah.

Semoga Allah SWT akan membalas semua jasa-jasa dan perbuatan baik mereka yang telah membantu penulis dengan tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Amin.

Penulis

(11)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Nama lengkap : dr. Maulina Sri Rizky Tempat / tanggal lahir : Medan, 19 Januari 1981 Agama : Islam

Nama Ayah : H. Ibrahim AR

Nama Ibu : Hj. Elmiaty Zen, SKM Nama Suami : Afriansyah, SE

Anak : M. Wildan Al-Kahfi Hashshad Arzaq Majid Aisyah Zaafira Athahirah

Riwayat Pendidikan

1. Sekolah Dasar di SD Neg. 060884 Medan tamat tahun 1993.

2. Sekolah Menengah Pertama di SMP Neg 8 Medan tamat tahun 1996. 3. Sekolah Menengah Umum di SMU. Negeri 4 Medan tamat tahun 1999. 4. Fakultas Kedokteran di Universitas Islam Sumatera Utara tamat tahun

2006.

Riwayat Pekerjaan

Juni 2006 – Desember 2008 : Dokter PTT di RSUD Simeulue-NAD Januari 2010 – sekarang : PNS RSUD Simeulue-NAD

(12)

DAFTAR ISI

HALAMAN

DAFTAR ISI i

DAFTAR SINGKATAN v

DAFTAR LAMBANG vi

DAFTAR TABEL vii

DAFTAR GAMBAR viii

DAFTAR LAMPIRAN ix

ABSTRAK x

ABSTRACT xi

BAB I. PENDAHULUAN 1

I.1. Latar Belakang 1 I.2. Perumusan Masalah 6 I.3. Tujuan Penelitian 7 I.3.1. Tujuan Umum 7 I.3.2. Tujuan Khusus 7 I.4. Hipotesis 8 I.5. Manfaat Penelitian 8 I.5.1. Manfaat Penelitian untuk Peneliti 8 I.5.2. Manfaat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan 8 I.5.3. Manfaat Penelitian untuk Masyarakat 8

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 9

II.1. STROKE ISKEMIK 9 II.1.1. Definisi 9 II.1.2. Epidemiologi 10 II.1.3. Klasifikasi stroke 11 II.1.4. Faktor Resiko 14 II.1.5. Patofisiologi 16 II.2. MARKER INFLAMASI 17 II.2.1.Leukosit 17 II.2.2. C-reactive protein 22

II.3. PROCALCITONIN 24

II.3.1.Kelompok Protein CAPA 27 II.3.2. Sintesis mRNA Pada Beberapa Tipe Sel 28 II.4. STROKE –ASSOCIATED INFECTIONS (SAI) 26 II.4.1. Definisi Stroke-Associated Infections (SAI) 26

(13)

II.4.2. Patogenesa Stroke-Associated Infections (SAI) 32 II.4.2.1. Perubahan Imunologis Setelah Iskemik Otak 33

Akut

II.4.2.2. Sistem Pertahanan Tubuh yang diinduksi oleh 34 Stroke

II.4.2.3. Penyebab Immunidepresis pada Pasien Stroke 35

II.5. KERANGKA TEORI 40

II.6. KERANGKA KONSEP 41

BAB III. METODE PENELITIAN 42

III.1. TEMPAT DAN WAKTU 42 III.2. SUBJEK PENELITIAN 42 III.2.1. Populasi Sasaran 42 III.2.2. Populasi Terjangkau 43 III.2.3. Besar Sampel 44 III.2.4. Kriteria Inklusi 44 III.2.5. Kriteria Eksklusi 45 III.3.BATASAN OPERASIONAL 45 III.4.INSTRUMEN PENELITIAN 46 III.4.1.Pemeriksaan Head Ct Scan 46 III.4.2. Pemeriksaan kadar procalcitonin 46 III.4.3. Pemeriksaan Kadar HsCRP 46 III.4.4. Pemeriksaan Kadar Leukosit dan Monosit 46 III.5. RANCANGAN PENELITIAN 46 III.6. PELAKSANAAN PENELITIAN 47 III.6.1. Pengambilan Sampel 47 III.6.2. Kerangka Operasional 47 III.6.3. Variabel yang Diamati 48 III.6.4. Analisa Statistik 48

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 50 IV.1. HASIL PENELITIAN 50 IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian 51 IV.1.2. Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker 52

Inflamasi Rutin pada Penderita Stroke Iskemik Akut

IV.1.3. Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan 53 Infeksi dan Tidak Infeksi pada Pasien

(14)

Stroke Iskemik Akut

IV.1.3.2. Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker 53 Inflamasi Rutin Berdasarkan Infeksi dan

Tidak Infeksi pada Penderita Stroke Iskemik Akut IV.1.4. Resiko Kejadian Procalcitonin dan Marker 61

Inflamasi Rutin Sebagai Prediktor Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik Akut

IV.1.4.1. Resiko Kejadian Procalcitonin dan Marker 61 Inflamasi sebagai Prediktor Infeksi pada

Pasien Stroke Iskemik Akut pada Pemeriksaan Pertama

IV.I.4.2. Resiko Kejadian Procalcitonin dan Marker 63 Inflamasi Sebagai Prediktor Infeksi pada

Pasien Stroke Iskemik Akut pada Pemeriksaan Ketiga

IV.1.5. Nilai Sensitifitas dan Spesifitas Procalcitonin 64 Inflamasi Rutin Sebagai Prediktor Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik Akut

IV.1.5.1.Diagnostik PCT terhadap Hasil Kultur 65

IV.1.5.2. Diagnostik Laukosit terhadap Hasil Kultur 67 IV.1.5.3.Diagnostik Monosit terhadap Hasil Kultur 70

IV.I.5.4. Diagnostik HsCRP terhadap Hasil Kultur 73 IV.2. PEMBAHASAN 75 IV.2.1. Karakteristik Subjek Penelitian 76 IV.2.2. Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker 77

Inflamasi Rutin pada Penderita Stroke Iskemik Akut

IV.2.3. Karakteristik Subjek Penelitian berdasarkan 78 Infeksi dan tidak infeksi pada Pasien Stroke

Iskemik akut

IV.2.3.1. Karakteristik Variabel Penelitian Berdasarkan 69 Infeksi dan Tidak Infeksi pada Pasien

Stroke Iskemik Akut

IV.2.3.2. Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker 80 Inflamasi Rutin Berdasarkan Infeksi dan

Tidak Infeksi pada Penderita Stroke Iskemik Akut IV.2.4. Resiko Kejadian Procalcitonin dan Marker 83

Inflamasi Rutin Sebagai Prediktor Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik Akut

(15)

Inflamasi Rutin Sebagai Prediktor Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik Akut

IV.2.6. Keterbatasan Penelitian 87

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 88

V.1. KESIMPULAN 88

V.2. SARAN 89

DAFTAR PUSTAKA 90

LAMPIRAN

(16)

DAFTAR SINGKATAN

ACTH = Adrenocorticotropic hormone

CAPA =Calcitonin Gene-Related Peptideamylin (Pro)Calcitonin-Adrenomedullin

CDC = Center for Disease Control

CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptides CIDS = CNS Injury-Induced Immunodepression CRP = C-reactive protein

CT-Scan = Computed Tomography Scan

Da = dalton

HsCRP = High sentivityC-reactive protein HPA = Hypothalamic Pitutary Adrenal

ICU = Intensive Care Unit

IL = Interleukin

iNKT = invariant Natural Killer T

INF = Interferon

LACI = Lacunar Infarct

ISK = Infeksi Saluran Kemih kDa = kilodalton

NETs = Neutrophil Extracellular Traps

NK = Natural Killer

PACI = Partial Anterior Circulation Infarct

PC = Phosphocholine

PCT = Procalcitonin

PDPI = Perhimpunan Dokter Paru Indonesia PMS = Polimorfonuklear

POCI = Posterior Circulation Infarct

RS = Rumah Sakit

SAI = Stroke Associated Infection

SAP = Serum amyloid P component SIID = Stroke-Induced Immunodepression SSP = Susunan Saraf Pusat

TACI = Total Anterior Circulation Infarct

TIA = Transient Ischemic Attack

(17)

DAFTAR LAMBANG

α = alfa = beta L = liter ml = mililiter

n = Besar sampel ng = nanogram

p = Tingkat kemaknaan

Po = Proporsi 0,172

Po-Pa = Beda proporsi yang bermakna (0,20) Pa = Perkiraan proporsi yang diteliti 0,372

Z(1-α/β) = Deviat baku alpha; untuk α = 0,05 Z(1-α/β)= 1,96 Z(1- ) = Deviat baku beta; untuk = 0,10 Z(1- ) = 1,β8β % = Persen

(18)

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Tabel 2

Nilai Normal Leukosit pada Sirkulasi Darah Perbedaan Limfosit B dan Limfosit T

18 21 Tabel 3 Kriteria untuk definisi Klinis Pneumonia berdasarkan Centers

for Disease Control

29 Tabel 4

Tabel 5 Tabel 6 Tabel 7.

Kriteria untuk Infeksi Saluran Kemih berdasarkan Centers for Disease Control

Karakteristik Subjek Penelitian

Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker Inflamasi rutin pada Penderita Stroke Iskemik Akut

Karakteristik Subjek Penelitian berdasarkan Infeksi dan Tidak Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik Akut

31 51 53 56 Tabel 8 Tabel 9 Tabel 10 Tabel 11 Tabel 12 Tabel 13 Tabel 14 Tabel 15 Tabel 16 Tabel 17 Tabel 18 Tabel 19

Hasil Pemeriksaan Kultur

Rerata Nilai Kadar Procalcitonin dan Marker Inflamasi Rutin Berdasarkan Infeksi dan Tidak Infeksi pada Pasien Stroke Iskemik

Resiko Kejadian Procalcitonin dan Marker Inflamasi sebagai faktor prediktor infeksi pada pasien Sroke Iskmik Akut pada Pemeriksaan Hari Pertama

Hasil Penelitian Diagnostik PCT terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Pertama

Hasil Penelitian Diagnostik PCT terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Ketiga

Hasil Penelitian Diagnostik Leukosit terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Pertama

Hasil Penelitian Diagnostik Leukosit terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Ketiga

Hasil Penelitian Diagnostik Monosit terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Pertama

Hasil Penelitian Diagnostik Monosit terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Ketiga

Hasil Penelitian Diagnostik HsCRP terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Pertama

Hasil Penelitian Diagnostik HsCRP terhadap Hasil Kultur pada pemeriksaan Hari Ketiga

57 60 62 64 65 66 68 69 70 72 73 74

(19)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Gambar 2

Elemen dan Tipe Leukosit Normal pada Manusia Struktur Molekuler dan Morfologi dari CRP

21 23 Gambar 3 Hipotesa Terjadinya Immunodepresi Akibat Terjadinya Stroke 36 Gambar 4

Gambar 5 Gambar 6

Gambar 7

Reflek antiinflamasi dan infeksi pada Stroke Associated Infections

Diagram Kultur Bakteri pada Pasien Stroke Iskemik Akut Yang Terinfeksi

Grafik Besar Resiko (OR) Marker Inflamasi dan Procalcitonin terhadap Kejadian Infeksi pada Stroke Iskemik Akut pada pemeriksaan Hari Pertama

Grafik Besar Resiko (OR) Marker Inflamasi dan Procalcitonin terhadap Kejadian Infeksi pada Stroke Iskemik Akut pada pemeriksaan Hari 1

39 57 62

(20)

LAMPIRAN

Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Penderita/ Keluarga Lampiran 2: Surat persetujuan Ikut Dalam Penelitian

Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan

Lampiran 4: Lembar Pengumpulan Data

(21)

ABSTRAK

Latar Belakang : Salah satu komplikasi dari stroke adalah infeksi. Infeksi dapat terjadi pada hari pertama setelah stroke iskemik yang dapat terjadi sekitar 23-65% pasien. Untuk itu digunakanlah berbagai macam pemeriksaan untuk memprediksi terjadinya stroke-associated infection. Ini berguna sebagai prediksi awal untuk pasien-pasien yang mempunyai faktor resiko dan menurunkan infeksi pasca stroke dan mortalitas pada pasien stroke iskemik.

Metode : Penelitian ini merupakan studi potong lintang pada 51 pasien stroke iskemik akut, yang diambil antara tanggal September 2013 hingga Maret 2014 yang di rawat di RSHAM. Sampel darah dari pasien stroke iskemik akut yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan diperiksa nilai procalcitonin (PCT), leukosit, monosit dan HsCRP dan diulang pada hari ketiga rawatan. Data dianalisa dengan menggunakan uji regresi logistik untuk melihat resiko kejadian sedangkan untuk melihat sensitifitas dan spesifitas dari masing-masing marker digunakan uji diagnostik.

Hasil : Jumlah total dari subjek penelitian adalah 51 orang yang memenuhi kriteria, dimana dijumpai 12 pasien mangalami infeksi setelah onset stroke. Pada pemeriksaan hari pertama dijumpai leukosit, monosit, HsCRP dan PCTberturut-turut didapatkan OR 2,61 (CI 95% 1,98-15,12, p < 0,01), OR 1,12 (CI 95% 0,87-10,21, p 0,8), OR 1,35 (CI 95% 1,07-12,43, p < 0,001) dan OR 1,64 (CI 95% 1,18-3,45, p 0,007). Sedangkan pada pemeriksaan hari ketiga didapatkan hasil pemeriksaan leukosit, monosit, HsCRP dan PCT berturut-turut adalah OR 3,25 (CI 95% 2,23-38,72, p 0,04), OR 1,42 (CI 95% 1,58-16,2, p 0,035), OR 1,66 (CI 95% 1,23-2,04, p 0,01) dan OR 2,13 (CI 95% 1,74-7,37, p 0,008). Perbandingan sensitifitas dan spesifisitas PCT (91,7% dan 64,1 %), HsCRP (85,7% dan 43,2%), leukosit (75,0% dan 64,1%) dan monosit (61,5% dan 60,5%) pada hari pertama. Sedangkan pada hari ketiga dijumpai PCT lebih baik daripada marker lainnya dengan sensitifitas 92,3% dan spesifisitas 81,6%.

Kesimpulan : Pemeriksaan PCT merupakan diagnostik yang paling baik digunakan untuk memprediksi kejadian infeksi pada pasien stroke iskemik baik pada hari pertama dan hari ketiga.

Kata Kunci : Stroke iskemik akut, infeksi, procalcitonin, leukosit, monosit, HsCRP

(22)

ABSTRACT

Background: One of the complications of stroke was infection. Infection can occur on the first day after ischemic stroke, approximately 23-65% of patients. It is used for a variety of tests to predict the occurrence of stroke-associated infection. It was useful as an early prediction for patients who have risk factors for post-stroke, lower infection and mortality in patients

with ischemic stroke.

Methods: This was a cross sectional study in 51 patients with acute ischemic stroke, which was taken between September 2013 to March 2014, treated in RSHAM. Blood samples from patients with acute ischemic stroke who meet the inclusion and exclusion criteria will be checked value of procalcitonin (PCT), leukocytes, monocytes, HsCRP and repeated on the third day of treatment. Data were analyzed using logistic regression to look at the risk of incident while to look at the sensitivity and specificity of each marker used diagnostic test.

Results: The total number of study subjects was 51 people who meet the criteria, which encountered 12 patients had been infection after stroke onset. On the first day of the examination found leukocytes, monocytes, HsCRP and PCT respectively obtained OR of 2.61 (95% CI 1.98 to 15.12, p <0.01), OR 1.12 (95% CI 0.87 -10.21, p 0.8), OR 1.35 (95% CI 1.07 to 12.43, p <0.001) and OR 1.64 (95% CI 1.18 to 3.45, p 0.007 ). The examination on the third day showed leukocytes, monocytes, hsCRP and PCT, respectively, OR 3.25 (95% CI 2.23 to 38.72, p 0.04), OR 1.42 (95% CI 1 0.58 to 16, 2, p 0.035), OR 1.66 (95% CI 1.23 to 2.04, p 0.01) and OR 2.13 (95% CI 1.74 to 7.37, p 0.008). Comparison of the sensitivity and specificity of PCT (91.7% and 64.1%), hsCRP (85.7% and 43.2%), leukocytes (75.0% and 64.1%) and monocytes (61.5% and 60.5%) on the first day. The PCT on the third day found better than other marker with a sensitivity of 92.3% and a specificity of 81.6%.

Conclusion: PCT examination was the best diagnostic used to predict the incidence of infection in patients with ischemic stroke either on the first and third day.

Keywords: acute ischemic stroke, infection, procalcitonin, leukocytes, monocytes, HsCRP

(23)

ABSTRAK

Kesimpulan : Pemeriksaan PCT merupakan diagnostik yang paling baik digunakan untuk memprediksi kejadian infeksi pada pasien stroke iskemik baik pada hari pertama dan hari ketiga.

Kata Kunci : Stroke iskemik akut, infeksi, procalcitonin, leukosit, monosit, HsCRP

(24)

ABSTRACT

with ischemic stroke.

Conclusion: PCT examination was the best diagnostic used to predict the incidence of infection in patients with ischemic stroke either on the first and third day.

Keywords: acute ischemic stroke, infection, procalcitonin, leukocytes, monocytes, HsCRP

(25)

BAB I PENDAHULUAN

I.1. LATAR BELAKANG

Stroke merupakan salah satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa puncak produktif dan menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit jantung pada sebagian besar negara di dunia. Di negara barat yang telah maju, stroke menempati urutan ketiga sebagai penyebab kematian sesudah penyakit jantung iskemik dan kanker. Setiap tahunnya, lebih kurang 795.000 orang mengalami stroke, baik yang pertama, maupun serangan ulangan. Diperkirakan 610.000 merupakan serangan pertama dan 185.000 adalah serangan berulang (Goldstein dkk, 2006; Lloyd-Jones dkk, 2009; Sjahrir, 2003).

Di Indonesia, data nasional stroke menunjukkan angka kematian tertinggi, yaitu 15,4% stroke sebagai penyebab kematian (Soertidewi dkk, 2011). Data di Indonesia juga menunjukkan kecendrungan peningkatan kasus stroke baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan. Angka kematian berdasarkan umur adalah sebesar 15,9% (umur 45 – 54 tahun), 26,8% (umur 55 – 64 tahun) dan 23,5% (umur ≥ 65 tahun). Kejadian stroke (insiden) sebesar 51,6/100.000 penduduk, dan kecacatan didapati 1,6% tidak berubah, serta 4,3% semakin memberat. Stroke menyerang usia produktif dan usia lanjut, yang berpotensi menimbulkan

(26)

masalah baru dalam pembangunan kesehatan secara nasional di kemudian hari (Guideline Stroke, 2011).

Beberapa penelitian retrospektif telah melaporkan bahwa komplikasi medis dan neurologis dapat terjadi pada 59% hingga 95% pasien stroke iskemik, tergantung pada periode observasi dari penelitian tersebut, dan infeksi merupakan salah satu komplikasi medis yang paling sering ditemukan pada pasien stroke iskemik (Wani dkk, 2012). Penelitian sebelumnya telah melaporkan bahwa infeksi yang terjadi selama hari pertama setelah terjadinya stroke iskemik dapat ditemukan pada 25-65% pasien, dimana penumonia dan infeksi saluran kemih (ISK) merupakan komplikasi infeksi yang paling sering ditemukan setelah stroke iskemik (Fluri dkk,2012).

Dari meta-analisis 87 penelitian yang dilakukan oleh Westendrop dkk (2011), menemukan bahwa infeksi merupakan komplikasi yang paling sering pada fase akut stroke, dimana rerata pooled infeksi secara keseluruhan adalah 30%, dan pneumonia serta ISK ditemukan masing-masing pada 10% pasien stroke.

Penelitian Koennecke dkk (2011), dalam waktu 3 tahun, mendapati dari 16.518 penderita stroke iskemik dan hemoragik dan dijumpai 12,2% mengalami komplikasi berupa pneumonia. Pneumonia erat kaitannya dengan resiko mortalitas yang tinggi pada stroke fase akut, sehingga identifikasi yang segera pada pasien dengan resiko tinggi mendapatkan

(27)

pneumonia dapat menentukan panderita stroke yang memerlukan pengawasan ketat dan pengobatan profilaksis (Hoffman dkk, 2012).

Fluri dkk (2012) yang melakukan penelitian untuk melihat predictive value dari biomarker sebagai prognostik infeksi post stroke, menemukan bahwa dari 383 pasien stroke yang ikut dalam penelitian tersebut, sekitar 66 pasien (17,2%) yang mengalami infeksi.

Dari penelitian cohort yang dilakukan di Belanda, menemukan bahwa dari jumlah sampel 521 pasien, sekitar 78 pasien (15%) yang mengalami stroke associated infections (SAI), dengan 39 pasien (7,5%) yang mengalami pneumonia, dan 23 pasien (4,4%) yang mengalami ISK (Vermeijdkk, 2009).

Terdapat dugaan bahwa terjadinya infeksi pada stroke akut berhubungan dengan mekanisme selain tindakan invasif, penurunan kesadaran, atau refleks batang otak yang abnormal. Infeksi yang terjadi selama fase gangguan neurologis yang maksimal (3 hari pertama), dan jika dibandingkan dengan insiden infeksi yang terjadi dibangsal umum, neurologis, intensive care unit (ICU), atau stroke unit, diduga bahwa infeksi berhubungan dengan stroke induced immunological mechanism. Dihipotesakan bahwa sistem saraf pusat memodulasi aktivitas sistem imun melalui pathways humoral dan neural yang kompleks, yang melibatkan hypothalamic pitutary adrenal (HPA) axis, nervus vagus dan sistem saraf simpatis (Chamorro dkk, 2007).

(28)

Defek fungsi sistem imun yang terjadi setelah stroke yaitu meliputi penurunan peripheral blood lymphocyte count, gangguan limfosit T dan aktivitas sel NK (natural killer), penurunan produksi interferon gamma dan mitogen yang menginduksi produksi sitokin dan proliferasi sel imun (Johnsen dkk 2012; Wani dkk 2012).

Beberapa penelitian telah menemukan hubungan yang

independent antara SAI dan outcome fungsional yang buruk setelah

terjadinya stroke iskemik. Sehingga, pemberian antibiotik yang dini direkomendasikan jika ditemukan infeksi, akan tetapi untuk melakukan gold standard diagnostik klinis memerlukan waktu yang banyak sehingga dapat menghambat pemberian terapi antibiotik yang dini. Oleh sebab itu, marker yang akurat dan tersedia untuk stratifikasi resiko yang optimal diperlukan (Fluri dkk,2012).

Peranan marker darah yang tersedia untuk prediktor SAI masih belum diteliti secara ekstensif, meskipun begitu pemeriksaan leukosit,

C-reactive protein (CRP) dan monosit merupakan pemeriksaan inflamasi

yang rutin diperiksa pada hari pertama rawatan di rumah sakit (RS) (Fluri dkk,2012). C-reactive protein telah diketahui sebagai marker biokimiawi inflamasi dan terlibat dalam fungsi imunologis. Dari penelitian sebelumnya, diduga bahwa CRP merupakan marker yang baik untuk infeksi. Povoa dkk (2005) yang melakukan penelitian untuk menilai peranan kadar CRP dan leukosit serta suhu tubuh sebagai diagnosis infeksi pada pasien yang critically ill di ruang ICU. Mereka menemukan bahwa kadar CRP dan

(29)

temperatur memiliki hubungan dengan infeksi dengan masing-masing sensitivitas 93,4% dan 54,8% serta spesifisitas 86,1% dan 88.9%. Penelitian lain menemukan bahwa 16 pasien (9%) dengan kadar CRP ≥ 7 mg/L dan 15 pasien (4%) dengan kadar CRP <7 mg/L mengalami infeksi selama masa rawatan di RS (Hertog dkk, 2009).

Procalcitonin (PCT) merupakan biomarker yang umum digunakan

dan mempunyai akurasi diagnostik untuk berbagai infeksi. Evidence

based saat ini menunjukkan PCT digunakan sebagai ―gold standar‖ untuk

diagnosis klinis bakteri (Christ-Crain dkk, 2005). Studi yang dilakukan oleh Su dkk (2009) bahwa kadar PCT dan CRP memiliki peranan dalam diagnosis sepsis yang dini pada pasien yang dirawat di ICU dengan masing-masing sensitivitas adalah 72,9% dan 67,9%.

Penelitian yang dilakukan oleh Wartenberg dkk (2011) menemukan bahwa leukosit, CRP, monocyt count maupun PCT yang diperiksa pada hari pertama rawatan tidak sensitif untuk memprediksi terjadinya SAI. Penelitian lainnya, leukosit dan monocyt count yang diperiksa pada hari pertama rawatan tidak berbeda antara pasien stroke yang terjadi infeksi dengan yang tidak mengalami infeksi (Vogelgesang dkk, 2008). Hanya pada hari pertama setelah onset stroke, temperatur tubuh dan leukosit ditemukan menjadi lebih signifkan berhubungan dengan infeksi setelah stroke. Tetapi predictive value dari biomarker yang diperiksa pada kedua penelitian ini tidak diketahui (Vogelgesang dkk, 2008; Wartenberg dkk,

(30)

Menurut Carrol dkk (2002) ditemukan perbandingan karakteristik hitung leukosit, CRP dan PCT sebagai petanda infeksi kadar PCT >2 ng/ml dengan menunjukkan nilai sensitifitas 94%, spesifisitas 93%, PPV 95%, dan NPV 91% sedangkan untuk CRP >30 mg/l didapati sensitifitas 81%, spesifisitas 89%, PPV 91%, dan NPV 76% dan jumlah leukosit <4000 atau >15.000/mm3 terdapat sensitifitas 69% spesifisitas 67%, PPV 77% dan NPV 56% dibandingkan pula jika PCT + CRP ditemukan sensitifitas 80%, spesifisitas 95%, PPV 96% dan NPV 76%.

Pada penelitian Iskandar dkk (2010) menunjukkan rerata kadar PCT 0,93 mg/L, nilai ROC 0,400 mempunyai sensitifitas 20% dan spesifisitas 30,4% dengan nilai p=0,490. Rerata kadar CRP 8,4 mg/L, nilai ROC 0,422 mempunyai sensitifitas 60% dan spesifisitas 69,6 % dengan nilai p=0,589. Sedangkan rerata kadar leukosit 8835/iu dengan nilai ROC 0,500 mempunyai sensitifitas 20% dan spesifisitas 21,7 % dengan nilai p=1,00.

I.2. PERUMUSAN MASALAH

Berdasarkan latar belakang penelitian-penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan diatas, dirumuskan masalah sebagai berikut :

Bagaimanakah peranan procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut?

(31)

I.3. TUJUAN PENELITIAN

Penelitian ini bertujuan :

I.3.1. Tujuan umum

Untuk mengetahui peranan procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut?

I.3.2. Tujuan khusus

1.3.2.1. Untuk mengetahui nilai sensitifitas dan spesifisitas

procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut RSUP H.Adam

Malik Medan dengan menggunakan uji diagnostik.

1.3.2.2. Untuk mengetahui resiko kejadian procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut RSUP H.Adam Malik Medan

1.3.2.3. Untuk mengetahui karakteristik demografik, kadar

procalcitonin dan marker inflamasi rutin berdasarkan

infeksi dan tidak infeksi pada pasien stroke iskemik akut.

1.3.2.4.. Untuk melihat rerata nilai kadar procalcitonin dan marker inflamasi pada penderita stroke iskemik akut pada pasien stroke iskemik akut

1.3.2.5. Untuk mengetahui gambaran karakteristik demografik pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik

(32)

I.4. HIPOTESIS

Kadar procalcitonin dan marker inflamasi rutin memiliki peranan sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut

I.5. MANFAAT PENELITIAN

I.5.1. Manfaat Penelitian Untuk Peneliti

Memberikan kontribusi keilmuan mengenai peranan procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut

I.5.2. Manfaat Penelitian Untuk Pendidikan

Memberikan kontribusi penelitian tentang peranan procalcitonin dan marker inflamasi rutin sebagai prediktor infeksi pada pasien stroke iskemik akut dan diharapkan dapat menjadi salah satu acuan penelitian selanjutnya untuk mencari biomarker lainnya dalam rangka untuk menilai resiko infeksi pada pasien stroke

I.5.3. Manfaat Penelitian Untuk Masyarakat

Dengan adanya penelitian ini diharapkan penanganan pasien stroke iskemik dapat lebih baik dan dapat menurunkan outcome yang buruk pada pasien stroke iskemik

(33)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. STROKE ISKEMIK II.1.1. Definisi

Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut yang disebabkan oleh iskemik atau perdarahan yang berlangsung 24 jam atau meninggal, tetapi tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013).

Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis yang disebabkan oleh infark fokal serebral, spinal dan infark retinal. Dimana infark susunan saraf pusat adalah kematian sel pada otak, medula spinalis, atau sel retina akibat iskemia, berdasarkan :

- Patologi, pencitraan atau bukti objektif dari injury fokal iskemik pada serebral, medula spinalis atau retina pada suatu distribusi vaskular tertentu.

- Atau bukti klinis dari injury fokal iskemk pada serebral, medula

spinalis atau retina berdasarkan gejala yang bertahan ≥ β4 jam

atau meninggal dan etiologi lainnya telah disingkirkan (Sacco dkk, 2013).

(34)

II.1.2. Epidemiologi

Insidens terjadinya stroke di Amerika Serikat lebih dari 700.000 orang per tahun, dimana 20% darinya akan mati pada tahun pertama.

Jumlah ini akan meningkat menjadi 1 juta per tahun pada tahun 2050. Secara internasional insidens global dari stroke tidak diketahui (Becker

dkk, 2010).

Di Indonesia, data nasional epidemiologi stroke belum ada. Tetapi dari data sporadik di rumah sakit terlihat adanya tren kenaikan angka morbiditas stroke, yang seiring dengan semakin panjangnya life

expentancy dan gaya hidup yang berubah (Modul Neurovaskular

PERDOSSI, 2009).

Dari hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga di Indonesia dilaporkan bahwa proporsi stroke di rumah sakit antara tahun 1984 sampai dengan tahun 1986 meningkat, yaitu 0,72 per 100 penderita pada tahun 1984 dan naik menjadi 0,89 per 100 penderita pada tahun 1985 dan 0,96 per 100 penderita pada tahun 1986. Sedangkan di Jogyakarta pada penelitian Lamsudin dkk (1998) dilaporkan bahwa proporsi morbiditas stroke di rumah sakit di Jogyakarta tahun 1991 menunjukkan kecendrungan meningkat hampir 2 kali lipat (1,79 per 100 penderita) dibandingkan dengan laporan penelitian sebelumnya pada tahun 1989 (0,96 per 100 penderita) (Sjahrir, 2003).

(35)

II.1.3. Klasifikasi Stroke

Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,2011)

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya : 1. Stroke iskemik

a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Thrombosis serebri

c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik

a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid

II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu 1. Transient Ischemic Attack (TIA)

2. Stroke in evolution 3. Completed stroke

III. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah 1. Sistem karotis

2. Sistem vertebrobasiler

IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Soertidewi, 2007) : 1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)

(36)

4. Posterior Circulation Infarct (POCI)

V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST (Sjahrir, 2003)

1. Aterosklerosis Arteri Besar

Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di korteks disebabkan oleh proses aterosklerosis. Gambaran computed tomography (CT) scan kepala MRI menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.

2. Kardioembolisme

Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber embolus dari jantung terdiri dari :

a. Resiko tinggi

• Prostetik katub mekanik

• Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi

• Fibrilasi atrial (other than lone atrial fibrillation)

• Atrial kiri / atrial appendage thrombus

• Sick sinus syndrome

• Miokard infark baru (<4 minggu)

• Thrombus ventrikel kiri

• Kardiomiopati dilatasi

(37)

• Atrial myxoma

• Infeksi endokarditis b. Resiko sedang

• Prolapsus katub mitral

• Kalsifikasi annulus mitral

• Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial

• Turbulensi atrial kiri

• Aneurisma septal atrial

• Paten foramen ovale

• Atrial flutter

• Lone atrial fibrillation

• Katub kardiak bioprostetik

• Trombotik endokarditis nonbacterial

• Gagal jantung kongestif

• Segmen ventrikuler kiri hipokinetik

• Miokard infark (> 4minggu, < 6 bulan) 3. Oklusi Arteri Kecil

Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus mempunya satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak mempunyai gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran CT Scan/MRI kepala normal atau infark lakunar dengan diameter <1,5 mm di daerah batang otak atau subkortikal.

(38)

4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan a. Non-aterosklerosis Vaskulopati

• Noninflamiasi

• Inflamasi non infeksi

• Infeksi

b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi

5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan

II.1.4. Faktor Resiko

Faktor resiko untuk terjadinya stroke yang pertama dapat diklasifikasikan berdasarkan pada kemungkinannya untuk dimodifikasi (nonmodifiable, modifiable, or potentially modifiable) dan bukti yang kuat

(welldocumented or less well documented) (Goldstein, 2006)

1. Non-modifiable risk factors : 1. Age

2. Sex

3. Low birth weight 4. Race / ethnicity 5. Genetic

2. Modifiable risk factors

a. Well-documented and modifiable risk factor 1. Hipertensi

(39)

3. Diabetes

4. Atrial fibrillation and certain other cardiac condition 5. Dislipidemia

6. Stenosis arteri carotis 7. Sickle cell disease

8. Terapi hormon postmenopause 9. Poor diet

10. Physical inactivity

11. Obesitas dan distribusi lemak tubuh

b. Less well-documented and modifiable risk factor

1. Sindroma metabolik 2. Alcohol abuse

3. Penggunaan kontrasepsi oral 4. Slepp-disordered breathing 5. Nyeri kepala migren

6. Hiperhomosisteinemia 7. Peningkatan lipoprotein (a)

8. Elevated lipoprotein-associated phospholipase 9. Hypercoagulability

10. Inflamasi 11. Infeksi

(40)

II.1.5. Patofisiologi

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel - sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi - fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach, 2011).

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap (Sjahrir, 2003) :

Tahap 1 : a. Penurunan aliran darah b. Pengurangan O2

c. Kegagalan energi

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostatsis ion Tahap 2. : a. Eksitoksitas dan kegagalan homeostasis ion

(41)

Tahap 3 : Inflamasi Tahap 4 : Apoptosis

II.2. MARKER INFLAMASI II.2.1. LEUKOSIT

Leukosit adalah sistem pertahanan tubuh yang merupakan kumpulan unit yang bergerak. Sistem daya tahan tubuh ini adalah kemampuan tubuh untuk bertahan dan menyingkirkan material yang berbahaya dan sel-sel abnormal dalam tubuh (Sherwood dkk,2012).

Leukosit dan turunannya serta protein plasma membentuk sistem immun yang merupakan sistem yang dapat mengenal, menghancurkan dan menetralisir material yang seharusnya tidak terdapat dalam tubuh. Secara spesifik sistem pertahanan tubuh berperan dalam :

1. Melawan patogen yang menginvasi tubuh seperti mikroorganisme yang menimbulkan penyakit.

2. Menyingkirkan sel yang tidak dibutuhkan oleh tubuh seperti eritrosit yang sudah tua ataupun jaringan debris

3. Mengidentifikasi dan menghancurkan sel yang abnormal yang muncul dalam tubuh. Dalam hal ini leukosit berperan sebagai mekanisme pertahanan pertama dalam melawan kanker (Sherwood dkk,2012).

Jumlah normal sel darah putih adalah 4500-11.000/µl darah manusia, dimana diantara ini semua, sel granulosit (sel

(42)

memiliki bentuk seperti tapal kuda dan akan berubah menjadi sel multilobus. Sebagian besar dari sel polimorfonuklear ini terdiri dari granul (neutrofil), dan sebagian kecil lagi adalah eusinofil, basophil, limposit yang memiliki inti sel yang lebar dengan sedikit sitoplasma serta monosit dengan sitoplasma dalam jumlah besar dan nukleus berbentuk ginjal. Seluruh sel ini akan melindungi tubuh dengan bekerja sama melawan tumor, virus, bakteri dan infeksi parasit(Ganong, 2003).

Tabel 1. Nilai Normal Leukosit pada Sirkulasi Darah(sel/µl)

Tipe Sel Nilai

Leukosit 4500-11000 Neutrofil 4000-7000

Limfosit 2000-5000

Monosit 100-1000

Eosinofil 0-500

Basofil 0-100

Dikutip dari : English, D. 2003. Components, Immunity, and Hemostasis. In Rhoades RA, Tanner GA, editors. Medical Physiology. 2sd

edition.Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Available at: http://elib.fk.uwks.ac.id/asset/archieve/e-book/fisiologi%20%20faal%20-%20phisiology%20%20pathofisiology/medical%20physiology%202nd%20 edition%20-%20rhoades.pdf

Peran leukosit secara spesifik

1. Neutrofil

Neutrofil berperan dalam sistem fagosit dengan cara memakan dan merusak bakteri secara intraselular. Neutrofil juga berperan sebagai

“suicide bombers” dan mengatur kematian sel bakteri dengan menggunakan material dalam sel untuk membentuk serat yang disebut dengan neutrophil extracellular traps (NETs) yang akan dibuang ke

(43)

cairan ektraselular. Lebih jauh lagi neutrofil akan membersihkan jaringan debris. Melalui seluruh fungsi ini neutrofil akan berperan dalam infeksi bakteri akut.

2. Eusinofil

Jumlah eusinofil yang meningkat dalam sirkulasi berhubungan dengan kondisi alergi dan adanya infeksi parasit seperti cacing. Eusinofil tidak dapat memakan parasit yang berukuran besar melainkan dengan cara menempel pada parasit dan mensekresikan substan untuk menghancurkan parasit tersebut.

3. Basofil

Basofil adalah bagian dari leukosit yang paling sedikit yang memiliki fungsi dan struktur yang hampir sama seperti sel mast. Basofil tidak ikut bersirkulasi dalam darah namun tersebar di jaringan ikat. Basofil dan sel mast mensintesa dan menyimpan histamin dan heparin yang merupakan substans kimia yang akan dikeluarkan pada stimulus tertentu. Produksi histamin berperan penting pada reaksi alergi sedangkan heparin berperan untuk mempercepat perpindahan partikel lemak dalam darah serta mencegah proses pembekuan darah sehingga digunakan sebagai obat antikoagulasi namun hal ini masih bersifat kontroversi. Basofil ini diproduksi di sum-sum tulang, setelah itu akan beredar di sirkulasi selama kurang dari satu hari, memasuki jaringan ikat dan bertahan selama 3-4 hari.

(44)

4. Monosit

Bekerja seperti neutrofil dengan cara memfagosit. Monosit akan berpindah dari sum-sum tulang saat masih immature dan bersirkulasi dalam darah selama 1-2 hari sebelum memasuki jaringan. Dalam jaringan inilah monosit akan berkembang menjadi matur dan disebut sebagai makrofag. Makrofag ini akan bertahan beberapa bulan sampai beberapa tahun jika mereka tidak melakukan aktivitas fagosit.

5. Limfosit

Limfosit melakukan aktivitas sistem imun dengan melawan target yang secara spesifik mengaktifkan mereka. Terdapat dua limfosit yaitu limfosit B dan limfosit T (Sel B dan sel T) yang terlihat sama. Limfosit B akan memproduksi antibodi yang bersirkulasi dalam darah sehingga disebut antibody-mediated atau hummoral immunity. Antibodi ini akan berikatan dan menandai sel asing yang menginduksi mereka dan kemudian akan merusak sel asing itu. Limfosit T tidak memproduksi antibodi, namun secara langsung merusak sel target yang spesifik degan mengeluarkan substansi kimia. Proses ini disebut dengan cell mediated immunity. Limfosit ini akan bertahan hidup 100-300 hari. Hanya limfosit dalam jumlah kecillah yang bersirkulasi dalam darah di waktu tertentu selebihnya tinggal di jaringan getah bening. (Ganong, 2003)

(45)

Tabel 2. Perbedaan Limfosit B dan Limfosit T

Dikutip dari : Ganong, W., F. 2003. Review of Medical Physiology . 21th edition . Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Publishing Division. USA.

(46)

II.2.2 C-REACTIVE PROTEIN

C-reactive protein (CRP) pertama kali ditemukan pada tahun 1930

oleh William Tillet dan Thomas Francis. Pada penelitian, di dalam darah pasien-pasien yang menderita infeksi akut Streptococcus pneumonia ditemukan serum yang membentuk presipitan dengan ekstrak dari bakteri streptokokus. Ekstrak ini mula-mula dinamakan fraksi C yang kemudian diketahui sebagai polisakarida. Oleh karena itu substansi dalam serum hasil dari reaktivitas C-polisakarida dari dinding sel streptokokus disebut CRP. Ikatan kalsium dari CRP yang berikatan dengan afinitas tinggi terhadap phoshocholine (unsur dasar membran sel phospholipid,

phosphatidylcholine). Jika terjadi kerusakan sel maka phosphatidylcholine

akan terekspos dan mudah terjangkau oleh CRP (Semple, 2006; Husain dkk, 2002).

C-Reactive Protein merupakan protein fase akut dengan struktur

homopentametric dan ikatan kalsium yang spesifik untuk phospocholine

(PCh). C-Reactive protein merupakan bagian dari famili pentraxin nonglikosilasi yang termasuk dalam “lectin fold superfamily”. Molekul human CRP terdiri dari 5 subunit polipeptida nonglikosilasi (promoter) yang berkeliling non kovalen, tersusun secara cyclic pentametric simetris dan dirakit keliling dengan sebuah poros sentral dengan konfigurasi seperti sebuah piringan. Setiap subunit mempunya massa 23,027 Da (terdiri dari 206 asam amino residu) dan secara keseluruhan massa human CRP adalah 115,135 Da (Pepys dkk, 2003; Hirschfield dkk, 2003).

(47)

Gambar 2. Struktur Molekuler dan Morfologi dari CRP

Dikutip dari : Mark B. Pepys and Gideon M. Hirschfield. 2003. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest; 111:1805–1812

C-Reactive Protein disintesa dalam bentuk pecahan dari hepatosit lalu disekresikan kedalam sirkulasi darah. Produksi dari CRP di induksi oleh sitokin pro inflamasi IL-1 dan IL-17 di hati. Sitokin menekan efek bilologisnya terhadap CRP dengan memberikan sinyal melalui reseptor pada sel hepatik dan mengaktivasi kinase dan fosfatase yang berbeda, mengarah paa translokasi dari berbagai faktor transkripsi pada gen promoter dan produksi dari CRP (Di Napoli dkk, 2011).

Konsentrasi CRP sistemik dikatakan normal bila kurang dari 5 mg/L namun konsentrasi rata-rata pada populasi umum dan sedentary adalah 2 mg/L. Tidak ditemukan perbedaan konsentrasi ada pria maupun wanita. Tidak ditemukan pula perbedaan konsentrasi diurnal ataupun berdasarkan musim (Semple, 2006).

(48)

24-48 jam. Konsentrasi CRP akan tetap tinggi selama respon fase akut, dan akan kembali normal dengan pulihnya struktur dan fungsi jaringan. Kenaikan CRP bersifat eksponensial, dan menjadi dua kali lipat setiap 8– 9 jam. Waktu paruh (half-life) dari CRP kurang dari 24 jam. Pengukuran CRP dapat dilakukan secara langsung dan kuantitatif. Pengukuran CRP serial dapat digunakan sebagai alat diagnostik untuk infeksi, kemajuan pengobatan, atau deteksi awal peradangan ulang (Husain dkk,2002).

Fungsi utama CRP adalah berikatan dan detoksifikasi terhadap toksik endogen yang diproduksi sebagai hasil dari kerusakan jaringan.

C-Reactive Protein juga membantu pemindahan sel yang mati, sel-sel asing

(seperti mikroba) melalui ikatan fosfokolin pada permukaan sel, aktivasi sistem komplemen dan inisiasi, opsoniasi dan fagositosis (Volanakis,2001; Coric dkk, 2012).

II. 3 PROCALCITONIN

Procalcitonin adalah polipeptida yang terdiri dari 116 asam amino dan merupakan prohormon calcitonin. Calcitonin terdiri dari 32 asam amino, sedangkan PCT dibentuk oleh prePCT yang terdiri dari 141 asam amino dengan bobot molekul 16 kDa. Pemecahan terjadi di sel C kelenjar tiroid. Pemeriksaan semikuantitatif PCT sangat praktis dan dapat digunakan secara bed-side. Peningkatan PCT yang cukup besar terjadi bila terdapat reaksi peradangan sistemik yang disebabkan oleh endotoksin bakteri, eksotoksin, dan beberapa jenis sitokin. Beberapa

(49)

penyakit di luar infeksi yang dapat meningkatkan PCT antara lain malaria penyakit jamur,penyakit autoimun, bedah jantung, pankreatitis, luka bakar, penyakit Kawasaki dan syok kardiogenik. Terjadi peningkatan sedikit kadar PCT pada keadaan infeksi virus, neoplastik, dan penyakit autoimun, sedangkan pada infeksi bakteri kronik tanpa inflamasi, reaksi alergi, dan infeksi bacterial yang terlokalisasi tidak didapatkan peningkatan PCT. Konsentrasi normal PCT dalam serum/plasma di bawah 0,5 ng/ml. Pada keadaan inflamasi kronik dan penyakit autoimun, infeksi virus, dan infeksi lokal kadar PCT <0,5 ng/ml, sedangkan pada keadaan SIRS, multipel trauma, dan luka bakar kadar PCT 0,5–2 ng/ml dan kadar PCT >2 (paling sering 10–100) ng/ml merupakan prediktor infeksi berat, sepsis, dan kegagalan beberapa organ (multiple organ failure) (Iskandar dkk, 2010).

Pemeriksaan PCT merupakan surrogate marker untuk infeksi, dalam kaadaan normal PCT dimetabolisme menjadi kalsitonin, pada keadaan infeksi atau stres lain perubahan PCT menjadi kalsitonin terganggu sehingga kadar PCT meningkat (Iskandar dkk,2010).

Mekanisme tentang sintesa dan peran PCT setelah peradangan sampai sekarang sama sekali tidak diketahui. Selama infeksi mikroba, akan terjadi peningkatan ekspresi gen CALC-I yang menyebabkan pelepasan PCT dari seluruh jaringan parenkim dan seluruh sel terdiferensiasi di seluruh tubuh. Pelepasan PCT pada saat peradangan diinduksi dalam dua jalur utama yaitu: cara langsung diinduksi oleh toksin

(50)

langsung melalui respon immun pejamu yang bersifat cell-mediated yang dimediasi oleh sitokin inflamasi (seperti interleukin-1b [IL-1b], interleukin-6 [IL-6], tumor necrosis factor-α [TNF-α]) (Hatzizsilianou, 2011).

Pada infeksi bakteri, serum PCT nilainya akan meningkat 4 jam setelah onset infeksi bakteri, dan puncaknya antara 8 dan 24 jam (Kibe dkk,2011). Procalcitonin bukan hanya merupakan marker spesifik untuk infeksi, tetapi juga dapat digunakan sebagai monitoring respon penjamu terhadap infeksi dan pengobatan. Jika nilai PCT turun lebih dari 30% dari nilai awal setelah onset 24 jam pengobatan antibakteri, ini mengindikasikan bahwa pengobatan sesuai dan infeksi dapat dikontrol. Tetapi jika nilai PCT meningkat, ini menunjukkan pengobatan anti mikroba harus diganti. Jika nilai PCT secara terus menerus meningkat, ini menunjukkan respon penjamu untuk terserang infeksi sangat buruk dan sistem imun penjamu harus diperkuat (Hatzizsilianou, 2011).

Pada gambaran endokrin yang lalu, kalsitonin matur kebanyakan dihasilkan pada neuroendokrin sel C dari tiroid. Jika tidak ada infeksi, transkripsi ekstratiroid dari gen CALC-1 akan tertekan dan terbatas ekspresi selektif pada sel neuroendokrin yang dijumpai pada tiroid dan paru. Pada sel neuroendokrin, hormon yang matur akan diproses dan disimpan pada granul sekretoris. Jika ada infeksi mikroba akan menginduksi peningkatan dari ekspresi gen CALC-1 dan melepaskan PCT dari semua jaringan parenkim dan perbedaan tipe sel dalam tubuh (Christ-Crain M dan Müller B, 2005).

(51)

II.3.1 Kelompok Protein CAPA

Procalcitonin, calcitonin gene-related peptides (CGRP) I dan II, amylin, adrenomedullin, calcitonin dan prekursornya adalah satu kelompok protein. Calcitonin gene-related peptides (CGRP) I dan mRNA yang merupakan prekursor kalsitonin I dan II akan dikode di gen CALC-1 pada kromosom 11. Gen ini akan mengkode calcitonin, PCT-I, PCT-II dan produk lainnya. calcitonin gene-related peptides (CGRP) II diproduksi dari gen CALC-II pada kromosom 11, sedangkan amilin diproduksi pada kromosom 12. Semua protein ini akan disekresikan. Untuk mendapatkan akses ke sistem golgi, protein ini akan diproduksi dengan menggunakan sekitar 100 asam amino yang terdiri dari residu sistein. Produk yang dihasilkan ini akan aktif dan berikatan pada reseptor G-Coupled 7TM dan disebut sebagai ―calcitonin gene-related peptideamylin (pro)calcitonin-adrenomedullin family,’’ atau „„CAPA protein family” yang merupakan cikal bakal kalsitonin (Kibe dkk, 2011).

II.3.2 Sintesis mRNA pada beberapa tipe sel

Procalcitonin mRNA disintesis di gen CALC-I pada kromosom 11 pada saat sepsis atau inflamasi. Gen CALC-I ini merupakan sumber calcitonin matur pada individu normal. Gen ini terdapat pada beberapa mamalia dan spesies lainnya. Kalsitonin, PCT-I, PCT-II, dan calcitonin-gene-related peptide (CGRP) I dikode pada urutan DNA di gen ini. Dua

(52)

menghasilkan dua protein yang berbeda yaitu PCT I dan PCT II yang dibedakan pada asam amino C-terminal. (Sherwood dkk,2012)

Mekanisme tentang sintesis dan peran PCT setelah peradangan sampai sekarang sama sekali tidak diketahui. Selama infeksi mikroba, akan terjadi peningkatan ekspresi gen CALC-I yang menyebabkan pelepasan PCT dari seluruh jaringan parenkim dan seluruh sel terdiferensiasi di seluruh tubuh. Pelepasan PCT pada saat peradangan diinduksi dalam dua jalur utama yaitu: cara langsung diinduksi oleh toksin atau lipopolisakarida yang dilepaskan oleh mikroba, dan induksi tidak langsung melalui respon immun pejamu yang bersifat cell-mediated yang dimediasi oleh sitokin inflamasi (seperti interleukin-1b [IL-1b], interleukin-6 [IL-6], tumor necrosis factor-α [TNF-α]) (Kibe dkk, 2011).

II. 4. STROKE-ASSOCIATED INFECTIONS (SAI) II. 4.1. Definisi Stroke-associated infections (SAI)

Stroke-associated infections ialah infeksi yang terjadi selama tujuh hari pertama daripada onset stroke (Vargas dkk, 2006)

Infeksi dapat terjadi setelah hari pertama stroke iskemik pada sekitar 25-65% pasien. Pneumonia dan infeksi saluran kemih (ISK) merupakan komplikasi infeksi yang sering terjadi setelah stroke iskemik. Insiden untuk pneumonia yang berhubungan dengan stroke sekitar 5-22% sedangkan untuk infeksi saluran kemih sekitar 6-27%. Untuk pasien

(53)

dengan infeksi saluran kemih biasanya 3-10% pasien perhari setelah pemasangan kateter (Harms dkk, 2010; Fluri dkk, 2012).

A. Pneumonia setelah stroke

Diagnosis pneumonia ditentukan oleh :

1. Pemeriksaan paru yang abnormal, infiltrasi paru pada foto thorak 2. batuk yang produktif dengan sputum purulen, pada kultur

ditemukan moikrobiologi positif ataupun kultur darah (Harms dkk,2010 )

Tabel 3. Kriteria untuk Definisi Klinis Pneumonia berdasarkan Centers for Disease Control

Dikutip dari : Harms H, Halle E, Andreas Meisel A. 2010. Post-Stroke Infections – Diagnosis, Prediction, Prevention And Treatment To Improve Patient Outcomes. European Neurological Review;5(1):39–43

(54)

Dokter Paru Indonesia), yaitu: (Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2003)

Pneumonia ditegakkan atas dasar:

1. Gambaran foto toraks terdapat infiltrat baru atau progresif. 2. Ditambah dua di antara kriteria berikut:

a. Batuk – batuk bertambah

b. Perubahan karakteristik dahak/ sekret purulen c. Suhu tubuh ≥ γ8 0C (diukur di aksila)

d. Pemeriksaan fisik: ditemukan tanda – tanda konsolidasi, suara nafas bronkial dan ronki

e. Leukositosis (≥10.000) atau leukopenia (<4500) B. Infeksi Saluran Kemih

Diagnosis infeksi saluran kemih ditentukan oleh : 1. Demam ≥ γ80 C

2. Pemeriksaan urin dijumpai positif untuk nitrat

(55)

Tabel 4. Kriteria untuk Infeksi Saluran Kemih berdasarkan Centers for Disease Control

C. Infeksi lainnya

Diagnosis ini ditentukan oleh : 1. Suhu ≥ γ80 C

2. Leukosit ≥ 11000/mL

(56)

II.4.2. Patogenesa Stroke-Associated Infections (SAI)

Keadaan infeksi dapat ditemukan pada pasien stroke dan dihubungkan dengan outcome stroke yang lebih buruk. Bagaimana infeksi menyebabkan perburukan outcome stroke masih belum jelas sampai sekarang. Satu penelitian menunjukkan bahwa respon inflamasi yang berhubungan dengan infeksi sistemik menjadi predisposi perkembangan respon autoimun dari sel T helper 1 terhadap antigen SSP yang terpapar oleh limfosit dari sirkulasi akibat kerusakan sawar darah otak yang diinduksi oleh stroke atau keadaan iskemik otak. Sebagai tambahan, strategi untuk menghambat perkembangan respon T helper 1 ini berhubungan dengan outcome yang lebih baik. Hubungan antara infeksi yang terjadi paska stroke dan outcome klinis yang lebih buruk adalah perkembangan respon autoimun di SSP yang dicetuskan oleh infeksi (Becker, 2012).

Suatu penelitian menemukan perubahan otonom dihubungkan dengan frekuensi infeksi yang tinggi dan keparahan stroke, ataupun volume darah intraserebral. Hal ini sejalan dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan hubungan antara katekolamin dan infeksi paska stroke yang tidak bergantung pada keparahan stroke. Pada beberapa penelitian sederhana ditemukan localization-dependent pattern pada disfungsi imunitas setelah stroke. Hal lain yang lebih penting adalah semua penelitian ini dilakukan terhadap pasien stroke iskemik. Akan tetapi pada perdarahan intraserebral faktor lain seperti perdarahan disekitar

(57)

intraventrikel pada autonomic and immunoregulatory centers (talamus, hipotalamus, peri-aqueductal gray, formasio retikularis) mungkin berperan penting dalam aktivasi saraf simpatik dan dalam proses immunodepresi setelahnya. Penelitian ini menyimpulkan hubungan kuat antara luasnya perdarahan intraventrikular dan aktivasi saraf simpatis yang tidak bergantung pada volume perdarahan dan keparahan stroke awal (Sykora dkk, 2011).

Sebagai biomarker diagnostik pada sepsis bakterial, substansi yang diukur harus naik melebihi nilai normal pada awal proses infeksi. Pada infeksi bakteri, konsentrasi PCT serum akan mulai naik sejak 4 jam setelah onset infeksi, dan mencapai puncaknya 8 atau 24 jam setelahnya. Kebalikannya, CRP dengan leukosit sebagai pengecualiannya merupakan biomarker infeksi yang paling sering digunakan di Inggris ditentukan meningkat secara perlahan dan mencapai puncaknya hingga 36 jam setelah terjadi perubahan endotoksin (Kibe dkk, 2011).

II.4.2.1. Perubahan Imunologis Setelah Iskemik Otak Akut

Pada pasien-pasien dengan stroke akut, konsentrasi ACTH dan kortisol yang tinggi atau terlalu rendah dihubungkan dengan daerah infark yang lebih besar, outcome fungsional yang lebih buruk, dan peningkatan kematian. Hal ini mengindikasikan bahwa kedua respon aksis HPA yang sangat ekstrim bersifat mengganggu. Pasien dengan peningkatan kortisol mungkin memiliki respon peradangan yang kuat, dengan peningkatan

(58)

konsentrasi IL-6. Konsentrasi kortisol yang tinggi pada beberapa penelitian, tapi tidak di penelitian lainnya, juga telah dihubungkan dengan ekspresi katekolamin yag lebih tinggi, dan infark lobus frontal atau infark insular. Tetapi, rerata infeksi dan keadaan imun pasien tidak digambarkan di dalamnya. Pada mencit yang mengalami iskemik otak, stroke menginduksi depresi imunitas selular yang berlangsung lama, seperti deaktivasi monosit, limfopenia, dan perubahan (shift) sel Th1/ Th2 yang dihubungkan dengan bakterimia spontan, dan pneumonia. Pada tikus, iskemia serebri fokal akan menurunkan selularitas limfa dan respon terhadap mitogen sehingga menghasilkan produksi faktor inflamasi yang cepat dan luas oleh splenosit dalam hubungannya dengan sinyal adrenergik. Preconditioning lipopolisakarida terbukti menginduksi neuroproteksi yang signifikan terhadap oklusi arteri serebri media, penekanan infiltrasi kedua jenis netrofil, dan aktivasi mikroglia/ makrofag pada keadaan iskemik hemisfer, dan aktivasi monosit pada darah tepi (Chamorro dkk, 2007).

II.4.2.2. Sistem Pertahanan Tubuh yang Diinduksi oleh Stroke

Penyebab kematian yang paling tinggi pada pasien stroke adalah infeksi. Hampir 85% pasien stroke mengalami komplikasi, dan paling banyak diantaranya adalah infeksi. Pada masa rehabilitasi, infeksi adalah komplikasi yang paling sering dan merupakan penyebab kematian nomor satu pada perawatan stroke hari pertama. Pada kerusakan sistem saraf pusat secara spesifik dan signifikan dapat menimbulkan risiko infeksi. Hal

(59)

ini juga terjadi pada injury susunan saraf pusat yang mengakibatkan immunodepresi sekunder (CNS injury-induced immunodepression/CIDS). Penelitian pada mencit menunjukkan, dalam tiga hari setelah iskemia fokal otak akan muncul pneumonia dan sepsis. Keadaan ini terjadi karena terjadinya apoptosis luas, hilangnya limfosit dan perubahan T Helper I menjadi T Helper II, atrofi pada organ limpatik seperti limpa dan tymus, penurunan jumlah dan fungsi monosit. Keadaan immunodepression setelah terjadinya stroke dapat dideteksi mulai saat terjadinya iskemik dan berlangsung sampai beberapa minggu. Berdasarkan penelitian ini menunjukkan kerusakan katekolamin yang terjadi pada saat aktivasi limfosit memegang peranan penting dalam terganggunya respon imun terhadap infeksi bakteri setelah terjadinya stroke (Dirnagl dkk, 2007).

II.4.2.3. Penyebab Immunodepresi Pada Pasien Stroke

Walaupun fenomena terjadinya imunodepresi setelah stroke sudah banyak dinilai namun mekanisme penyampaian signal yang mempengaruhi sistem saraf simpatis dan aksis hypothalamic-pituitari yang meregulasi penurunan respon imun setelah iskemia sel otak masih belum jelas. Beberapa percobaan klinik menunjukkan adanya produksi cytokine

proinflamatory oleh jaringan otak yang rusak secara langsung

menimbulkan aktivasi central nervous system dan aksis hypothalamic– pituitary. Peningkatan nilai cytokine seperti interleukin 1, TNF α dan interleukin 6 telah tebukti terjadi pada kerusakan parenkim otak dan cairan

(60)

organ limfoid sekunder, kerusakan yang terjadinya pada daerah ini dapat menimbulkan imunodefisiensi. Pada keadaan stroke akan terjadi kerusakan struktur susunan saraf pusat simpatis yang meliputi vegetative

neuroimmunomodulation. Berdasarkan hal ini dapat disimpulkan adanya

stres pada sistem saraf pusat dan peradangan pada sistem saraf pusat merupakan penyebab terjadinya immunodepresion sistemik (Dirnagl dkk, 2007).

Gambar 3. Hipotesa Terjadinya Immunodepresi Akibat Terjadinya Stroke

Dikutip dari : Dirnagl U, Klehmet J, Braun J.S, Harms H, Meisel C, Ziemssen T, Prass K, Meisel A. 2007. Stroke-Induced Immunodepression Experimental Evidence And Clinical Relevance. Stroke;38(Part 2):770-3.

Stroke fase akut dapat menginduksi terjadinya stroke-induced

immunodepression (SIID) syndrome. Jumlah kasus SIID yang timbul pada

infeksi poststroke diperkirakan sampai 30%. Manifestasi sistem immunodepresi ini tidak hanya terjadi pada keadaan stroke atau rusaknya sel saraf pusat namun juga dapat terjadi pada traumatic injury, luka bakar ataupun operasi besar di daerah otak. Kondisi ini tampaknya terjadi akibat

(61)

terjadinya peningkatan reaksi sistem saraf otonom yang akhirnya memicu respon imun yang adaptive dan innate akibat adanya infeksi bakteri tertentu. Kerusakan sistem saraf pusat secara langsung juga menginduksi terjadinya immunodepresi. Keadaan ini terjadi akibat adanya respon imun yang berbeda jika dibandingkan pada trauma jaringan lain pada tubuh, hal ini masih dalam proses penelitian sampai saat ini. Pada suatu penelitian terhadap mencit diketahui bahwa pada saat terjadinya SIID, sel invariant

natural killer T (iNKT) hepatic dan memory T cells limpa memegang

peranan penting. Sindrom SIID ini juga merupakan respon immun adaptif untuk mengurangi peradangan pada otak yang diinduksi oleh adanya iskemia walaupun pada akhirnya keadaan ini memfasilitasi terjadinya infeksi akibat berkurangnya reaksi inflamasi (Chamorro dkk, 2012).

Adanya lymphocytopenia merupakan penanda adanya SIID. Secara spesifik pada penelitian terdahulu ditemukan bahwa sel T proinflamasi pada pasien SIID menimbulkan efek yang lebih lemah pada stimulus in vitro dibandingkan pada kontrol yang sehat, namun pada penelitian terbaru pada mencit dan manusia ditemukan bahwa sel T proinflamasi akan mempertahankan kemampuan proliferasi setelah terjadinya stroke. Komponen yang berperan pada SIID pada pasien yang mengalami stroke akan mengalami overactivation akibat sistem adrenergik yang bekerja pada sel pertahan tubuh primer yang menyebabkan pergantian respon TH 1 proinflamasi menjadi respon TH2 antiinflamasi.

(1)

(2)

LAMPIRAN 4

LEMBAR PENGUMPUL DATA PENELITIAN

I. DATA PRIBADI PENDERITA

Nama

: ………

Umur

: ………

Jenis Kelamin

: Lk / Pr

Pekerjaan

: ………

Suku

: ………

Alamat

: ………

Telepon

: ………

Status Perkawinan : Kawin / Tidak kawin

Nomor MR

: ………

Tanggal MRS

: ………

II. HASIL PEMERIKSAAN

1. Vital Sign

Kesadaran

: □ CM □ Apatis □ Somnolens □ Sopor □ Coma

SKG

: ………

Tekanan Darah

: ……… mmHg

Nadi

: ………↓/menit

Pernafasan

:

………↓/menit

Temperatur (hari 1)

: ………ºC

Temperatur (hari γ) : ………

C

2. Riwayat Hipertensi

: □ ada

□ tidak ada

3. Riwayat Diabetes Mellitus

: □ ada

□ tidak ada

4. Kebiasaan merokok

: □ ada

□ tidak ada

5. Riwayat Dislipidemia

:

□ ada

□ tidak ada

6. Riwayat Penyakit Jantung

:

□ ada

□ tidak ada

(3)

III. HASIL PEMERIKSAAN PENUNJANG

A. Hasil Pemeriksaan Head CT Scan Kepala

………

B. Hasil Pemeriksaan Laboratorium

Hemoglobin

: ……….g%

Hematokrit

: ……….%

Leukosit

(hari 1) : ………

(hari γ) : ………...

Monosit

(hari 1) : ………

(hari 3) :

………...

Trombosit

: ……….

Eritrosit

: ……….

KGD puasa

: ……….mg%

2 jam pp

: ……….mg%

SGOT

: ……….

SGPT

: ……….

Cholesterol total

: ……….

Trigliserida

: ………

HDL cholesterol

: ………

LDL cholesterol

: ……….

Ureum

: ……….

Kreatinin

: ……….

Asam Urat

: ……….

HsCRP (hari 1)

: ……….

(hari 3) : ...

Procalcitonin (hari 1)

: ……….

(hari γ) : ………

(4)

C. Hasil Foto Thorak

………

D. Hasil Pemeriksaan EKG

………

E. Hasil Kultur Darah/ Sputum/Urin

………

(5)

LAMPIRAN 5 : Data Subjek Penelitian

No No MR Nm JK Um Pkr Suku Ht DM Rk DLD Jtg Lk1 Lk3 Mn1 Mn3 HsCRP1 HsCRP3 PCT1 PCT3 T1 T3 Kultur Infeksi 1 593298 SE Lk 55 WS Jawa Ya Tidak Ya Tidak Tidak 11240 16780 980 970 16.50 98.50 1.83 6.80 36.70 39.70 1 Ya 2 585248 UT Lk 56 Petani Karo Ya Tidak Ya Tidak Tidak 12410 9470 630 390 2.63 2.41 0.02 0.05 36.50 36.50 Tidak Tidak 3 585958 JL Lk 59 WS Aceh Ya Ya Ya Tidak Tidak 11890 18740 950 1190 75.70 234.00 6.40 10.80 36.40 38.50 1 Ya 4 593234 SD Lk 58 WS Batak Tidak Ya Ya Tidak Tidak 10650 9830 710 420 1.20 0.93 0.08 0.03 36.50 36.50 Tidak Tidak 5 578443 PN Pr 68 IRT Batak Ya Ya Tidak Ya Tidak 11300 18100 1020 1320 46.80 9.80 3.60 14.70 36.80 39.00 2 Ya 6 591794 ES Pr 66 IRT Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 10460 16450 980 1320 79.40 210.50 2.20 0.40 36.70 39.60 2 Ya 7 134938 MD Lk 72 WS Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 12980 17690 890 920 7.89 4.98 4.30 30.55 36.70 38.60 3 Ya 8 566870 SU Lk 70 PNS Jawa Ya Tidak Ya Ya Tidak 11590 10980 860 720 12.90 4.90 0.67 0.50 37.00 37.10 Tidak Ya 9 588153 EM Pr 59 IRT Batak Ya Tidak Tidak Ya Tidak 10970 10350 500 270 7.03 3.60 0.05 0.05 36.60 37.00 Tidak Tidak 10 587825 BS Lk 60 WS Batak Ya Tidak Ya Tidak Tidak 14470 8170 720 410 28.22 6.40 0.14 0.12 36.70 36.70 Tidak Tidak 11 591059 SG Lk 69 WS Karo Ya Tidak Ya Tidak Tidak 9860 17690 860 970 93.60 268.14 1.83 11.20 36.50 38.90 1 Ya 12 589516 AM Pr 52 IRT Aceh Ya Tidak Tidak Ya Ya 11300 9800 580 410 4.86 3.90 0.05 0.05 36.50 36.50 Tidak Tidak 13 501214 LB Lk 73 WS Batak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 12470 18430 1020 1320 55.40 9.80 0.05 .60 36.90 39.30 1 Ya 14 582005 RG Pr 50 IRT Karo Ya Ya Tidak Tidak Tidak 11480 10970 570 360 6.80 4.30 4.70 4.21 36.50 37.20 Tidak Ya 15 501989 PO Lk 63 WS Batak Ya Tidak Ya Ya Tidak 9420 9210 440 380 16.80 5.20 0.05 0.05 36.50 36.40 Tidak Tidak 16 578281 KI Lk 73 WS Batak Ya Tidak Ya Tidak Tidak 10560 10390 410 230 8.28 4.70 1.20 0.14 36.60 37.10 Tidak Tidak 17 578073 SY Lk 56 WS Jawa Ya Tidak Ya Ya Tidak 10460 10320 320 290 15.04 4.70 0.21 0.20 36.50 36.70 Tidak Tidak 18 575193 TU Lk 61 Petani Jawa Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 10590 19640 1160 940 42.90 231.80 5.80 34.01 36.80 39.20 1 Ya 19 594899 TG Lk 82 Petani Karo Ya Tidak Ya Tidak Tidak 8900 11960 620 430 17.80 4.70 0.14 0.07 36.70 36.50 Tidak Tidak 20 594901 PS Lk 45 Petani Batak Tidak Tidak Ya Ya Tidak 10730 10340 680 460 52.73 24.70 0.12 0.20 36.70 36.50 Tidak Tidak 21 578556 SA Pr 58 IRT Jawa Ya Tidak Tidak Tidak Ya 9640 9320 490 390 2.10 1.90 0.53 0.31 36.20 36.50 Tidak Tidak 22 578585 SS Pr 71 IRT Batak Ya Tidak Tidak Ya Tidak 11770 11370 820 440 2.90 1.60 0.40 0.29 36.50 36.80 Tidak Tidak 23 578570 MG Lk 76 WS Aceh Ya Tidak Ya Tidak Tidak 12380 17690 940 890 50.39 156.90 3.60 14.80 36.70 39.10 2 Ya 24 578597 ME Pr 63 IRT Jawa Tidak Ya Tidak Ya Tidak 8920 9230 670 380 3.60 3.20 1.20 0.90 36.50 36.50 Tidak Tidak 25 577821 BS Pr 57 IRT Batak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 12060 18680 1020 1480 79.54 185.60 23.60 58.90 36.70 38.60 2 Ya 26 477928 JM Pr 69 IRT Karo Ya Tidak Tidak Ya Tidak 11980 11340 690 430 4.10 3.20 1.09 0.57 36.60 36.50 Tidak Tidak 27 572313 PP Pr 54 IRT Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 10810 10560 630 420 16.50 98.50 1.02 0.57 36.50 37.00 Tidak Tidak 28 574654 LJ Lk 68 Petani Batak Tidak Tidak Ya Tidak Tidak 9700 8090 480 410 13.27 4.90 0.14 0.06 36.50 36.50 Tidak Tidak 29 570036 SP Lk 56 WS Jawa Ya Tidak Ya Ya Tidak 9570 10120 560 390 9.41 3.45 0.10 0.05 36.50 36.50 Tidak Tidak 30 549286 PE Lk 54 WS Karo Ya Tidak Tidak Tidak Ya 10610 11020 630 460 .90 .89 0.45 0.40 36.50 36.50 Tidak Tidak 31 575829 EY Pr 57 IRT Aceh Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 12090 10980 520 320 1.20 1.30 0.08 0.02 36.50 36.50 Tidak Tidak 32 582090 SH Pr 58 IRT Jawa Tidak Ya Tidak Ya Tidak 11060 11360 630 430 13.75 4.50 3.71 1.10 36.80 37.10 Tidak Tidak 33 551458 BR Pr 72 IRT Batak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 12320 19830 1010 1360 57.80 231.80 12.60 31.80 37.10 39.60 4 Ya 34 579970 MG Pr 70 IRT Karo Ya Tidak Tidak Ya Tidak 11220 10320 760 460 19.21 4.50 0.12 0.07 36.80 36.50 Tidak Tidak 35 582378 AS Lk 61 PNS Aceh Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 7690 8300 690 390 1.20 .20 1.32 1.00 36.70 36.80 Tidak Tidak 36 577691 BD Lk 82 Petani Batak Ya Tidak Ya Tidak Tidak 11230 8790 620 430 21.21 5.10 0.21 0.15 36.50 36.80 Tidak Tidak 37 582630 TM Pr 56 IRT Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 10160 10120 640 320 4.30 3.10 0.06 0.03 36.70 36.50 Tidak Tidak

(6)

38 582653 JM Lk 84 Petani Aceh Tidak Ya Ya Tidak Tidak 6830 7120 690 370 20.04 5.27 0.15 0.06 36.50 36.50 Tidak Tidak 39 582831 AZ Lk 57 PNS Aceh Ya Ya Ya Tidak Tidak 8320 7200 630 420 5.30 4.70 0.06 0.05 36.80 36.50 Tidak Tidak 40 582478 AN Lk 62 PNS Batak Ya Tidak Ya Tidak Tidak 6960 10560 560 430 7.76 4.90 0.05 0.05 36.80 36.50 Tidak Tidak 41 581878 HT Lk 53 WS Batak Ya Tidak Tidak Ya Tidak 10840 10530 540 460 4.90 4.30 2.63 1.20 36.70 36.40 Tidak Tidak 42 583384 MA Pr 62 IRT Jawa Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 12230 17400 1120 1380 56.30 215.30 5.30 46.40 37.10 39.40 1 Ya 43 580484 PP Lk 63 Petani Karo Ya Tidak Tidak Ya Tidak 8230 8130 500 320 5.90 1.60 0.05 0.05 36.80 36.50 Tidak Tidak 44 583627 SS Pr 58 IRT Batak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 11150 10980 660 430 18.00 5.30 0.13 0.02 36.90 36.70 Tidak Tidak 45 583725 SB Pr 62 Petani Batak Ya Tidak Tidak Tidak Ya 11340 9830 520 240 3.20 1.20 4.41 2.10 36.70 37.10 Tidak Tidak 46 592310 ER Pr 48 IRT Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 9560 11980 470 340 11.57 4.00 0.08 0.24 36.70 36.50 Tidak Tidak 47 538582 TS Pr 68 IRT Batak Ya Ya Tidak Tidak Tidak 10370 11230 510 380 3.20 4.20 1.40 0.32 36.80 36.50 Tidak Tidak 48 594474 AT Lk 60 Petani Karo Ya Tidak Tidak Ya Ya 8400 8230 520 330 2.91 2.10 0.10 0.07 36.50 36.50 Tidak Tidak 49 594457 BE Pr 65 IRT Batak Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 9530 9230 490 370 5.54 4.21 1.20 0.50 36.50 36.50 Tidak Tidak 50 594476 OL Lk 64 WS Batak Ya Tidak Tidak Tidak Ya 11630 10570 560 420 7.72 5.37 0.15 0.20 36.80 36.50 Tidak Tidak 51 561029 SB Lk 57 PNS Aceh Ya Tidak Tidak Tidak Tidak 9690 9890 570 430 7.83 4.30 0.03 0.02 36.70 36.40 Tidak Tidak

Keterangan Tabel : Nm : nama, Jk : jenis kelamin, Pkr : pekerjaan, Um : umur, Ht : hipertensi, DM : diabetes mellitus, Rkk : rokok, DLD : dislipidemia, Jtg : jantung, Lk1 : leukosit hari 1, Lk 3 : leukosit hari 3,

Mn 1 : monosit hari 1, Mn 3 : Monosit hari 3, HsCRP 1 : HsCRP hari 1, HsCRP 3 : HsCRP hari 3, PCT 1 : Procalcitonin hari 1, PCT 3 : Procalcitonin hari 3, T 1 : temperature hari 1, T 3 : temperature hari 3.