22 sel ß pankreas merupakan predisposisi terjadinya kegagalan sel ß setelah infeksi
virus. Demikian juga gen-gen khusus yang diduga meningkatkan kerentanan terhadap virus diabetogenik atau mungkin dikaitkan dengan gen-gen yang
merangsang sistem imun tertentu selama predisposisi terhadap respon autoimun sel-sel pulau-pulau langerhan autoegresi Serwot, 2008.
c. Bahan Toksik atau Beracun
Beberapa bahan toksik dapat merusak sel ß secara langsung seperti aloksan, difenil tiokarbazine, oksin-9-hidroksikuinolon, dan streptozosin Mistri
Sunil, 2008.
d. Nutrisi
Nutrisi yang berlebihan merupakan faktor risiko pertama yang diketahui penyebab DM. Semakin lama dan semakin berat obesitas akibat nutrisi berlebihan
maka semakin besar kemungkinan terjangkitnya penyakit DM Mistri Sunil, 2008.
2.4.4 Klasifikasi Diabetes
Klasifikasi diabetes menurut World Health Organization WHO tahun 2012 dan Departement of Health and Human Service USA 2007 terbagi dalam
3 yaitu Diabetes tipe I, Diabetes Tipe-II, dan Diabetes kategori lain. Namun, menurut American Diabetes Association 2012, klasifikasi diabetes terbagi 4
dengan tambahan yaitu diabetes Tipe 1, diabetes Tipe 2, diabetes tipe spesifik lain dan gestational diabetes.
2.4.4.1 Diabetes Tipe-1
Diabetes Tipe-1 merupakan bentuk diabetes parah yang lazim terjadi pada anak remaja tetapi kadang-kandang juga terjadi pada orang dewasa, khususnya
Universitas Sumatera Utara
23 yang non obesitas dan mereka yang berusia lanjut ketika hiperglikemia tampak
pertama kali. Keadaan tersebut merupakan suatu gangguan katabolisme yang disebabkan oleh hampir tidak terdapat insulin dalam sirkulasi, glukagon plasma
meningkat dan sel-sel ß pankreas gagal merespon semua stimulus insulinogenik. Oleh karena itu, diperlukan pemberian insulin eksogen untuk memperbaiki
katabolisme, menurunkan hiperglukagonemia, dan peningkatan kadar glukosa darah Karam, 2001.
Gejala yang tampak pada penderita DM Tipe I adalah peningkatan ekskresi urine poliuria, rasa haus polidipsia, lapar polipagia, berat badan
turun, pandangan terganggu, dan lelah. Gejala ini dapat terjadi sewaktu-waktu tiba-tiba WHO, 2012.
2.4.4.2 Diabetes Tipe-2
Diabetes Tipe-2 merupakan bentuk diabetes yang lebih ringan, terutama terjadi pada orang dewasa. Sirkulasi insulin endogen sering dalam keadaan kurang
dari normal atau secara relatif tidak mencukupi karena kurang pekanya jaringan. Obesitas adalah penyebab utama gangguan kerja insulin, merupakan faktor risiko
yang biasa terjadi pada diabetes Tipe 2 dan sebagian besar pasien dengan diabetes Tipe 2 bertubuh gemuk. Selain terjadinya penurunan kepekaan jaringan pada
insulin, terjadi pula defisiensi respons sel ß pankreas terhadap glukosa Katzung, 2002. Gejala DM Tipe 2 mirip dengan Tipe 2, hanya gangguan gejalanya
tersamar. Gejalanya bisa diketahui setelah beberapa tahun, terkadang komplikasi dapat terjadi. Tipe diabetes ini sering terjadi pada orang dewasa dan anak-anak
obesitas.
Universitas Sumatera Utara
24
2.4.4.3 Diabetes Tipe Spesifik Lain
Diabetes tipe ini dikelompok berdasarkan pada beberapa faktor, di antaranya kelainan genetik sel pankreas, kelainan genetik kerja insulin, penyakit
pada bagian eksokrin pankreas, endokrinopati hormon-hormon hormon pertumbuhan, kortisol, glukagon, epineprin yang bekerja antagonis terhadap
insulin, obat atau senyawa yang dapat menginduksi diabetes, kelainan autoimun serta sindrom genetik lain yang menyebabkan diabetes ADA, 2012.
2.4.4.4 Gestational Diabetes
Diabetes ini terjadi disebabkan kenaikan kadar gula darah karena kehamilan WHO, 2012. Wanita hamil yang belum pernah terkena diabetes
sebelumnya namun memiliki kadar gula yang tinggi ketika hamil dikatakan menderita diabetes gestational ADA, 2012.
Mekanisme DM gestational belum diketahui secara pasti. Namun, mekanisme yang bisa diketahui berasal dari plasenta yang mendukung
perkembangan bayi. Hormon plasenta membantu bayi untuk berkembang. Tetapi hormon ini juga memblok kerja insulin ibu dalam bayinya. Hal ini menyebabkan
resistensi insulin. Resistensi insulin membuat tubuh bekerja keras untuk menghasilkan insulin sebanyak 3 kali dari banyaknya insulin.
DM Gestational dimulai dari tubuh tidak dapat membuat dan menggunakan seluruh insulin yang digunakan selama kehamilan. Tanpa insulin,
glukosa tidak dapat keluar dari darah dan dirubah menjadi energi, sehingga glukosa dalam darah meningkat hiperglikemia.
Universitas Sumatera Utara
25
2.5 Metformin
Metformin ditemukan pada tahun 1920 dan mulai dipasarkan sejak tahun 1957. Obat ini banyak digunakan di kalangan masyarakat dalam pengobatan
resistensi insulin pada pasien DM Tipe 2. Target obat ini adalah organel sel mitokondria dengan daerah spesifik di
kompleks 1, namun belum diketahui secara pasti molekuler yang mana menjadi target. Di samping itu metformin juga bekerja menurunkan Nikotinamida Adenin
Dinukleutida NADH sehingga gradien proton tetap terpelihara mengakibatkan terjadi peningkatan ATP di membran mitokondria. Metformin juga mengaktivasi
AMP kinase yang akan menghambat glukogenesis hepatik di hati Foretz et al, 2010 dan bermanfaat mencegah kardiomiopati jantung Xie et al, 2011. Gambar
2.3 berikut mengilustrasikan mekanisme kerja metformin. Dosis efikasi klinis untuk menurunkan kadar gula darah adalah 500 mg per
hari dan penurunannya sejalan dengan peningkatan dosis sampai 2000 mg. The United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS melaporkan bahwa
penggunaan metformin pada penderita DM Tipe 2 dapat mengurangi risiko komplikasi penyakit diabetes.
Universitas Sumatera Utara
26
Gambar 2.3 Mekanisme kerja metformin Foretz et al, 2010
Efek samping penggunaan metformin di antaranya adalah gangguan saluran pencernaangastrointestinal dan peningkatan asam laktat, namun jika
dibandingkan dengan obat antihiperglikemi sulfonilurea atau insulin memiliki faktor risiko yang lebih kecil Scarpello, 2001.
2.6 Aloksan
Aloksan adalah suatu substrat yang secara struktural merupakan derivat pirimidin sederhana dan digunakan untuk menginduksi diabetes pada binatang
percobaan Gambar 2.4. Pemberian aloksan adalah cara yang cepat untuk menghasilkan diabetik eksperimental hiperglikemik pada binatang percobaan.
Mencit hiperglikemik dapat dihasilkan dengan menginjeksikan 120-200 mgkgBB.
Aloksan dapat diberikan secara intravena, intraperitoneal, atau subkutan pada binatang percobaan.
Universitas Sumatera Utara
27
Gambar 2 .4 Struktur aloksan Sigma-Aldrich, 2012
Aloksan bersifat toksik selektif terhadap sel pankreas yang memproduksi insulin, dengan cara terakumulasi aloksan melalui transporter glukosa yaitu
GLUT2. Aktivitas toksik aloksan diinisiasi oleh radikal bebas yang dibentuk oleh reaksi redoks.
Aloksan dan produk reduksinya yaitu asam dialurik, membentuk siklus redoks dengan formasi radikal superoksida. Radikal ini mengalami
dismutasi menjadi hidrogen peroksida. Radikal hidroksil dengan kereaktifan yang tinggi dibentuk oleh reaksi Fenton. Aksi radikal bebas dengan rangsangan tinggi
akan meningkatkan konsentrasi kalsium sitosol yang menyebabkan destruksi sel
yang cepat Watskin et al, 2008. Gambar 2.5 berikut adalah preparat histologi pankreas mencit normal dan diabetes.
Gambar 2.5 Histologi pankreas mencit diabetes A dan normal B. Dikutip
dari Lee et al, 2006 A
B
Universitas Sumatera Utara
28
BAB III METODELOGI PENELITIAN
Metodologi penelitian yang digunakan dalam penelitian ini adalah penelitian eksperimental Experimental research. Penelitian eksperimental
dimaksudkan untuk mengetahui pengaruh atau hubungan antara variabel bebas dengan variabel terikat. Dalam penelitian ini yang termasuk variabel bebas adalah
EEDSM. Sedangkan variabel terikat adalah kadar gula darah pada uji Toleransi Glukosa dan hewan yang dipaparkan terhadap aloksan serta histologi pankreas.
3.1 DesainRancangan Penelitian
Penelitian yang dilakukan meliputi pengumpulan daun sirih merah Piper crocatum, dibuat simplisia kering kemudian diekstraksi dengan metode
remaserasi dengan penyari etanol 70. Ekstrak kering yang diperoleh diuji pada mencit dengan Uji Toleransi Glukosa Kadar gula darah mgdL kemudian
dilanjutkan terhadap mencit yang diinduksi dengan aloksan dan histologi pankreas menggunakan metode eksperimental di laboratorium dengan desain
Rancangan Acak Lengkap RAL. Analisis data dilakukan menggunakan Analisis Varian Anava.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Fitokimia, Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Fakultas Farmasi, serta Laboratorium Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Penelitian dilaksanakan setelah mendapat persetujuan Komite Etik Penelitian Bidang
Kesehatan Universitas Sumatera Utara. Waktu penelitian dilakukan selama lebih kurang 3 tiga bulan.
Universitas Sumatera Utara
