2.2 Tumor Necrosis Factor TNF-
α
Pada beberapa keganasan, kondisi peradangan muncul sebelum proses malignansi. Sebaliknya pada proses keganasan yang lain, bahan
onkogen justru memicu perubahan pada inflammatory microenvironment yang dapat membantu pertumbuhan dan perkembangan tumor
Mantovani et al. 2008. Peradangan adalah bagian dari respon host terhadap rangsangan
lingkungan baik internal maupun eksternal. Respon ini berfungsi untuk menetralkan hasil yang dikeluarkan oleh rangsangan tersebut terhadap
host. Respon ini bisa pirogenik, seperti demam. Ketika peradangan akut atau demam dimanifestasikan untuk jangka waktu yang singkat, ia
memiliki konsekuensi terapeutik. Namun, ketika peradangan menjadi kronis atau berlangsung terlalu lama, dapat berbahaya dan dapat
menyebabkan penyakit. Peradangan kronis telah dikaitkan untuk berbagai hal yang terlibat dalam tumorigenesis, termasuk transformasi seluler,
promosi, kelangsungan hidup, proliferasi, invasi, angiogenesis dan metastasis Aggarwal et al. 2006; Schetter, Heegaard Harris 2010.
Sitokin merupakan suatu molekul mediator untuk respon imun dan peradangan. Molekul-molekul ini mempunyai fungsi seluler yang sangat
luas dan terstimulasi ketika homeostasis jaringan berubah. Sitokin dapat di kelompokkan menjadi pro-inflammatory IL1, IL6, IL15, IL17, IL23, dan
TNF- α, atau anti-inflammatory IL4, IL10, IL13, transforming growth factor
TGFβ dan interferon IFNα. Bergantung pada keseimbangannya, sitokin menghasilkan efek sebagai pro- atau anti-tumorigenik gambar 3
Schetter, Heegaard Harris 2010. TNF-
α telah ditemukan 30 tahun yang lalu, dan merupakan suatu sitokin pro-inflammatory yang mempunyai peranan penting dalam sistem
imunitas, proses peradangan, serta mengontrol proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis dari sel Cho et al. 2003; Van Horssen, Tenhagen
Eggermont 2006.
Universitas Sumatera Utara
Pertama kali diidentifikasi sebagai sitokin anti-tumor pada sistem imunitas innate dan adaptif. TNF-
α diperlukan juga untuk proliferasi dan fungsi yang normal dari NK cells, sel T, sel B, makrofag, dan sel dendrit,
serta bertindak sebagai molekul yang penting dalam menghancurkan tumor tertentu. Akan tetapi bukti yang terbaru menunjukkan bahwa TNF-
α merupakan suatu mediator utama pada cancer-related inflammation dan
juga berperan sebagai tumour-promoting factor Wu Zhou 2010.
Gambar 3. Interaksi antara sel tumor dan sel imun Lin Karin 2007
Pada akhir-akhir ini, kuat dugaan bahwa sitokin pro-inflammatory mempunyai peranan penting dalam tumorigenesis oleh karena data yang
Universitas Sumatera Utara
berasal dari percobaan hewan menunjukkan sitokin-sitokin ini terlibat dalam pembentukkan kanker Huang
Oberyszyn et al. 1993 menunjukkan bahwa produksi sitokin pro- inflammatory seperti IL-
1α, TNF-α, dan granulocyte macrophage colony- stimulating factor memicu infiltrasi leukosit dan pembentukkan karsinoma
pada tikus yang diberi perlakuan dengan 12-O-tetradecanoylphorbol-13- acetate Huang
et al. 1999.
TNF- α manusia merupakan polipeptida 26 kDa yang aktif secara
biologis sebagai protein transmembran dan terdapat pada berbagai macam permukaan sel hematopoetik dan non-hematopoetik. TNF-
α signals melalui 2 reseptor yang berbeda antara lain TNFRIp55CD120a
dan TNFRIIp75CD120b dimana reseptor ini ditemukan di kebanyakan sel. Melalui cross-linking
TNFRI berikatan dengan molekul TNFR-associated DD TRADD yang akan membantu perekrutan dan
pengaktifan pro-caspase 8 sehingga akan memicu cascade apoptosis. TNFRI juga dapat memicu anti-apoptosis dan jalur aktivasi yang
dinamakan aktivasi faktor transkripsi NF- κB melalui kinases receptor-
interacting protein dan NF- κB-inducing kinase serta transcription factor
AP-1 melalui perekrutan TRAF2 TNFR-associated factor-2 dan aktivasi MEKK1JNKKJNK pathway seperti yang terlihat pada gambar 4 dibawah
ini. Peran dari 75 kDa TNFRII masih dalam perdebatan. Di duga TNFRII mengikat TNF-
α dan mentransfernya ke TNFRI Mitsiades et al. 2003; Morrison et al. 2004.
et al. 1999.
TNF- α mengaktifkan TNFRI, 55 kDa protein membran plasma dengan
C-terminal death domain analog dengan CD95 FasAPO-1. CD95 dan TNFR1 memicu apoptosis melalui Fas-associated protein dengan death
domain FADD, yang mengaktifkan ICE-related protease caspase cascade. Namun juga TNFR1 mengaktifkan faktor transkripsi NF-kB yang
memungkinkan untuk transkripsi gen baru. Selain itu, TNFR1 mengaktifkan Jun kinase JNK, yang menyebabkan peningkatan aktivitas
AP-1 gambar 4 Rolfe et al. 1997; Yang et al. 2005.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Signaling pathway TNF- α melalui reseptornya Cai et al. 2008
TNF- α mempunyai peran yang bimodal pada perkembangan tumor.
Pemberian lokal dengan dosis yang tinggi dari TNF- α memiliki efek
antiangiogenik dan mempunyai efek anti tumor yang sangat kuat, di lain pihak TNF-
α yang dihasilkan secara kronik di dalam microenvironment tumor dapat meningkatkan pertumbuhan dan sifat invasif tumor dengan
memicu sitokinkemokin lain yang terlibat di dalam progresi tumor seperti IL-6 dan CCL2, faktor proangiogenik seperti VEGF, basic fibroblast
growth factors, CXCL8 dan thymidine phosphorilase dan matrix metalloproteinases MMPs. Suatu bukti peran TNF-
α dalam malignansi terlihat dari percobaan pada tikus dengan TNF-
α dan TNFR yang telah di knockout akan resisten terhadap skin carcinogenesis Madhusudan et al.
2005. TNF-
α dikenal sebagai salah satu sitokin yang mempunyai banyak kegunaan dan menghasilkan efek yang berbeda-beda antara lain, dapat
bertindak sebagai mediator normal pada homeostasis jaringan, memiliki
Universitas Sumatera Utara
efek patofisiologis pada konsentrasi yang tinggi dan ditemukan pada berbagai macam jaringan Von Wolff et al. 1999.
Walaupun pertama kali diduga sebagai produk dari makrofag, TNF- α
pada akhir-akhir ini juga di hasilkan oleh berbagai jenis sel tumor, termasuk sel B limfoma, sel T limfoma, megakaryoblastik leukemia, akut
myeloblastik leukemia AML, kronik limfositik leukemia CLL, kanker payudara, karsinoma kolon, karsinoma paru, skuamous sel karsinoma,
karsinoma ovarium, cervical epithelial ovarian cancer, gliobalstoma, dan neuroblastoma Aggarwal et al. 2006.
TNF- α mempunyai peranan yang penting pada hubungan peradangan
dengan keganasan. TNF- α berperan dalam pertumbuhan dan perubahan
struktur jaringan sehingga dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dan metastasis. TNF-
α juga dapat menginduksi produk sitokin lain, faktor angiogenik, dan MMPs, dimana semuanya dapat meningkatkan ukuran
tumor dan kelangsungan hidup sel tumor Wu Zhou 2010.
2.3 Peran TNF- α dalam Perkembangan Kanker
Kategori