HUBUNGAN KADAR VASCULAR CELL ADHESION MOLECULE 1 (VCAM 1) DENGAN RIWAYAT BERAT BADAN LAHIR RENDAH PADA ANAK USIA 15 18 TAHUN

(1)

commit to user

HUBUNGAN KADAR VASCULAR CELL ADHESION MOLECULE-1

(VCAM-1) DENGAN RIWAYAT BERAT BADAN LAHIR

RENDAH PADA ANAK USIA 15-18 TAHUN

TESIS

Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga

Minat Utama: Ilmu Biomedik Kesehatan Anak

Oleh :

Mas Nugroho Ardi Santoso S500208012

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2011

(2)

commit to user

HUBUNGAN KADAR

VASCULAR CELL ADHESION

MOLECULE-1

(VCAM-1) DENGAN RIWAYAT BERAT

BADAN LAHIR RENDAH PADA ANAK USIA 15-18 TAHUN

Disusun oleh :

Mas Nugroho Ardi Santoso S500208012

Telah disetujui dan disahkan oleh Tim Penguji Tanggal 1 April 2011

Jabatan Nama Tanda tangan Ketua Prof. Dr. Didik Tamtomo, dr, MM, M.Kes, PAK

NIP. 19480313 197610 1 001 ... Sekretaris Prof. Dr. Harsono Salimo, dr, SpA(K)

NIP. 19441226197310 1 001 ... Anggota Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, PhD

NIP. 19550121 1999412 1 001 ... Sri Lilijanti, dr, SpA(K)

NIP 19650330 199903 2 001 ...

Mengetahui Ketua Program Studi Direktur PPS UNS Magister Kedokteran Keluarga

Prof.Drs.Suranto,M.Sc,PhD Prof. Dr. Didik Tamtomo, dr,MM, M.Kes, PAK NIP. 19570820 198503 1 004 NIP : 19480313 197610 1 001

(3)

commit to user PERNYATAAN

Yang bertanda tangan di bawah ini, peneliti: Nama : Mas Nugroho Ardi Santoso

NIM : S500208012

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul Hubungan kadar VCAM-1 dengan Riwayat Berat Badan Lahir Rendah Pada Anak Usia VCAM-15-VCAM-18 Tahun adalah betul-betul karya saya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda sitasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.

Apabila di kemudian hari terbukti bahwa pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sangksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.

Surakarta, April 2011 Yang membuat pernyataan,

(4)

commit to user KATA PENGANTAR

Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaian tesis dengan judul ” HUBUNGAN KADAR VCAM-1 DENGAN RIWAYAT BERAT BADAN LAHIR RENDAHPADA ANAK USIA 15-18 Tahun”.

Tesis ini merupakan persyaratan untuk mencapai derajat magister. Terselesaikannya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada beberapa pihak, pertama kepada kepala sekolah SMUN 1 Surakarta, para guru dan para orangtua siswa-siswi SMUN 1 Surakarta atas kesediannya sebagai subyek penelitian tesis ini.

Terima kasih kepada H. Ganung Harsono, dr, SpA(K) selaku Kepala Ilmu Kesehatan Anak FKUNS/RSDM. Terima kasih telah memberikan kesempatan dan dukungan untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret. Prof. DR. Harsono Salimo, dr, SpA(K) selaku Ketua progran Studi Pendidikan Dokter Spesialis FKUNS/RSDM yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret.

Sri Lilijanti W, dr, SpA(K) selaku pembimbing substansi yang telah memberikan banyak waktu dan tenaganya untuk pembuatan tesis ini. Kepada Prof. Bhisma Murti,dr, M.Sc, MPH, Ph.D kami ucapkan banyak terima kasih atas ketulusan dan kesabaran dalam membimbing sehingga segala rintangan dapat terselesaikan dengan hasil yang memuaskan..

Kepada Sri Martuti, dr, SpA, M.Kes yang telah banyak memberikan jalan keluar di saat proposal ini terdapat kejanggalan. Terima kasih atas perlakuan kritisanya sehingga menjadikan semuanya menjadi lebih baik. Kepada dr.Tina, dr. Anis, dr.Ardian terima kasih atas keterlibatan langsung saat pengambilan data, kepada dr.Peter, dr. Galuh terima kasih atas sumbangsih pemikiranya, dr. Fadhilah terima kasih atas bantuannya selama penyusunan tesis ini. Kepada saudara-saudara kandungku yang tidak dilahirkan, terima kasih atas dukungannya.

(5)

commit to user

Kepada tim pendukung ujian tesisku, dr. Arik, dr. Angga, dr. Nia, dr. Anis, dr. Septin, dr. Kurniawan dkk, terima kasih atas bantuan dan suportnya,

Kepada istriku Binta Afida R, anak kami Rr. Arinta Prita Hamidah, ke empat orangtuaku, saudara-saudaraku terima kasih atas dukungan dan doanya.

Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan proposal penelitian ini yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu. Kami ucapkan banyak terima kasih. Penulis menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan, untuk itu kritik dan saran dari pembaca kami harapkan sehingga lebih sempurna. Semoga tesis ini dapat bermanfaat dan dapat memberikan dorongan semangat kepada penulis maupun pembaca untuk melakukan penelitian lebih lanjut. Amin

Suarakarta, April 2011

Penulis

(6)

commit to user DAFTAR ISI

HALAMAN

HALAMAN JUDUL ... i

HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ... ii

PERNYATAAN... iii KATA PENGANTAR... iv

DAFTAR ISI... vi

DAFTAR GAMBAR... viii

DAFTAR SINGKATAN ... ix

DAFTAR LAMPIRAN... xi

ABSTRAK... xii

BAB I. PENDAHULUAN ... ... 1

A. Latar Belakang... ... 1

B. Rumusan masalah.. ... .. ... 2

C. Tujuan penelitian... ... 3

D. Manfaat Penelitian... ... 3

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. Vascular Cell adhesion Molecue-1 (VCAM-1)... 4

1. Definisi……… 4

2. Peranan VCAM-1 (Molekul Adhesi) Dalam Aterogenesis.. 5

3. VCAM-1 Sebagai Petanda Awal Aterosklerosis... 7

4. Proses Awal Aterosklerosis... ... 10

5. Perkembangan lesi arterosklerotik... 13

B. Anak Dengan Riwayat Berat Lahir Rendah... 15

C. Hubungan Riwayat Berat Lahir Rendah Dengan Kenaikan Kadar VCAM-1... 18

(7)

commit to user

E. Kerangka Konsep... 22

F. Hipotesis... 23

BAB III. METODE PENELITIAN... ... 24

A. Desain penelitian... 24

B. Tempat dan waktu... 24

C. Populasi... 24

D. Sampel dan cara pemilihan sampel... 24

E. Besar sampel... 25

F. Identifikasi variabel... ... 25

G. Definisi operasional variabel... .... 25

H. Izin subyek penelitian... ... 28

I. Alur penelitian... 29

J. Pengolahan data... 30

K. Jadwal kegiatan... 30

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 31

A. Hasil ... 31

B. Pembahasan... 33

C. Kelemahan Penelitian... 36

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 37

A. Kesimpulan... 37

B. Saran... 37

C. Implikasi Penelitian... 37

DAFTAR PUSTAKA... ... 39

(8)

commit to user DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Perjalanan waktu aterosklerosis... 12 Gambar 2.2 Tahap awal aterosklerosis... 13 Gambar 2.3 Risiko penyakit kardiovaskuler pada anak dengan berat badan lahir rendah... 17 Gambar 2.4 Kerangka konsep... 22 Gambar 3.1 Alur penelitian... 29

(9)

commit to user DAFTAR SINGKATAN

Apo A-1 = Apolipoprotein A-1 Apo B-100 = Apolipoprotein B-100 ADP = Adenosin Diphosphate BMI = Body Measurement Index CAMs = Cell Adhesion Molecules CSF = Colony Stimulating Factor FGF = Fibroblast Growth Factor

HPA = Hypothalamic-Pituatary-Adrenal HDL = High Density lypoprotein

IL = Interleukin IFN-α = Interferon

ICAM-1 = Intercellular Adhesion Molecule-1 LDL = Low Density lipoprotein-LDL Ox-LDL = Oxidized-LDL

Mm-LDL = Minimally modified –LDL LPL = Lipoprotein Lipase

Lp = Lipoprotein

MCP = Monocyte Chemotactic Protein MCSF = Macrofag Colony Stimulating Factor NO = Nitric Oxide

NOS = Nitric Oxide Synthase

eNOS = Enducible Nitric Oxide Synthase

NIDDM = Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus PECAM = Platelet Cell Adhesion Molecules

PAI-l = Plasminogen Activating Inhibitor-1 PDGF = Platelet Derived Growth Factor PJK = Penyakit Jantung Koroner

(10)

commit to user

ROS = Reactive Oxygen Spesies TNF-a = Tumor Necrosis Factor –alpha TG = Trigliserid

TGF = Transfering Growth Factor TGF -a = Transfering Growth Factor-alpha TGF -b = Transfering Growth Factor beta VCAM-1 = Vascular Cell Ahesion Molecule –1

(11)

commit to user DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Persetujuan Penelitian…………...………... 46 Lampiran 2. Penjelasan Penelitian... 47

(12)

commit to user

Lampiran 1

PERSETUJUAN PENELITIAN

Setelah saya mendapat penjelasan tentang maksud dan tujuan penelitian yang dilakukan, tata cara pelaksanaannya, serta untung ruginya mengikuti penelitian ini, saya:

Nama Umur

Orang tua dari Alamat

No KTP

Menyatakan tidak keberatan untuk mengikuti tahapan-tahapan penelitian mengenai “Hubungan kadar VCAM-1 dengan riwayat berat lahir rendah“.

Demikian pernyataan persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan

Surakarta...2010

Yang membuat pernyataan

(13)

commit to user

Kepada

Yth Orang tua/wali murid siswa/i SMUN 1 Surakarta Di tempat

Bersama ini saya dr. MN Ardi Santoso Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis-1 Anak (PPDS-1 Anak) FK UNS-RSUD Dr Moewardi Solo, akan mengadakan penelitian di SMUN 1 Solo dengan judul HUBUNGAN KADAR VCAM-1 DENGAN RIWAYAT BERAT LAHIR RENDAH untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister.

Subyek penelitian kami adalah siswa-siswi SMUN 1 Solo yang mempunyai riwayat berat lahir rendah dan yang tidak mempunyai riwayat berat lahir rendah. Pada subyek penelitian akan kami lakukan hal-hal sebagai berikut:

1. pengambilan sampel darah sebanyak satu kali 2. pengukuran berat badan dan tinggi badan 3. pengisian data-data pribadi

Dari hasil penelitian ini, diharapkan dapat dianalisis hubungan kadar VCAM-1 (Vascular Cell adhesion Molecule-1) pada anak dengan riwayat berat lahir rendah maupun tidak dengan riwayat berat lahir rendah. Oleh karena itu kami harapkan kesediaan bapak/ibu orang tua/wali murid siswa/i SMUN 1 Surakarta untuk mengijinkan putra/putri bapak ibu untuk dapat berpartisipasi sebagai subyek penelitian ini yang akan kami lakukan sesuai jadwal yang diberikan oleh pihak sekolah SMUN 1 Solo.

Demikian penjelasan kami, atas perhatian dan partisipasinya kami ucapkan terima kasih.

Hormat kami

(14)

commit to user

Mas Nugroho Ardi Santoso. NIM S500208012, 2011. Hubungan Kadar VCAM-1 Dengan Riwayat Berat Badan Lahir Rendah Pada Anak Usia 15-18 Tahun. Tesis: Program Pasca sarjana, Studi Magister kedokteran keluarga, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Latar Belakang: Anak dengan riwayat berat badan lahir rendah memiliki risiko aterosklerosis di kemudian hari. Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) adalah group molekul adhesi imunoglobulin, protein reseptor untuk proses marginalisasi dan pergerakan leukosit mononuklear sepanjang-endotholium.VCAM 1 merupakan penanda awal dari aterosklerosis yang dapat dideteksi pada usia dini.

Tujuan: Untuk menganalisis hubungan antara kadar VCAM-1 dan riwayat berat badan lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun.

Metode: Penelitian Historical kohort, di SMUN 1 Surakarta, yang dipilih melalui pencuplikan secara kluster, pada anak-anak usia 15-18 tahun pada bulan Juli 2010. Subyek dipilih secara fixed exposure sampling. Data di analisis dengan SPSS 17,0. Mann-Whitney dan analisis regresi linier berganda.

Hasil: Dari 700 siswa, 9 siswa memiliki riwayat berat badan lahir rendah. Dengan perbandingan 1:3 diperoleh total subyek penelitian 28 anak. Anak-anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah memiliki mean kadar VCAM-1 224,6 ng / ml lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal (b = 224,6, p <0,001), setelah mempertimbangkan pengaruh obesitas.

Kesimpulan: Anak-anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah memiliki mean kadar VCAM-1 lebih tinggi daripada mean anak-anak dengan riwayat berat badan lahir normal.

(15)

commit to user ABSTRACT

Mas Ardi Nugroho Santoso. S500208012. 2011. Correlation between levels of VCAM-1 With History of Low Birth Weight Among 15-18 Years Old Children. Thesis: Master Program in Family Medicine, post-Graduate Program, Sebelas Maret University.

Background: Children with a history of low birth weight have the risk of atherosclerosis in their future. Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) is a group of immunoglobulin adhesion molecules, a receptor protein to marginalization process and mononuclear leukocytes movement along the endotholium.VCAM-1 is an early marker of atherosclerosis which can be detected at an early age.

Objective: To analyze the relationship between levels of VCAM-1 and history of low birth weight among 15-18 years old children.

Methods: Historical cohort study, senior high school in Surakarta, selected through cluster sampling, age 15-18 years in July 2010. The subjects chosen at fixed exposure sampling. Data were analyzed with SPSS 17.0. Mann-Whitney test and multiple linear regression analysis.

Results: Of 700 students, 9 students have a history of low birth weight. With the 1:3 ratio obtained, the total study subjects were 28. Children with history of low birth weight have VCAM-1 mean levels of 224.6 ng / ml higher than children with history of normal birth weight (b = 224.6, p <0.001), after considering the influence of obesity.

Conclusion: Children with history of low birth weight have higher VCAM-1 mean levels than those of normal birth weight.

(16)

commit to user BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Dalam proses aterogenesis, leukosit mononuklear memegang peranan penting. Hal yang paling kritis adalah saat terjadinya perlekatan monosit yang bersirkulasi ke endotel vaskuler, kemudian terjadi migrasi transendotelial. Lebih dari satu dekade mulai dipahami adanya mekanisme molekuler bertahap yang difasilitasi oleh cellular adhesion molecule (CAM) yang terdapat pada permukaan sel endotel vaskuler. Selain itu vascular cellular adhesion molecule-1 (VCAM-1) juga memfasilitasi proses marginalisasi dan rolling leukosit mononuklear sepanjang endotel, VCAM-1 dan intercellular adhesion molecule (ICAM-1) juga memfasilitasi penempelan leukosit ke sel endotel dan perpindahan leukosit ke dalam intima dan menimbulkan penumpukan leukosit pada dinding pembuluh darah. Sehingga pada daerah pembentukan plak aterosklerosis, CAM selalu di temukan (Piero, 2003; Martin, 2000).

Beberapa hasil penelitian melaporkan bahwa proses aterosklerosis dapat diprediksi melalui pemeriksaan kadar VCAM-1 dalam plasma. Menurut Peter dkk, VCAM-1 merupakan prediktor kuat serta optimal dan mampu memberikan gambaran mengenai perluasan aterosklerosis pada orang dewasa (Ordonez, 2003).

Aterosklerosis adalah suatu proses penyakit yang progresif dengan beberapa faktor risiko. Manifestasi klinis aterosklerosis tidak akan muncul hingga usia dewasa, namun pada keadaan tertentu perubahan patologi dimulai dini saat

(17)

commit to user

usia anak-anak pada dekade pertama. Hotman dkk, pada penelitian otopsi 526 individu yang meninggal pada usia 1 – 40 tahun, ditemukannya fatty streaks pada semua individu usia 3 tahun dan fibrous plaques dijumpai pada semua individu usia 30 tahun (Myung, 2008; Julien, 2002). Teori Barker menjelaskan bahwa anak dengan riwayat berat badan rendah mempunyai risiko untuk terjadinya aterosklerosis dikemudian hari (Barker,1989).

Penelitian otopsi dengan 565 subyek yang meninggal saat usia lahir sampai usia 29 tahun, didapatkan sebesar 10 % plak ateroma pada arteri koronaria individu usia 15 – 17 tahun dan kejadian ateroma sebesar 34 % pada arteri koronaria subyek usia 27 – 29 tahun ( Myung, 2008).

Berat lahir dipengaruhi oleh lingkungan intrauterin sekitar 62 %, gen yang di turunkan oleh orang tua sekitar 20 %, dan sekitar 18 % ditentukan oleh gen dari fetus sendiri. Aterosklerosis adalah proses dengan risiko multifaktor, salah satunya adalah riwayat berat lahir rendah, dimana proses terjadinya aterosklerosis sudah dimulai sejak di dalam kandungan. Telah banyak penelitian yang berusaha menjelaskan patogenesis aterosklerosis yang berhubungan dengan faktor risiko riwayat berat lahir rendah (Szitanyi, 2003; Banci, 2009). Sehingga peneliti ingin mencari hubungan antara kadar VCAM-1 dengan riwayat berat lahir rendah.

B. Rumusan Masalah

Apakah terdapat hubungan antara kadar VCAM-1 dengan riwayat berat lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun ?

(18)

commit to user C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum

Menganalisis hubungan antara kadar VCAM-1 dengan riwayat berat badan lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun.

2. Tujuan khusus

i. Mengidentifikasi kadar VCAM-1 pada anak usia 15-18 tahun.

ii. Menilai status antropometri anak usia 15-18 tahun di SMUN Surakarta. iii. Menganalisis pengaruh faktor risiko riwayat berat lahir rendah pada

anak usia 15-18 tahun terhadap kadar VCAM-1.

D. Manfaat Penelitian 1. Manfaat bidang akademik

Diharapkan dapat diketahui pengaruh faktor risiko riwayat berat lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun terhadap kadar VCAM-1.

2. Manfaat bidang pelayanan

Diharapkan dapat memberikan informasi mengenai adanya peningkatan kadar VCAM-1 dengan riwayat berat lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun. Sehingga diharapkan dapat melakukan penatalaksanaan preventif sejak dini terhadap faktor risiko aterosklerosis yang lain.

(19)

commit to user BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Vascular Cell adhesion Molecul-1 (VCAM-1)

1. Definisi

VCAM-1 adalah kelompok imunoglobulin molekul adhesi yang merupakan reseptor protein, molekul adhesi vaskuler pada manusia mempunyai berat 100-110 kDa, terdiri dari 715 asam amino (aa) tipe 1 transmembran glikoprotein dengan karakteristik adanya tujuh tipe immunoglobulin C2. VCAM-1 dapat teridentifikasi lewat pemeriksaan darah , cairan sendi atau pun pemeriksaan cairan serebrospinal (lixin, 2003).

Pada keadaan normal VCAM-1 terekspresi dalam kadar rendah yang diinduksi beberapa sitokin (IL-1, TNF α, IL-4 dan IL-13). Saat terinduksi VCAM-1 memegang peranan penting dalam migrasi lekosit yang akan mengekspresikan VLA-4, bagaimanapun peranan VCAM-1 tergantung dari status ekspresi dan aktivasi semua molekul adhesi (Abbas, 2005).

Pada infeksi awal secara alamiah lekosit memegang peran utama dengan VCAM-1 mempunyai peranan yang minimal dalam migrasi lekosit. Sel-sel lekosit yang masuk ke tempat lesi akan melepaskan produknya dan meneruskan perjalanan proses inflamasi (Abbas, 2005).

(20)

commit to user

2. Peranan VCAM-1 (Molekul Adhesi) Dalam Aterogenesis

Peranan molekul adhesi pada aterogenesis adalah pada saat terjadi migrasi monosit dari plasma ke dalam dinding pembuluh darah. Hal yang paling utama adalah saat terjadinya perlekatan monosit yang bersirkulasi ke endotel vaskular, kemudian terjadi migrasi transendotelial. Lebih dari satu dekade mulai dipahami adanya mekanisme molekuler bertahap yang difasilitasi oleh CAM yang terdapat pada permukaan sel endotel vascular, VCAM-1 memfasilitasi proses marginalisasi dan rolling leukosit mononuklear sepanjang endotel (Martin, 2000; Klaus, 2001).

VCAM-1 dan ICAM-1 memfasilitasi penempelan leukosit ke sel endotel dan perpindahan leukosit ke dalam intima kemudian menimbulkan penumpukan leukosit pada dinding pembuluh darah. CAMs selalu ditemukan pada daerah pembentukan plak aterosklerosis. Proses migrasi monosit di bagi ke dalam 4 tahap, yaitu

a. Tethering dan rolling monosit yang bersirkulasi ke sel endotel

Monosit memasuki area yang cedera, kemudian akan menempel pada endotel dengan longgar, bersifat sementara, dan reversible pada permukaan sel endotel dalam proses yang disebut rolling.

b. Ekspresi molekul adhesi monosit (trigerring)

Tahap ini bertumpang tindih dengan tahap 1 dan 3. Ikatan E dan P selectin pada permukaan monosit akan memulai trigerring. Pada tahap ini terjadi aktivasi monosit untuk mengekspresikan integrin, yang akan menyebabkan suatu ikatan yang kuat antara monosit dan endotel. Monosit

(21)

commit to user

mengekspresikan integrin β-1 dan β-2 yang akan berinteraksi dengan ICAM-1, ICAM-2 dan VCAM-1.

c. Ikatan kuat monosit dengan sel endotel (firm attachment)

Monosit terikat dengan kuat pada endotel. Tahap ini diperantai oleh interaksi integrin monosit dengan molekul adhesi immunoglobulin

superfamili dari endotel, termasuk interaksi integrin β=2 (CD11/CD18)

dengan ICAM-1 dan ICAM-2, integrin β1α4 dengan VCAM-1. Interaksi yang diperantai integrin ini mempunyai kemampuan mengirim tanda terhadap monosit dan memulai reorganisasi dan penyebaran sitoskleton dalam sitoplasma, sehingga memungkinkan pergerakan ke depan dan melepaskan ikatan yang ditinggalkan sedemikian rupa sehingga mencapai sambungan interselular endotel.

d. Migrasi atau diapedesis monosit antara sel endotel menuju ruangan sub-endothelial. Monosit bergerak keluar diantara sambungan endotel yang erat dengan gerakan amuboid yang disebut migrasi transendotelial atau transmigrasi. Langkah ini diperantai platelet cell adhesion molecules

(PECAM), yaitu suatu molekul adhesi kelompok superfamili immunoglobulin yang diekspresikan oleh monosit dan endotel pada bagian sambungan lateral, melalui ikatan domain amino terminal, kemudian monosit akan melewati lamina basalis yang mengandung kolagen, laminin, fibronektin dan heparin sulfat yang berisi glikosaminoglikan dengan perantaraan PECAM dan enzim protease yang dikeluarkan oleh monosit (Stevens, 2008; Abbas, 2005).

(22)

commit to user 3. VCAM-1 Sebagai Petanda Awal Aterosklerosis

Kunci awal perkembangan aterosklerosis adalah saat adhesi monosit pada sel-sel endotel, yang kemudian dapat masuk ke dalam lapisan intima vaskuler. Proses ini dipengaruhi oleh molekul adhesi selular seperti VCAM-1, ICAM-1, selektin dan integrin sebagai mediator. Ekspresi molekul adhesi selular ini relatif rendah pada vaskular normal dan akan meningkat sebagai respon terhadap beberapa rengsangan, diantaranya sitokin dan oksidasi. Pada percobaan binatang dan pemeriksaan histokimia pada jaringan manusia menunjukan adanya peningkatan ekspresi dari molekul adhesi selular pada plak aterosklerotik (Baratawidjaja, 2009; sekarwana, 2005).

VCAM-1 berperan sebagai pengikat yang sangat kuat antara sel endotel dengan monosit dimana VCAM-1 akan berikatan dengan reseptor di sel monosit

yaitu β1-α-4-integrin. Adanya ikatan tersebut maka monosit akan berhenti kemudian monosit akan bergerak di antara dua sel endotel akibat pengaruh dari

macrophage colony stimulating factor (MCSF) terjadi perubahan dari monosit

menjadi makrofag. Pada gilirannya makrofag selain menangkap LDL teroksidasi juga akan mensekresi bermacam-macam faktor sehingga proses aterogenesis akan berlanjut (Myung, 2008).

Menurut Nakai dkk terdapat korelasi antara VCAM-1 dalam sirkulasi dengan VCAM-1 yang terdapat pada lesi aterosklerosis pada aorta manusia, selain itu terjadi peningkatan kadar VCAM-1 dalam sirkulasi pada penderita ini dibandingkan dengan kontrol.

(23)

commit to user

Hal ini didukung oleh Hackman dkk yang menyatakan pada penderita dengan hipertrigliseridemia didapatkan peningkatan yang signifikan dari kadar VCAM-1 dibanding penderita hiperkolesterolemia dan kontrol, sedangkan peningkatan kadar kadar ICAM-1 didapatkan baik pada penderita hiperkolesterolemia maupun hipertrigliseridemia dibanding kontrol. Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan Ohta yang mendapatkan adanya hubungan antara peningkatan kadar VCAM-1 dengan kadar trigliserida dan Apo-B.

Peningkatan kadar VCAM-1 ini mungkin dapat dipakai sebagai indikator aterosklerosis karena sejalan dengan Fruebis dkk yang melaporkan bahwa VCAM-1 berperan penting pada proses aterogenesis awal (Klaus, 2001; Sekarwana, 2005).

Selain itu menurut beberapa penelitian proses aterosklerosis juga dapat diprediksi melalui pemeriksaan kadar VCAM-1 dalam plasma. Menurut Peter, dalam penelitiannya dari 52 orang dengan aterosklerosis yang telah dilakukan angiograms pada sistem arteri didapatkan korelasi luas dari ketidakteraturan dinding pembuluh arteri dengan kadar VCAM-1 di sirkulasi.

Menurut Peter VCAM-1 merupakan penanda yang kuat serta optimal dan mampu memberikan gambaran mengenai perluasan aterosklerosis pada dewasa. Karena sebagian dari protein dilepaskan ke dalam sirkulasi, maka VCAM-1 dapat digunakan sebagi circulating marker untuk adanya aterosklerosis yang disesuaikan dengan berapa beratnya aterosklerosis tersebut. sebaliknya ICAM-1, E-selectin, P-selectin dan trombomodulin (penanda untuk kerusakan sel endotel) tidak berkorelasi dengan perluasan aterosklerosis.

(24)

commit to user

Selain itu serum VCAM-1 dapat digunakan untuk menunjukkan tahapan-tahapan aterosklerosis yang terjadi dan dapat dijadikan serum penanda yang potensial dari aterosklerosis (Karlheinz, 1997).

Beberapa penelitian melaporkan mengenai peranan yang penting dari VCAM-1 pada proses terjadinya aterosklerosis yaitu :

a. Peningkatan ekspresi dari VCAM-1 pada beberapa penelitian plak aterosklerosis manusia.

b. Terdapat hubungan antara banyaknya penumpukan makrofag dengan ekspresi VCAM-1 pada plak aterosklerosis pembuluh yang baru.

c. Peran lisofosfatidilkolin yang merupakan komponen lipoprotein aterogenik memicu ekspresi dari VCAM-1 dan meningkatkan penempelan antara sel monosit dengan endotel pada penelitian kultur sel.

d. LDL yang mengalami oksidasi merupakan salah satu rangkaian proses yang berperan sangat penting dalam ekspresi VCAM-1 bersama sama dengan sitokin.

e. Preventif aterosklerosis dapat dilakukan dengan pendeteksian dini terhadap aterosklerosis dengan pemeriksaan VCAM dan lebih bermakna daripada ICAM, E-selectin dan trombomodulin sebagai marker kerusakan sel endotel.

f. Ekspresi VCAM pada sel otot polos manusia secara in-vivo (Karlheinz, 1997; Allen, 1998; Klaus, 2001; Jan, 2003; John, 2006; Elena, 2007).

(25)

commit to user 4. Proses Awal Aterosklerosis

Proses aterosklerosis pada manusia sangat kompleks sehingga sulit untuk menjelaskan secara jelas kapan awal dari proses aterosklerosis itu terjadi. Pada percobaan binatang, hal yang dapat diketahui secara mikroskopis pada pembuluh darah adanya akumulasi dari lipoprotein aterogenik dan timbunan lemak diantara sel endotel arteri. Timbunan lemak bisa terlihat sekitar 1 sampai 2 minggu setelah onset diet dan terjadi sebelum perpindahan sel mononuklear ke ruang subendotelial (Myung, 2008).

Hal lain yang dapat terdeteksi awal pada proses aterosklerosis binatang adalah diekspresikanya molekul adhesi pada permukaan lumen dari sel endotel. Ekspresi dari VCAM1 adalah penanda awal untuk mendeteksi adanya proses aterosklerosis dan mempunyai spesifikasi untuk monosit dan limfosit yang dapat diamati pada permukaan endotelial dengan hiperkolesterolemia (Wulf, 2002; Elena, 2007; Luigi, 2007; Goodfellow, 2007).

Pada keadaan normal sel – sel endotel akan memproduksi nitric oxide

(NO) dalam jumlah yang cukup untuk menekan oksidasi LDL. Sebaliknya pada keadaan hiperkolesterolemia atau pada lesi aterosklerotik, sintesis NO tetap normal tetapi sebagian dari oksida nitric ini akan “dimakan” oleh radikal superoksida dan LDL teroksidasi sehingga menyebabkan LDL baru yang masuk tidak terproteksi terhadap oksidasi (Fathoni, 2005; Peter, 2006).

LDL teroksidasi juga mempunyai beberapa lemak bioaktif yang lain. Oksisterol yang dihasilkan dari oksidasi kolesterol akan menurunkan ekspresi LPL pada makrofag. Mereka juga mengaktivasi komplemen, yang pada gilirannya

(26)

commit to user

akan melepas MCP-1, sehingga akan meningkatkan rekruitmen monosit-makrofag ke dalam intima yang kaya LDL teroksidasi.

Selain itu oksidasi tersebut akan menghasilkan lisofosfatidilkolin yang merupakan proinflamasi dan merangsang sel endotel untuk mengekspresikan molekul-molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1 dan selektin). Hal ini akan meningkatkan adhsesi monosit dan sel-T pada permukaan endotel (Abbas, 2005).

Dalam ruang subendotel, LDL akan mengalami oksidasi karena serangan senyawa oksigen reaktif (ROS) yang berasal dari makrofag, menjadi minimally

modified LDL-mmLDL (LDL yang teroksidasi minimal), hasil tersebut

selanjutnya dirubah menjadi oxidized LDL (LDL yang teroksidasi sempurna). Mm-LDL akan menyebabkan adhesi atau penempelan monosit mendekati endothelium. Selain itu mm-LDL akan meningkatkan protein proaterogenik seperti monosyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), macrophage colony

stimulating factor (MCSF) dan plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)

Martin, 2000; Newburger, 1999).

Oxidized-LDL (Ox-LDL) merupakan kemotaktik terhadap monosit,

merangsang ekspresi protein adhesi seperti vascular cellular adhesion molecule-1

(VCAM-1), VCAM-1 akan menyebabkan lebih banyak monosit menempel pada endothelium, sedang MCSF serta fibroblast growth factor (FGF) merangsang migrasi dan proliferasi sel otot polos.

Makrofag yang banyak mengandung Ox-LDL ini disebut foam cels (sel busa), yang kemudian diikuti terbentuknya fatty streak (garis lemak), kemudian terbentuk lipid core (inti lemak) yang diselimuti sel otot polos. Fase lebih lanjut

(27)

commit to user

yaitu terbentunya fibrous plaques (plak fibrosa) yang merupakan inti lemak yang dikelilingi oleh fibrous caps (kapsula fibrosa). Dengan terjadinya fisura atau koyaknya trombus, hematoma dan thrombosis, terjadiah complicated lesion atau

advanced lesion (lesi yang melanjut), tempat plak fibrosa mempunyai

kecenderungan untuk terjadinya thrombus mural karena akumulasi tromboksan A-2 , serotonin serta adhesi difosfat. Gambar satu menunjukan perjalanan waktu dari aterosklerosis dimana semakin bertambah usia maka akan semakin komplit aterosklerosis yang terbentuk. (Martin, 2000; Fathoni, 2005; Allen, 1998; Lixin,2003).

Gambar 2.1. Perjalanan waktu aterosklerosis (Leeson,2001)

(28)

commit to user 5. Perkembangan lesi arterosklerotik

Lesi aterosklerotik diawali pada tempat tertentu yang merupakan daerah terjadinya aterosklerotik pada tunika intima arteria (atherosclerotic prone region). Menurut Stary, 2000, perkembangan aterosklerotik dapat dibagi dalam delapan tipe/tahap:

Tipe I : dimulai dengan terjadinya isolated Macrophage Foam cells (sel busa yang merupakan makrofag yang berisi butiran lipoprotein ox-LDL) dan akan berkembang kebeberapa lokasi dari arteria sehingga membentuk penebalan tunika intima, dimana VCAM-1 juga berperan dalam migrasi monosit, seperti pada gambar dua.

(29)

commit to user

Tipe II: merupakan lesi foam cells layers yang mengandung garis atau lembaran

macrophage foam cells dan sel otot polos sehingga terbentuk fatty

streak (garis lemak).

Tipe III : merupakan peralihan antara tipe II dan tipe IV dimana terjadi penambahan butiran lipid ekstraseluler dan infiltrasi otot polos.

Tipe IV : dimana terbentuk lipid core (inti lemak) yang dikelilingi oleh sel otot polos. Fase ini terjadi oleh karena adanya kerusakan sel endotel oleh beberapa faktor risiko, akibat peningkatan permeabilitas vaskuler terhadap LDL dan monosit serta adanya proliferasi otot polos (Fathoni M, 2005).

Infiltrasi dan akumulasi LDL tergantung pada dua mekanisme yaitu aktifitas reseptor spesifik dan mekanisme kerusakan endotel. Semakin besar kerusakan edotel maka infiltrasi LDL endotel semakin banyak.

Kerusakan endotel tergantung pada peran mmLDL dalam peningkatan penepian monosit ke tepi pembuluh darah akibat rangsangan ICAM-1 dan VCAM-I. Setelah monosit melekat pada permukaan pembuluh darah, beberapa molekul protein kemotaktik spesifik seperti MCP-I,CSF dan TGF menarik atau mengikat monosit masuk kedalam jaringan subendotel serta merubah monosit menjadi sel makrofag.

Tipe V: pada fase ini akan terjadi migrasi dan proliferasi sel otot polos serta matriks ekstraseluler yang lebih banyak sehingga akan terjadi fibrous

palaques (plak fibrosa) yang merupakan inti lipid yang diselimuti oleh

(30)

commit to user

Tipe VI: pada fase ini terjadilah advanced lesion atau complicated paques yang akan menentukan progresi atau perjalanan PJK, dimana plak fibrosa mempunyai kecenderungan untuk terjadinya akumulasi tromboxan A2 (Tx A2), serotonin dan adenosine difosfat atau ADP.

Tipe VII: pada fase ini terjadi calcification predominates yang merupakan proses kalsifikasi dari lesi fosfolipid.

Tipe VIII: pada fase ini terjadi fibrous tissue change predominates dimana lesi lebih banyak menunjukkan adanya jaringan fibrosa dengan sedikit atau tanpa inti lipid serta dengan sedikit atau tanpa kalsium (Fathoni, 2005; Boyle, 2005).

B. Anak Dengan Riwayat Berat Lahir Rendah

Bayi berat lahir rendah adalah bayi yang dilahirkan dengan berat lahir kurang dari 2500 gram tanpa memandang masa gestasi. Berat lahir dipengaruhi oleh lingkungan intrauterin sekitar 62 %, gen yang di turunkan oleh orang tua sekitar 20 %, dan sekitar 18 % ditentukan oleh gen dari fetus sendiri (Szitanyi, 2003; Damanik, 2008).

Anak yang mempunyai riwayat kelahiran dengan berat badan lahir rendah telah dilaporkan ada hubungan dengan kejadian penyakit dabetes mellitus (NIDDM), hipertensi, penyakit jantung iskemik (resisten insulin), dan hipertrigliseridemia dikemudian hari. Di mana hal tersebut disebut juga sebagai sindroma bayi kecil (Guyton, 1998; Caroline, 2005).

(31)

commit to user

Aterosklerosis merupakan proses dengan risiko multifaktor. Sampai sekarang tidak ada penjelasan yang jelas mengenai semua faktor risiko pada patogenitas aterosklerosis. Salah satunya adalah riwayat berat lahir rendah, dimana proses terjadinya aterosklerosis sudah dimulai sejak di dalam kandungan. Telah banyak penelitian yang berusaha menjelaskan patogenitas ateroskerosis yang berhubungan dengan faktor risiko berat lahir rendah (Michael, 2008).

Gizi yang tidak adekuat selama masa kehamilan pada berat lahir rendah di perkirakan dapat merubah program pertumbuhan dan metabolisme janin yang akan mempunyai efek yang permanen pada status kesehatannya dikemudian hari (Kaijser, 2008).

Nutrisi yang kurang selama masa kehamilan akan mengubah program pertumbuhan dan metabolisme janin atau akan terjadi defek pada proses pertumbuhan dan metabolisme janin, yang akan merubah struktur dan fungsi metabolism dimana akan terjadi gangguan axis hypothalamic-pituatary-adrenal

(HPA) dan bersama-sama dengan faktor lingkungan dan presdisposisi genetik akan memunculkan suatu kelainan / penyakit di kemudian hari di usia dewasa. Nutrisi yang kurang adekuat selama hamil bisa karena faktor diet yang kurang dari ibu atau karena gangguan transfer fetoplasental (David, 2005; Banci, 2009).

Dengan adanya gangguan selama masa kehamilan maka akan terjadi adaptasi metabolisme/endokrin dari fetus, yang akan bersifat tetap sampai dewasa dan bersama-sama dengan faktor predisposisi genetik dan faktor lingkungan akan menjadi faktor risiko untuk penyakit jantung koroner dikemudian hari.

(32)

commit to user

Hasil penelitian Godfrey dan Barker tahun 2000 didapatkan bahwa nutrisi yang kurang selama masa janin pada masa kehamilan akan menghasilkan pertumbuhan dan metabolik janin yang tidak proporsional yang akan menjadi faktor risiko untuk terjadinya aterosklerosis di masa dawasanya. Masa kehamilan adalah masa pertumbuhan atau bisa disebut sebagai masa kritis dari pertumbuhan dan jika ada gangguan selama masa ini maka akan menyisakan perubahan yang permanen pada organ janin. Selain jantung organ lain juga dapat terganggu karena nutrisi yang kurang, seperti pertumbuhan sel beta pankreas, glomerulus ginjal, seperti yang dijelaskan pada gambar 2.3. (Barker,1989; Leeson, 2001; Paul, 2008; Caroline, 2005).

Gambar.2.3 Risiko penyakit kardiovaskuler pada anak dengan berat badan lahir rendah (Caroline, 2005)

(33)

commit to user

C. Hubungan Riwayat Berat Lahir Rendah Dengan Kenaikan Kadar VCAM-1

Beberapa penelitian telah dipublikasikan untuk mencari hubungan riwayat berat lahir rendah dengan kenaikan kadar VCAM-1 yang akan berakhir dengan kejadian aterosklerosis dikemudian hari. Meskipun tidak banyak yang dapat menjelaskan hubungan tersebut, tetapi cukup untuk menyumbangkan wacana baru. Beberapa hal diduga sebagai patogenesis proses tersebut, diantaranya:

a. Resistensi insulin

Seperti dijelaskan di awal bahwa semua pertumbuhan sel dan metabolik dimulai sejak masa kehamilan, jika ada gangguan pada masa ini maka akan terjadi adaptasi organ. Penelitian menghasilkan bahwa terdapat hubungan antara berat lahir dan kejadian intoleransi glukosa dikemudian hari. Dan jika dihubungkan dengan BMI yang tinggi maka pada kelompok riwayat berat lahir rendah mempunyai risiko enam kali untuk terjadi nya intoleransi glukosa. Prevalensi intoleransi akan meningkat jika BMI digunakan sebagai variable pembanding. Jadi berat lahir rendah kemungkinan adalah bagian dari sindroma metabolik yang berhubungan dengan resistensi insulin, diabetes mellitus, dan hipertensi primer meskipun tidak dapat diterangkan secara jelas patogenesisnya (Dagmar, 2005).

2. Axis Hypothalamic-Pituatary-Adrenal (Axis HPA)

Anak atau orang dewasa yang lahir dengan berat lahir rendah dilaporkan mempunyai kadar kortisol yang lebih tinggi. Hipotesis pada penelitian yang ada dikatakan bahwa perubahan atau gangguan sekresi kortisol yang

(34)

commit to user

diikuti oleh obesitas akan meningkatkan risiko terjadinya sindroma metabolik dan penyakit jantung pada usia dewasa (Ijzerman, 2003).

Pada anak dengan riwayat berat lahir rendah terjadi peningkatan kadar kortisol yang kemungkinan berhubungan dengan peningkatan aktivitas HPA axis, yang akan mengakibatkan efek hiperglikemia dan berkurangnya hormon pertumbuhan (David, 2005; Rebecca, 2001).

3. Endotel Vaskular

Penelitian terbaru mengatakan bahwa terdapat hubungan antara berat lahir dengan perubahan pada endotel vaskular pada masa dekade pertama. Hal ini didukung konsep bahwa faktor prenatal mempunyai pengaruh langsung pada dinding pembuluh darah yang akan dimulainya proses aterogenesis sejak awal kehidupan, dengan berjalannya waktu pengaruh prenatal ini akan bersama-sama dengan faktor risiko klasik mempercepat aterogenesis (Gale, 2006; Robyn, 2007).

Pada penelitian dengan menggunakan USG untuk melihat ketebalan dan aliran darah dalam arteri brakhialis sebelum dan sesudah diberi tekanan dengan manset, didapatkan penurunan aliran darah setelah diberi tekanan pada kelompok dengan berat lahir rendah. Penurunan ini juga didapatkan pada kelompok dengan faktor risiko yang lain yaitu merokok (Martin,2000; Martin, 2005).

4. Apoliprotein B

Meningkat pada pertumbuhan yang terhambat daripada yang normal, jika dihubungkan dengan risiko terhadap aterosklerosis, peningkatan

(35)

commit to user

apolipoprotein B dan Apo A-1 adalah prediktor terhadap aterosklerosis. Pada penelitian yang membandingkan Apo A-1 dan B pada yang mempunyai riwayat berat lahir rendah dengan yang normal, terdapat hasil yang signifikan dimana terdapat kadar Apo B dan rasio Apo B dan A-1 yang lebih tinggi daripada pada kelompok yang lahir dengan berat normal. Apolipoprotein memegang peranan penting dalam metabolisme menjadi plasma lipoprotein. Apo A-1 adalah komponen dari HDL dan aktivator dari lesitin atau kolesterol asiltranferase. Apo B mempunyai ligans untuk reseptor endositosis lipoprotein dan komponen esensial dari kilomikron dan LDL (Ijzeerman, 2001; Skidmore, 2004).

Mekanisme yang jelas mengenai berat lahir dan peningkatan Apo B dan proses aterogenesisnya belum jelas, kemungkinan karena gangguan selama masa intrauteri sehingga menggangu axis HPA, sebagai konsekuensinya terjadi peningkatan kadar kortisol dan penurunan hormon pertumbuhan. Masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mencari alasan dibalik hubungan ini (Radunovic, 1999; Stephen, 2008).

D. Pengaruh Obesitas Dan Usia Terhadap kadar VCAM-1

Obesitas didefinisikan secara sederhana sebagai penimbunan lemak berlebih pada jaringan adiposa. Obesitas bersumber dari jumlah makanan berupa kalori yang di makan lebih tinggi dari jumlah kalori yang dipergunakan dalam kehidupan sehingga terdapat kelebihan kalori yang disimpan dalam bentuk jaringan lemak. Obesitas menaikkan resistensi insulin, hiperinsulinemia,

(36)

commit to user

hipertensi, hipertrigliseridemia, menurunkan HDL kolesterol, yang semuanya dapat menurunkan NO dan meningkatnya ROS sehingga dapat meningkatkan ekspresi VCAM-1 pada vaskuler.

Semua bentuk penyakit kardiovaskuler meningkat prevalensinya berhubungan dengan usia, bahkan faktor risiko kardiovaskuler ini belum banyak diketahui, menunjukkan bahwa ketuaan mengubah fungsi vaskuler dan dengan berjalannya waktu di tambah semakin panjangnya paparan bahan-bahan yang dapat meningkatkan ROS maka kadar VCAM-1 juga akan meningkat seiring waktu dan terbentuknya aterosklerosis secara utuh pada usia dewasa (Hepri, 2005).

(37)

commit to user E. Kerangka konsep

Lingkup penelitian Gambar.2.4. Kerangka konsep

Riwayat Berat Lahir Rendah ( < 2500 g)

Lingkungan Intrauteri Genetik

Axis HPA Terganggu Resistensi insulin Kerusakan Endotel vaskular

NO menurun

ROS meningkat

Migrasi Monosit Kadar VCAM-1 Tinggi

Sel Busa

Aterosklerosis Obesitas

Bertambahnya Usia

(38)

commit to user Keterangan kerangka konsep

Berat lahir dipengaruhi oleh faktor intra uteri dan genetik, pada riwayat berat lahir < 2500 gram akan terjadi adaptasi endokrin dan metabolisme sehingga terjadi perubahan axis HPA yang kemudian dapat terjadi resistensi insulin dan kerusakan sel endotel vaskuler yang semuanya dapat menurunkan NO dan meningkatkan ROS sehingga terekspresinya VCAM-1 dan terjadi rekruitmen dari monosit di vaskuler dan terjadi perpindahan transendotel menjadi makrofag, jika proses terus berjalan akan terbentuk sel busa dan ateroskerosis secara komplit. Obesitas dapat mengakibatkan resistensi insulin dan meningkatnya ROS sehingga terekspresinya VCAM-1 dan dengan berjalanya usia atau semakin lama terpaparnya dengan faktor risiko maka kadar VCAM-1 akan semakin banyak terekspresi di vaskuler.

F. Hipotesis

Terdapat hubungan antara kadar VCAM-1 dengan riwayat berat badan lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun.

(39)

commit to user BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

A. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian historical cohort untuk menelaah hubungan antara kadar VCAM-1 dengan riwayat berat lahir rendah pada anak usia 15-18 tahun.

B. Tempat dan Waktu

Penelitian ini dilakukan di SMU Negeri 1 di Surakarta pada bulan Juli 2010.

C. Populasi

1. Populasi target pada penelitian ini adalah anak usia 15-18 tahun.

2. Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah anak usia 15-18 tahun di SMUN 1 Surakarta.

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel

Sampel diperoleh dengan cara pencuplikan kluster (cluster sampling). Langkah pertama dilakukan pendataan SMUN di Surakarta kemudian dipilih satu sekolahan secara acak. Dari sekolahan yang terpilih secara acak, diambil sampel penelitian secara fixed exposure sampling, merupakan prosedur pencuplikan yang dimulai dengan memilih sampel berdasarkan status paparan subjek, sedang status penyakit subjek bervariasi mengikuti status paparan subjek yang sudah ‘fixed’.

(40)

commit to user

1. Kriteria inklusi: anak-anak yang mempunyai catatan berat lahir, dari KMS atau seritifikat kelahiran dari rumah sakit.

2. Kriteria eksklusi: anak-anak yang tidak masuk sekolah dan menolak menandatangani informed consent persetujuan mengikuti penelitian.

E. Besar Sampel

Sampel penelitian didapat secara fixed exposure sampling, dengan perbandingan subyek yang mengalami paparan berupa riwayat berat lahir rendah dengan berat badan lahir normal sebesar 1:3.

F. Identifikasi Variabel Penelitian

1. Variabel tergantung adalah kadar VCAM-1

2. Variabel bebas adalah riwayat berat badan lahir rendah . 3. Variabel Perancu yang dinilai adalah usia dan obesitas.

G. Definisi Operasional dan Cara Pengukuran

1. Kadar VCAM-1

a. adalah kelompok imunoglobulin molekul adhesi yang merupakan reseptor protein, yang berperan sebagai pengikat yang sangat kuat antara sel endotel vaskuler dengan monosit dimana VCAM-1 akan berikatan dengan reseptor di sel monosit yaitu β1-α -4-integrin, yang terekspresi akibat meningkatnya ROS oleh karena

(41)

commit to user

adanya faktor risiko riwayat berat lahir rendah yang merupakan tahap awal dari pembentukan aterosklerosis.

b. Pengukuran VCAM-1 dengan metode enzyme linked

immunosorbent assay (Elisa). Dengan bahan pemeriksaan serum

darah menggunakan prinsip Quantitative sandwich enzyme

immunoassay dengan menggunakan enzim Horseradish

peroxidase. Antibodi monoklonal yang spesifik terhadap VCAM-1

diletakkan pada dinding sumur mikroplate. Antibodi tersebut akan bereaksi dengan VCAM-1 dalam serum, kemudian diikat dengan antibodi human yang telah dilabel membentuk komplek.

2. Riwayat berat lahir rendah

a. adalah setiap anak yang mempunyai riwayat berat lahir < 2500 gram, tanpa memandang usia kehamilan.

b. Riwayat berat lahir rendah didapatkan dari kuisioner yang diberikan kepada orang tua sesuai dengan sertifikat kelahiran/catatan kelahiran.

3. Definisi anak pada penelitian ini adalah yang berumur tepat 15 ≥ s/d ≤ 18 tahun pada saat penelitian sesuai yang tercatat di akta kelahiran.

4. Jenis kelamin pada penelitian ini adalah terbagi menjadi dua yaitu laki-laki dan perempuan sesuai akta kelahiran.

(42)

commit to user

5. Status gizi

a. Dibagi menjadi dua kelompok yaitu obesitas dan bukan obesitas. Kriteria obesitas ditentukan berdasarkan Indeks Masa Tubuh (IMT) yaitu berat badan dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi badan dalam meter (kg/m2). Dikatakan obesitas bila IMT lebih dari atau sama dengan persentil ke-95 kurva BMI (indeks masa tubuh) menurut usia dan jenis kelamin CDC 2000.

b. Berat badan diukur dengan menggunakan alat timbangan geser Internasional, buatan PT Medifortuna Farm, Bandung, Indonesia yang telah ditera dengan kapasitas maksimal 160 kg dan ketelitian 0,1 kg. Anak ditimbang tanpa sepatu, kaos kaki dan ikat pinggang. Angka dibaca dalam kilogram, pengukuran dilakukan 2 kali, hasilnya adalah rata-ratanya.

c. Pengukuran tinggi badan dengan menggunakan alat microtoire,

yang sudah ditera untuk mengukur tinggi badan dengan kapasitas maksimal 200 cm, dengan ketelitian 0,1 cm. Anak diukur tanpa sepatu, saat pengukuran kedua tumit merapat, tumit anak, pantat, bahu dan kepala menempel pada tembok. pengukuran dilakukan dua kali dan diambil rata-ratanya.

(43)

commit to user H. Izin subyek penelitian

Penelitian ini dilakukan atas persetujuan orangtua atau wali dengan cara menandatangani informed consent yang diajukan oleh peneliti, setelah sebelumnya mendapat penjelasan mengenai tujuan dan manfaat dari penelitian tersebut.

(44)

commit to user I. Alur penelitian

Cluster random, dipilih satu SMUN secara acak

Gambar 3.1 Alur penelitian

SMUN di Surakarta

Anak-anak pada SMUN yang terpilih secara acak

Riwayat Berat lahir rendah

Pengukuran berat badan dan tinggi badan

Pengambilan darah vena (pengukuran kadar VCAM)

Kriteria inklusi

fixed exposure sampling 1:3

Riwayat tidak berat lahir rendah

Analisis Kriteriaeksklusi

(45)

commit to user J. Pengolahan data

Data dianalisis mengunakan program SPSS 17.0. Data kadar VCAM-1 ditampilkan dalam mean. Dilakukan uji Mann-Whitney untuk melihat mean

kadar VCAM-1 pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah dan normal. Dilakukan analisis regresi linier ganda tentang hubungan antara VCAM-1 dan berat badan lahir, dengan mengontrol pengaruh obesitas.

K. Jadwal kegiatan

Bulan Juli 2010 – Desember 2010

WAKTU KEGIATAN

Jun Jul Agt Sep Okt Nov Des Perijinan dan Randomisasi

SMUN

Pelaksanaan penelitian Pengolahan data

(46)

commit to user BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN A. Hasil penelitian

Penelitian ini dilakukan di SMU Negeri 1 Surakarta setelah dilakukan pencuplikan kluster (cluster sampling) pada bulan Juli 2010. Didapatkan dari 700 siswa hanya 7 anak siswa yang memenuhi kriteria inklusi dengan jenis kelamin 3 perempuan dan 4 laki-laki, dengan perbandingan 1:3 (fixed exposure sampling) didapatkan total 28 anak yang memenuhi sebagai subyek penelitian, dengan distribusi jenis kelamin 18 perempuan dan 10 laki-laki.

Tabel 4.1 Karakteristik dasar subyek penelitian (n=28)

n %

Jenis kelamin

Laki-laki 10 36 Perempuan

Status Gizi

Obesitas Bukan obesitas

2 26

0.07 93

Table 4.1 menunjukan karakteristik dasar subyek penelitian. Subyek penelitian di dominasi jenis kelamin perempuan sebesar 64 % dan hanya didapatkan subyek penelitian dengan obesitas sebesar 0.07 %.

(47)

commit to user

Tabel 4.2 Hasil uji Mann-Whitney tentang beda kadar VCAM-1 anak dengan riwayat berat badan lahir rendah dan normal (n=28)

Berat Badan Lahir

n Mean Median SD

Mann-Whitney (U)

BBL Rendah 7 869.6 900.0 137.2 18.00 0.003 BBL Normal 21 649.6 646.9 82.0

Tabel 4.2 menunjukkan mean kadar VCAM-1 anak dengan riwayat berat badan lahir rendah lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal ( mean 870 ng/mL vs 650 ng/mL), dan perbedaan itu secara statistik signifikan (p = 0.003).

Gambar 4.1 Box plot beda rata-rata kadar VCAM-1 antara anak dengan riwayat berat badan lahir rendah dan normal

(48)

commit to user

Gambar 4.1 menunjukkan rata-rata kadar VCAM-1 anak dengan riwayat berat badan lahir rendah lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal.

Tabel 4.3 Hasil analisis regresi linier ganda tentang hubungan antara kadar VCAM-1 dan riwayat berat badan lahir, dengan mengontrol pengaruh obesitas (n=28)

Variabel Koefisien regresi (b)

p CI 95%

Batas bawah Batas atas

BBLR 224.6 <0.001 134.8 691.6 Obesitas 48.5 0.515 -102.6 199.5 Konstan 644.9 <0.001 598.3 691.6

Adjusted R2=

47.6%

p= <0.001

Tabel 4.3 menunjukkan bahwa anak dengan riwayat berat badan lahir rendah rata-rata memiliki kadar VCAM-1 225 ng/mL lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal, dan hubungan itu secara statistik signifikan (b = 224.6; p < 0.001; CI 95% 134.8 s/d 691.6). Hubungan tersebut setelah memperhitungkan pengaruh dari obesitas, yang dalam analisi ini tidak mempunyai pengaruh yang secara statistik signifikan terhadap kadar VCAM-1. Dari hasil analisis regresi linier ganda didapatkan Adjusted R2 sebesar 48 % yang artinya riwayat berat badan lahir rendah mampu menjelaskan variasi kadar VCAM-1sebesar 48 % setelah memperhitungkan faktor obesitas.

(49)

commit to user B. Pembahasan

Penelitian ini bertempat di SMU negeri 1 Surakarta, setelah dilakukan pencuplikan kluster (cluster sampling) terhadap delapan SMU negeri yang ada di kota Surakarta. Populasi terjangkau pada penelitian ini sebesar 700 siswa, dan hanya 9 siswa yang mempunyai riwayat berat badan lahir rendah tetapi 7 yang memenuhi kriteria inklusi dan 2 menolak untuk ikut serta dalam penelitian ini. Dengan perbandingan 1: 3 (fixed exposure sampling) maka total subyek penelitian adalah 28 subyek Data penelitian berasal dari kuisioner dan hasil pemeriksaan laboratorium (kadar VCAM-1).

Anak dengan riwayat berat badan lahir rendah pada penelitian ini sebesar 9 siswa atau sekitar 1: 78 siswa, dengan distribusi jenis kelamin 3 perempuan dan 4 laki-laki dari total 700 siswa atau sekitar 1:233 anak untuk perempuan dan 1:175 anak untuk jenis kelamin laki-laki. Belum ada data penelitian sebelumnya mengenai kejadian anak SMU dengan riwayat berat badan lahir rendah, dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk menganalisis angka kejadian anak dengan riwayat BBLR ini.

Pada penelitian ini didapatkan mean kadar VCAM-1 anak dengan riwayat berat badan lahir rendah lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal ( mean 870 ng/mL vs 650 ng/mL ), dan perbedaan itu secara statistik signifikan (p = 0.003). Belum ada data penelitian sebelumnya mengenai kadar VCAM-1 pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah.

Pada anak dengan berat badan lahir rendah maka akan terjadi gangguan sistim metabolik dan endokrin sejak dalam kandungan sehingga akan terjadi

(50)

commit to user

gangguan aksis HPA, resistensi insulin dan kerusakan endotel vaskuler. Dengan berjalannya waktu NO akan menurun, ROS akan meningkat dan terekspresinya VCAM-1 dipermukaan endotel yang mengalami kerusakan yang pada akhirnya jika terus berlangsung akan terbentuk plak aterosklerosis yang lengkap. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian ini dimana pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah mempunyai mean kadar VCAM-1 yang lebih tinggi dibandingkan anak dengan riwayat berat badan lahir normal (Baker 2000, David 2005, Gale 2006).

Pada penelitian ini digunakan usia 15-18 tahun atau batasan maksimal dari batasan umur untuk anak sesuai WHO, karena berdasarkan penelitian sebelumnya dengan metode otopsi, pada usia ini sudah terbentuk plak ateroma, diharapkan pada usia ini jika dilakukan pemeriksaan kadar VCAM-1 pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah sudah mendeteksi secara dini proses awal sebelum terbentuknya plak ateroma (Myung, 2008).

Status gizi pada penelitian ini dibagi menjadi dua yaitu obesitas dan bukan obesitas. Setelah memperhitungkan pengaruh obesitas pada penelitian ini menunjukkan bahwa anak dengan riwayat berat badan lahir rendah rata-rata memiliki kadar VCAM-1 225 ng/mL lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal, dan hubungan itu secara statistik signifikan (b = 224.6;

p < 0.001; CI 95% 134.8 s/d 691.6). Obesitas dalam analisi ini tidak mempunyai pengaruh yang secara statistik signifikan terhadap kadar VCAM-1 (p = 0.515; CI 95 % - 102.6 s.d 199.5), dimana pada penelitian ini hanya didapatkan 2 subyek yang mempunyai status gizi obesitas dan setelah dianalisis tidak dapat

(51)

commit to user

menjelaskan bahwa kadar VCAM-1 yang tinggi tidak selalu disebabkan karena status gizi yang obesitas (dengan CI 95% - 102.6 s.d 199.5). Pada penelitian ini faktor riwayat berat badan lahir rendah setelah memperhitungkan faktor obesitas mampu menjelaskan variasi kadar VCAM-1 sebesar 48% (Adjusted R2= 47.6% ). Belum ada data penelitian sebelumnya mengenai kadar VCAM-1 pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah dan obesitas.

Obesitas dapat menyebabkan resistensi insulin, kerusakan endotel vaskuler dengan mekanisme yang berbeda, tetapi pada akhirnya dapat meningkatkan ekspresi VCAM-1 dipermukaan endotel vaskuler. Belum ada data mengenai kadar VCAM-1 pada anak SMU dengan obesitas, pada penelitian ini tidak didapatkan hasil yang signifikan terhadap kadar VCAM-1, hal ini mungkin disebabkan sedikitnya sampel obesitas dan untuk mengetahui pengaruh terhadap kadar VCAM-1 diperlukan penelitian lebih lanjut.

C. Kelemahan Penelitian

Jumlah subyek yang terlalu sedikit dapat mempengaruhi kemaknaan pada saat analisis data. Didapatkan rentang confidence interval yang lebar terutama pada analisis pengaruh obesitas terhadap kadar VCAM-1. Diperlukan penelitian serupa dengan memperhitungkan variable perancu yang lain selain obesitas.

(52)

commit to user BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah mempunyai mean kadar VCAM-1 224.6 ng/ml lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal (b= 224.6; p< 0.001). Kesimpulan ini dibuat setelah memperhitungkan pengaruh obesitas.

B. Saran

Dari hasil penelitian ini didapatkan kadar VCAM-1 yang lebih tinggi pada anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah sehingga dapat melakukan penatalaksanaan preventif sejak dini terhadap terjadinya aterosklerosis dikemudian hari

C. Implikasi Penelitian 1. Bagi Bidang Akademik

Anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah mempunyai pengaruh terhadap kadar VCAM-1, dan sebagai masukan untuk penelitian lebih lanjut mengenai riwayat berat badan lahir rendah terhadap kejadian aterosklerosis dikemudian hari.

(53)

commit to user 2. Bagi Bidang Pelayanan Kedokteran keluarga

Seorang dokter keluarga diharapkan mengerti dan mampu memberikan informasi mengenai faktor risiko riwayat berat lahir rendah terhadap kadar VCAM-1 dan terjadinya aterosklerosis dikemudian hari sehingga dapat dilakukan tindakan preventif sedini mungkin.

(1)

commit to user

Gambar 4.1 menunjukkan rata-rata kadar VCAM-1 anak dengan riwayat berat badan lahir rendah lebih tinggi daripada anak dengan riwayat berat badan lahir normal.

Tabel 4.3 Hasil analisis regresi linier ganda tentang hubungan antara kadar VCAM-1 dan riwayat berat badan lahir, dengan mengontrol pengaruh obesitas (n=28)

Variabel Koefisien

regresi (b)

p CI 95%

Batas bawah Batas atas

BBLR 224.6 <0.001 134.8 691.6

Obesitas 48.5 0.515 -102.6 199.5

Konstan 644.9 <0.001 598.3 691.6

Adjusted R2=

47.6%

p= <0.001

(2)

commit to user

B. Pembahasan

Pada anak dengan berat badan lahir rendah maka akan terjadi gangguan sistim metabolik dan endokrin sejak dalam kandungan sehingga akan terjadi

(3)

commit to user

(4)

commit to user

mampu menjelaskan variasi kadar VCAM-1 sebesar 48% (Adjusted R2= 47.6% ).

Belum ada data penelitian sebelumnya mengenai kadar VCAM-1 pada anak dengan riwayat berat badan lahir rendah dan obesitas.

C. Kelemahan Penelitian

(5)

commit to user BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah

mempunyai mean kadar VCAM-1 224.6 ng/ml lebih tinggi daripada anak dengan

riwayat berat badan lahir normal (b= 224.6; p< 0.001). Kesimpulan ini dibuat setelah memperhitungkan pengaruh obesitas.

B. Saran

Dari hasil penelitian ini didapatkan kadar VCAM-1 yang lebih tinggi pada anak usia 15-18 tahun dengan riwayat berat badan lahir rendah sehingga dapat

melakukan penatalaksanaan preventif sejak dini terhadap terjadinya

aterosklerosis dikemudian hari

C. Implikasi Penelitian

1. Bagi Bidang Akademik

(6)

commit to user

2. Bagi Bidang Pelayanan Kedokteran keluarga

HUBUNGAN KADAR VASCULAR CELL ADHESION MOLECULE 1 (VCAM 1) DENGAN RIWAYAT BERAT BADAN LAHIR RENDAH PADA ANAK USIA 15 18 TAHUN