Hubungan Kontrol Gula Darah dan GFK
2012, melakukan penelitian untuk melihat hubungan kontrol gula darah yang diukur menggunakan kadar HbA1c dengan GFK. Yafee membagi kadar HbA1c
menjadi rendah HbA1c 7, sedang 7-8 dan tinggi 8, didapatkan bahwa kelompok dengan kadar HbA1c sedang atau tinggi mempunyai nilai yang rendah
pada pemeriksaan
The Modified Mini-Mental State Examination
3MS dan
The Digit Symbol Substitution Test
DSST, dibandingkan dengan kelompok dengan kadar HbA1c rendah. Nilai yang rendah pada kedua pemeriksaan ini menunjukkan
adanya GFK. Cukierman-Yaffe dkk 2009, menjelaskan beberapa kemungkinan yang
dapat mendasari terjadinya hal tersebut. Kemungkinan pertama adalah karena tingginya kadar glukosa berhubungan dengan tingginya prevalensi dari risiko
kardiovaskular dan penyakit serebrovaskular, dan hubungan terjadinya GFK mungkin melalui penyakit serebrovaskuler. Kemungkinan kedua adalah paparan
kadar glukosa yang tinggi dalam jangka waktu lama mungkin mempercepat terjadinya GFK. Kemungkinan ketiga adalah tingginya kadar HbA1c
menggambarkan terjadinya penurunan fungsi insulin baik sekresi, aktivasi atau keduanya. Terdapat banyak reseptor insulin di otak. Beberapa mempunyai peran
dalam transpor glukosa, dan beberapa diperkirakan mempunyai peran dalam proses kognitif. Beberapa penelitian telah memperkirakan bahwa penurunan fungsi
kognitif merupakan akibat dari penurunan efek insulin di otak.
2.3.2Patofisiologi
Beberapa kemungkinan yang dapat menjelaskan terjadinya hubungan antara DM dan GFK antara lain: DM merupakan salah satu faktor risiko penyakit
serebrovaskuler, hubungan antara GFK dan DM mungkin melalui proses penyakit serebrovaskular. Depresi terjadi lebih sering pada pasien dengan diabetes dan
secara klinis hal ini cukup susah untuk dibedakan dengan GFK Cukierman dkk, 2005.
Patofisiologi yang mendasari perkembangan ganguan fungsi kognitif pada penderita DM belum dapat sepenuhnya dijelaskan. Berbagai hipotesis seperti
terlihat pada gambar 2.1, dengan bukti pendukung yang ada, menjelaskan berbagai peran potensial hiperglikemia, penyakit vaskuler, hipoglikemia, resistensi insulin
dan deposisi amiloid dengan kejadian GFK pada penderita DM Kodl dan Seaquist, 2008.
Gambar 2.1 Mekanisme yang mungkin berperan pada terjadinya GFK pada penderita DM. Tidak semua mekanisme muncul pada setiap penderita
Kodl dan Seaquist, 2008.
Hiperglikemia menginduksi kerusakan
organ target “penyakit microvaskuler”
Resistensi Insulin “penyakit
makrovaskuler” serebrovaskular
Hilangnya C- peptida
Hilangnya alelApoε4
Hipoglikemia
Gangguan fungsi kognitif
Peran Hiperglikemia
Mekanisme hiperglikemia menyebabkan GFK belum jelas. Pada organ yang lain, hiperglikemia merusak fungsi organ melalui melalui berbagai jalur
mekanisme, seperti aktivasi jalur poliol, peningkatan pembentukan
advanced glycation end products
AGEs, aktivasi
diacylglycerol
DAG dari protein kinase C PKC, dan peningkatan pemindahan glukosa dalam jalur
hexosamine.
Mekanisme yang sama mungkin terjadi pada otak dan mengiduksi perubahan fungsi kognitif yang terdeteksi pada penderita DM Kodl dan Seaquist, 2008.
Pada jalur poliol Gambar 2.2
,
enzim
aldose reduktase
berfungsi menurunkan toksik
aldehyde
pada sel untuk menonaktifkan alkohol, tetapi pada kondisi kadar glukosa dalam darah tinggi,
aldose reductase
juga menurunkan glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian teroksidasi menjadi fruktosa. Sorbitol dan
fruktosa keduanya tidak terfosforilasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik, sehingga lamban penetrasinya melalui membran lipid
bilayer
. Akibatnya terjadi akumulasi poliol intraselular, dan sel akan membengkak, akibat masuknya air ke dalam sel
karena proses osmotik. Sebagai akibat dari proses tersebut akan terjadi ketidakseimbangan elektrolit dan metabolit yang secara keseluruhan akan
mengakibatkan kerusakan sel. Pada proses penurunan kadar glukosa intraselular yang tinggi menjadi sorbitol,
aldose reductase
menggunakan kofaktor
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hidrogenase
NADPH yang merupakan kofaktor yang penting untuk regenerasi antioksidan intraselular dan
menurunkan kadar
glutathione
. Menurunnya kadar NADPH dikenal sebagai keadaan pseudohipoksia. NADPH juga sangat diperlukan dalam proses pertahanan
antioksidan sehingga menurunnya kadar NADPH akan menyebabkan terjadinya stres oksidatif yang lebih besar Brownlee,2005; Waspadji, 2006
.
Gambar 2.2 Hiperglikemia meningkatkan perubahan pada jalur poliol Brownlee, 2005
Pada pembentukan AGEs terdapat tiga mekanisme kerusakan sel Gambar 2.3. Mekanisme pertama, dimana sel endotelial mengalami modifikasi termasuk
protein intraselular. Protein ini mempunyai peranan pada regulasi transkripsi gen. Mekanisme kedua, prekursor AGEs keluar secara difus dari dalam sel dan merubah
matrik molekul ekstraselular, dan perubahan ini menyebabkan disfungsi selular. Mekanisme ketiga, prekursor AGEs secara difus keluar dari dalam sel dan merubah
protein yang bersirkulasi dalam darah termasuk albumin. Perubahan protein yang bersirkulasi akan berikatan dengan reseptor AGEs RAGEs dan akan terjadi
aktivasi
mitogen activated protein kinase
MAPK dan transformasi inti dari faktor transkripsi NF-kB, sehingga terjadi perubahan transkripsi gen target terkait dengan
mekanisme proinflamatori dan molekul perusak jaringan Brownlee, 2005.
Gambar 2. 3 Peningkatan produksi dan konsekuensi patologis AGEs Brownlee, 2005
Peran AGEs dan RAGEs pada perkembangan komplikasi DM pada otak masih belum jelas. Suatu penelitian pada tikus dengan diabetes yang menunjukkan
gangguan kognitif ditemukan peningkatan RAGEs pada neuron dan sel glia dan terjadi kerusakan pada substansia alba dan myelin, yang menunjukkan
kemungkinan adanya peran dari RAGEs dalam perkembangan gangguan fungsi serebral Toth dkk, 2006
Hiperglikemia intraselular akan meningkatkan
diacyllycerol
DAG intraselular, dan selanjutnya akan meningkatkan PKC, terutama PKC-
β. Perubahan ini akan berpengaruh pada sel endotel, menyebabkan terjadinya vasoreaktivitas
melalui keadaan meningkatnya
endotelin
-1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan proliferasi sel otot polos dan menyebabkan terbentuknya
sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan seperti
transforming growth factor
β TGF-
β dan
vascular endothelial growth factor
VEGF. Protein kinase C juga
akan berpengaruh menurunkan aktifitas dari fibrinolisis Gambar 2.4. Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan-perubahan yang selanjutnya akan
mengarah kepada
angiopati diabetik
Waspadji, 2006.
Gambar 2.4 Peranan hiperglikemia dalam menginduksi PKC Brownlee, 2005
Mekanisme terakhir akibat hiperglikemia adalah terjadinya perubahan pada jalur
hexosamine
Gambar 2.5. Pada kondisi kadar gula yang tinggi pada intraselular, sebagian besar glukosa ini akan dimetabolisme melalui proses
glikolisis, glukosa akan dirubah menjadi glukosa-6 phospat kemudian menjadi fruktosa-6 phospat. Fruktosa-6 phospat akan dirubah menjadi glukosamin-6
phospat dengan menggunakan enzim
glutamine fructose-6
phosphate amidotransferase
GFAT dan selanjutnya menjadi
uridine diphosphate
UDP
N- acetyl glucosamine.
Serupa dengan proses phosporilasi dan overmodifikasi oleh glukosamine yang lain, hal ini sering menyebabkan terjadinya perubahan ekspresi
gen yang patologis. Pada akhirnya kondisi ini akan meningkatkan ekspresi dalam perubahan
transforming growth factor-
β1 dan
plasminogen activator inhibitor-1
PAI-1, dimana keduanya akan memberikan efek buruk terhadap pembuluh darah Brownlee, 2005.
Gambar 2. 5 Hiperglikemia meninkatkan perubahan pada jalur hexosamine Brownlee, 2005
Peran Penyakit Vaskular
Pasien dengan diabetes mempunyai risiko terjadinya stroke trombosis 2 hingga 6 kali, dan penyakit vaskuler telah lama dihipotesiskan mempunyai
kontribusi terhadap GFK. Suatu studi autopsi pada pasien dengan DM yang lama menunjukkan perubahan yang terkait penyakit vaskuler, seperti degenerasi otak
menyeluruh,
pseudocalsinosis
, demielinisasi dari nervus kranialis dan medula spinalis, dan fibrosis saraf. Penebalan pada basal kapiler yang merupakan pertanda
mikroangiopati diabetes, juga ditemukan pada otak penderita dengan DM Kodl dan Seaquist, 2008. Pada penderita DM juga ditemukan penurunan aliran darah ke
otak secara global, dimana hal ini serupa dengan yang ditemukan pada pasien dengan demensia. Diperkirakan bahwa penurunan aliran darah otak, bersama-sama
dengan stimulasidari reseptor
thromboxane
A2 dapat terjadi pada penderita DM,
dimana hal ini berkontribusi pada ketidakmampuan pembuluh darah serebral utuk melakukan vasodilatasi secara adekuat yang dapat meningkatkan kejadian iskemia.
Iskemia dan hiperglikemia secara bersama-sama mungkin menyebabkan kerusakan pada otak, dimana hiperglikemia pada kondisi iskemia akan meningkatkan produksi
laktat sehingga menyebabkan asidosis yang akan memperburuk kerusakan pada otak Kodl dan Seaquist, 2008.
Peran Hipoglikemia
Pasien dengan DM dapat terjadi kondisi hipoglikemia yang timbul akibat peningkatan kadar insulin yang kurang tepat atau obat yang meningkatkan produksi
insulin seperti sufonilurea. Hampir semua pasien yang mendapat terapi insulin dan sebagian besar pasien yang mendapat terapi sulfonilurea pernah mengalami kondisi
hipoglikemia. Episode berulang dari hipoglikemia yang berat telah dikaitkan sebagai kemungkinan penyebab GFK pada penderita DM. Kondisi hipoglikemia
dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel otak. Oleh karena otak hanya menyimpan glukosa dalam jumlah yang sedikit, maka fungsi otak sangat tergantung
pada kadar glukosa dalam sirkulasi Soemadji, 2006. Hipoglikemi mungkin mempunyai efek terhadap fungsi kognitif, tetapi hanya sedikit bukti yang
mendukung bahwa GFK disebabkan oleh hipoglikemia Cukierman dkk, 2005. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penderita DM dengan GFK lebih
rentan terhadap kejadian hipoglikemia. Bruce dkk 2009, dengan menggunakan sampel sebanyak 302 penderita DM pada
the Fremantle diabetes study
danPunthakee dkk 2012, pada penelitian ACCORD yang melibatkan 2.956 penderita DM tipe 2, melaporkan bahwa GFK merupakan faktor risiko penting
terjadinya hipoglikemia pada penderita DM. Bruce dkk 2009, juga melaporkan bahwa tidak ada bukti yang mendukung bahwa hipoglikemia menyebabkan
terjadinya GFK. Feinkohl dkk, 2014 pada
the Edinburgh Type 2 Study
dengan menggunakan sampel sebesar 831 penderita DM tipe 2 dan dilakukan observasi
selama 4 tahun melaporkan bahwa penderita dengan GFK pada awal penelitian akan meningkatkan kejadian hipoglikemi sebesar dua kali lipat. Hal ini
dimungkinkan karena penderita dengan GFK kurang dapat mengenali gejala hipoglikemia, melakukan terapi yang tepat bila hal ini terjadi serta mencegah
terjadinya hipoglikemia dengan memodifikasi terapi diabetes.
Peran Resistensi Insulin
Resistensi insulin diduga dapat menyebabkan terjadinya GFK, hal ini dikarenakan resistensi insulin lebih banyak ditemukan pada pasien dengan
demensia dibandingkan dengan orang sehat. Mekanisme resistensi insulin menyebabkan terjadinya GFK masih belum jelas, tetapi telah diduga akibat
peningkatan pembentukan amiloid, selain itu juga diperkirakan bahwa peningkatan risiko GFK pada resistensi insulin diakibatkan oleh kelainan mikrovaskuler
Geroldi dkk, 2005.
28