antara yang euglikimia selama tidur dengan pasien diabetes tipe 1 yang mengalami hipoglikemia relatif selama tidur 2,2 mmol selama tidur menununjukan adanya
gangguan memori deklaratif. Namun tidak dijumpai defisit neurokognitif pada beberapa studi dimana hipoglikemia nokturnal yang diinduki selama tidur.
3.4. Peran Resistensi Insulin dan Amyloid
Meskinpun peran dari insulin pada metabolisme serebral dan fungisnya masih diselidiki, penelitian selama duapuluh tahun dalam bidang ini telah memberi banyak
pencerahan. Sebelumnya diduga otak adalah organ yang tidak memerlukan insulin, namun banyak penelitian yang mempertanyakan hal itu. Reseptor insulin dan ekspresi
mRNA telah dijumpai terdistribusi luas di otak dengan menggunakan immunohistochemistry dan in situ hybridization, secara berturut termasuk bulbus
olfaktorius, hipotalamus, hipokampus, serebelum, kortek piripormis, korteks serebral dan amigdala.
Resistensi insulin dan diabetes tipe 2 mungkin berkontribusi dalam disfungsi kognitif melalui tiga mekanisme tidak langsung lainnya. Pertama, disfungsi kognitif pada
diabetes tipe 2 berhubungan dengan marker inflamasi, dan peningkatan inflamasi mungkin berperan dalam berkembangnya Alzheimer’s atau penyakit makrovaskular.
Dalam sebuah penelitian, pasien dengan sindroma metabolik, peningkaktan C-reaktif protein, dan peningakatan IL-6 ditemukan mengalami gangguan fungsi kognitif,
sedang pasien dangan sindroma metabolik dengan marker inflamasi yang normal memiliki fungsi kognitif yang sama dengan kontrol. Pasien dengan diabetes tipe 2
diketahui memiliki kadar marker inflamasi yang lebih tinggi termasuk C-reaktif protein,
α-1 antichymotrypsin, IL-6, dan intercellular adhesion molecule 1 dibanding dengan kelompok kontrol. Temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa resistensi
Universitas Sumatera Utara
insulin dan Alzheimer’s disease mungkin memiliki patofisiologi yang sama, karena pasien dengan Alzheimer’s disease juga menunjukkan peningkatan marker inflamasi.
Mekanisme kedua yang potensial bagaimana resistensi insulin dan diabetes tipe 2 bisa berperan dalam gangguan kognitif adalah melalui hambatan pada aksis
hypothalamicpituitary adrenal. Baik hewan maupun manusia dengan diabetes tipe 2 mengalami peningktan regulasi dari aksis hypothalamicpituitary adrenal, yang
meningkatkan kortisol serum dibandingkan dengan kontrol. Dalam penelitian lain, hiperkortisolemia ditemukan menyebabkan disfungsi kognitif. Manusia sehat yang
mendapatkan deksametason, kortikosteron, dan hidrokortison yang menyerupai kondisi stres semuanya menunjukkan performa memori yang lebih jelek. Tambahan,
pasien dengan Cushing’s disease ditemukan memiliki performa yang lebih jelek dalam memori, atensi, reasoning, dan pembentukan konsep dibanding dengan kontrol, yang
mungkin disebabkan penurunan dalam metabolisme glukosa serebral yang didapatkan melalui PET Positron Emission Tomography scan pada pasien Cushing’s disease.
Yang mendukung penemuan ini adalah penelitian pada binatang dimana glukokortikoid menyebabkan kerusakan struktural dan penurunan fungsi neuron di
hipokampus. Berdasarkan fakta bahwa diabetes tipe 2 dapat meningkatkan regulasi aksis hypothalamicpituitary adrenal dan hiperkortisolemia dapat menyebabkan
disfungsi kognitif, dapat diduga bahwa peningkatan level kortisol yang dijumpai pada pasien diabetes tipe 2 mungkin berperan terhadap disfungsi kognitif.
Mekanisme potensial ketiga bagaimana resistensi insulin mungkin berperan dalam disfungsi kognitif adalah dengan membantu pembentukan senile plaque pada
Alzheimer’s disease. neurofibrillary tangles intraselular dan senile plaque ekstraselular yang membentuk -amyloid adalah tanda khas patologik dari
Alzheimer’s diaease. Beta-amyloid terbentuk dari pemecahan amyloid precursor
Universitas Sumatera Utara
protein APP, yang diproduksi neuron, dengan bantuan ezim dan sekretase. - amyloid sebenarnya dihancurkan oleh insulin degreading enzyme.
β-peptide amyloid dapat dengan sendirinya berikatan dengan RAGEs dan menyebabkan disfungsi
neuronal dan mikroglia dan stress oksidatif. Menariknya -peptide amyloid, AGEs, RAGEs telah ditemukan dalam astrosit menggunakan immunohistochemistry dalam
irisan otak manusia. Tambahan, ada bukti yang menguatkan bahwa resistensi insulin dapat mempengaruhi metabolism APP dan -amyloid yang potensial meningkatkan
beban senile plaque serebral. Pengamatan terhadap sel pulau Langerhans pada penderita diabetes tipe 2 adalah khas
dengan kehilangan sel dan penumpukan dari amyloid di sel pulau Langerhans dimana ini mengingatkan akan penumpukan -amyloid yang terlihat pada Alzheimer’s
disease. Yang membentuk amyloid pada sel pulau Langerhans dan sel saraf adalah sama dan sama-sama toksik terhadap sel pulau Langerhans dan sel saraf. Penelitian
pada 29 subjek dimana otopsi pada otak dan pancreas tersedia, amyloid ditemukan pada semua subjek dengan berbagai tingkatan. Pada penelitian lain, amyloid sel pulau
Langerhans ditemukan lebih banyak pada otopsi pasien Alzheimer’s dibanding dengan yang bukan. Berdasarkan kesamaan -amyloid pada sel pulau dan sel saraf ada yang
menduga bahwa patogenesis yang sama mungkin terjadi pada pasien diabetes tipe 2 dan Alzheimer’s disease, yang mungkin juga melibatkan kelainan pada protein
chaperone yang membantu lalulintas protein intraselular.
4. PATOFISIOLOGI GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA CKD
