efek patofisiologis pada konsentrasi yang tinggi dan ditemukan pada berbagai macam jaringan Von Wolff et al. 1999.
Walaupun pertama kali diduga sebagai produk dari makrofag, TNF- α
pada akhir-akhir ini juga di hasilkan oleh berbagai jenis sel tumor, termasuk sel B limfoma, sel T limfoma, megakaryoblastik leukemia, akut
myeloblastik leukemia AML, kronik limfositik leukemia CLL, kanker payudara, karsinoma kolon, karsinoma paru, skuamous sel karsinoma,
karsinoma ovarium, cervical epithelial ovarian cancer, gliobalstoma, dan neuroblastoma Aggarwal et al. 2006.
TNF- α mempunyai peranan yang penting pada hubungan peradangan
dengan keganasan. TNF- α berperan dalam pertumbuhan dan perubahan
struktur jaringan sehingga dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dan metastasis. TNF-
α juga dapat menginduksi produk sitokin lain, faktor angiogenik, dan MMPs, dimana semuanya dapat meningkatkan ukuran
tumor dan kelangsungan hidup sel tumor Wu Zhou 2010.
2.3 Peran TNF- α dalam Perkembangan Kanker
TNF- α terlibat dalam semua jalur dalam tumorigenesis. Pertama,
TNF- α memicu pembentukan dan perkembangan tumor, hal ini dapat
terjadi oleh karena mediasi dari aktivitas nuclear factor- κB NF-κB, PKCα-
dan AP-1 dependent pathways. NF- κB mempunyai peranan penting dalam
perkembangan tumor yang di picu oleh TNF- α. Pada percobaan dengan
sel epidermal JB6 tikus, pemberian TNF- α dapat meningkatkan aktivitas
NF- κB pada dose-dependent Wu Zhou 2010.
Kedua, TNF- α dapat meningkatkan proliferasi sel tumor, dimana
TNF- α bertindak sebagai mutagen yang menyebabkan proliferasi dan
kelangsungan hidup dari sel tumor tanpa memicu diferensiasi sel. Sebagai tambahan, TNF-
α tidak hanya bertindak sebagai autokrin growth factor namun juga dapat memicu ekspresi growth factors yang lain seperti
amphiregulin, EGFR, dan TGF- α sehingga dapat meningkatkan proliferasi
sel tumor Wu Zhou 2010.
Universitas Sumatera Utara
Ketiga, TNF- α dapat meningkatkan tumor angiogenesis melalui
beberapa faktor angiogenik seperti IL8 dan VEGF. Bila fungsi dari TNF- α
di netralisir dengan menggunakan antibodi poliklonal maka akan menghentikan aktivitas angiogenesis dari TNF-
α sepenuhnya Wu Zhou 2010.
2.4 Penilaian TNF-
α
Salah satu cara untuk menilai TNF- α pada sel yaitu melalui
pemeriksaan imunohistokimia dimana pemeriksaan ini menilai reaksi antigen-antibodi terhadap TNF-
α. Apabila timbul reaksi positif maka akan menghasilkan reaksi imun berupa warna coklat pada sitoplasma. Reaksi
ini kemudian dihitung secara semikuantitatif dengan skor 0: berarti negatif, 1: pewarnaan positif 10 jumlah sel, 2: pewarnaan positif 10-50
jumlah sel dan 3: pewarnaan positif 50 jumlah sel Calabrese et al. 2004.
2.5 Angiogenesis
Angiogenesis penting pada proses remodelling vaskular dan penyembuhan luka namun juga dapat terjadi pada beberapa kondisi
patologis seperti rheumatoid artritis, retinopati diabetik, psoriasis dan kanker Amalinei et al. 2010.
Angiogenesis merupakan proses yang kompleks dimana terbentuknya pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada,
yang melibatkan interaksi multipel antara sel endotelial, perisit sekitar dan sel otot polos, matriks ekstraseluler dan sitokin angiogenik Rundhaug
2003. Hipotesa yang menyatakan bahwa tumor menghasilkan zat angiogenik
telah ada sejak 1968. Pada tahun 1971, Folkman menyatakan bahwa perkembangan tumor dan metastasis sangat bergantung pada
angiogenesis sehingga jika dilakukan inhibisi terhadap angiogenesis dapat menghambat perkembangan tumor. Tahun 1976, Gullano menunjukkan
Universitas Sumatera Utara
bahwa sel pada jaringan pre kanker membutuhkan kemampuan angiogenik untuk membuat sel tersebut berubah menjadi ganas
Carmeliet Jain 2000 Angiogenesis adalah hal yang sangat dibutuhkan dalam nutrisi dan
oksigenasi sel tumor. Hal ini penting untuk proliferasi dan penyebaran metastasis neoplasma padat Taweevisit, et al. 2010.
Pang dan Poon 2006, menyatakan bahwa tumor padat bermula pada nodul avaskuler yang dorman yang hanya dapat tumbuh dan berkembang
apabila mendapat vaskularisasi. Neovaskularisasi harus terjadi sebagai sumber oksigen dan nutrisi pada sel tumor. Lebih lanjut lagi, pembuluh
darah baru imatur meningkatkan masuknya sel tumor ke dalam sirkulasi sehingga menimbulkan metastasis jauh. Pada saat ini juga diketahui
bahwa ketergantungan neovaskularisasi tidak hanya pada tumor padat, tapi juga berperan dalam perkembangan malignansi hematologis.
Pengetahuan tentang peranan fundamental angiogenesis pada pertumbuhan tumor telah menyebabkan ketertarikan yang besar dalam
penelitian mekanisme regulasinya dan implikasi klinis pada penanganan pasien kanker pada tiga dekade terakhir ini.
Proses angiogenesis di stimulasi ketika tumor membutuhkan zat gizi dan oksigen. Angiogenesis diatur oleh molekul aktivator faktor
angiogenik dan inhibitor faktor anti-angiogenik, akan tetapi peningkatan aktivitas dari faktor angiogenik itu sendiri belum cukup memadai untuk
memicu angiogenesis karena aktivitas molekul inhibitor juga perlu diturunkan Nishida et al. 2006.
Angiogenesis bisa diawali oleh pelepasan faktor proangiogenik seperti VEGF, bFGF, dan TNF-α dari sel inflamasi, sel mast, makrofag atau sel
tumor. Faktor ini akan berikatan dengan reseptor di permukaan sel endotel yang dapat merangsang proliferasi, meningkatkan ekspresi cell
adhesion molecules misalnya integrin α1β1, α2β1 dan α5β1 Rundhaug 2003.
Universitas Sumatera Utara
Sedangkan protein yang dapat menginhibisi angiogenesis seperti angiostatin, endostatin, interferon, platelet factor 4 dan tissue inhibitor of
metalloproteinase-1, -2 dan -3 Nishida et al. 2006. Pembentukan pembuluh darah baru dimulai dengan pelepasan faktor
angiogenik yang berikatan dengan reseptor spesifik pada sel endotel dari pembuluh darah yang telah ada sehingga memicu proses angiogenesis.
Proteinase seperti matrix metalloproteinases MMPs dan aktivator plasminogen diperlukan untuk menghancurkan matriks ekstraseluler di
sekitar tunas pembuluh darah yang baru. Selama proses angiogenesis, molekul adesi sel endotel seperti integrin
α
v
β
3
Angiogenesis terdiri dari dua fase. Fase pertama di tandai dengan adanya aktivasi dari sel endotel yang diam menjadi proliferatif dan
bermigrasi. Mediator yang menyebabkan transisi ini antara lain TNF-α, IL-8 dan molekul adhesi seperti E-selectin. Growth factor seperti bFGF
dan VEGF juga merupakan stimulator yang potensial untuk proliferasi serta migrasi sel endotel. Fase berikutnya adalah fase dimana sel endotel
masuk kembali ke dalam pembuluh darah serta berhenti berproliferasi dan migrasi, hal ini diduga akibat aktivitas dari nitric oxide NO yang
menginhibisi kerja dari mediator angiogenik Hewala et al. 2010 dan vascular adhesion
molecule-1 membantu menghubungkan pembuluh darah baru dengan pembuluh darah yang telah ada sehingga membentuk jaringan pembuluh
darah intratumoral Pang dan Poon 2006
Angiogenesis merupakan suatu persyaratan untuk pertumbuhan dan metastasis tumor. Neovaskularisasi memberikan bukan hanya jalur untuk
suplai nutrisi, namun juga merupakan saluran sel tumor untuk masuk ke sirkulasi, oleh karena pembuluh darah yang baru berproliferasi memiliki
membran basal yang lebih mudah dimasuki oleh sel tumor dibandingkan dengan pembuluh darah matur Poon et al. 2002.
Pertumbuhan dan metastasis tumor tergantung pada angiogenesis dan limfangiogenesis yang dipicu oleh sinyal kimia dari sel tumor pada fase
pertumbuhan cepat Nishida et al. 2006.
Universitas Sumatera Utara
2.6 TNF- α dan Angiogenesis
