Proses Penuaan TINJAUAN PUSTAKA

12

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Proses Penuaan

1. Pengertian Menjadi tua merupakan kodrat yang harus dijalani oleh semua insan di dunia. Namun, seiring dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi, proses penuaan dapat diperlambat atau dicegah Smith, 2001. Menjadi tua atau aging adalah suatu proses menghilangnya kemampuan jaringan secara perlahan-lahan untuk memperbaiki atau mengganti diri dan mempertahankan struktur, serta fungsi normalnya. Akibatnya tubuh tidak dapat bertahan terhadap kerusakan atau memperbaiki kerusakan tersebut Cunnningham, 2003. Proses penuaan ini akan terjadi pada seluruh organ tubuh meliputi organ dalam tubuh, seperti jantung, paru-paru, ginjal, indung telur, otak, dan lain-lain, juga organ terluar dan terluas tubuh, yaitu kulit Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2007. 2. Patogenesis Proses Penuaan Proses penuaan kulit berlangsung secara perlahan-lahan Leijden, 1990; Yaar Gilchrest, 2007. Batas waktu yang tepat antara terhentinya pertumbuhan fisik dan dimulainya proses penuaan tidak jelas, tetapi umumnya sekitar usia pertengahan dekade kedua mulai terlihat tanda penuaan kulit Cunnningham, 2003. Berbagai teori tentang proses penuaan telah dikemukakan, antara lain: a. Teori Replikasi DNA Universitas Sumatera Utara Teori ini mengemukakan bahwa proses penuaan merupakan akibat akumulasi bertahap kesalahan dalam masa replikasi DNA, sehingga terjadi kematian sel. Kerusakan DNA akan menyebabkan pengurangan kemampuan replikasi ribosomal DNA rDNA dan mempengaruhi masa hidup sel. Sekitar 50 rDNA akan menghilang dari sel jaringan pada usia kira-kira 70 tahun Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2007. b. Teori Kelainan Alat Terjadinya proses penuaan adalah karena kerusakan sel DNA yang mempengaruhi pembentukan RNA sehingga terbentuk molekul- molekul RNA yang tidak sempurna. Ini dapat menyebabkan terjadinya kelainan enzim-enzim intraselular yang mengganggu fungsi sel dan menyebabkan kerusakan atau kematian selorgan yang bersangkutan. Pada jaringan yang tua terdapat peningkatan enzim yang tidak aktif sebanyak 30 - 70. Bila jumlah enzim menurun sampai titik minimum, sel tidak dapat mempertahankan kehidupan dan akan mati Cunnningham, 2003. c. Teori Ikatan Silang Proses penuaan merupakan akibat dari terjadinya ikatan silang yang progresif antara protein-protein intraselular dan interselular serabut- serabut kolagen. Ikatan silang meningkat sejalan dengan bertambahnya umur. Hal ini mengakibatkan penurunan elastisitas dan kelenturan kolagen di membran basalis atau di substansi dasar jaringan penyambung. Keadaan ini akan mengakibatkan kerusakan fungsi organ Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2007. d. Teori Pace MakerEndokrin Universitas Sumatera Utara Teori ini mengatakan bahwa proses menjadi tua diatur oleh pace maker, seperti kelenjar timus, hipotalamus, hipofise, dan tiroid yang menghasilkan hormon-hormon, dan secara berkaitan mengatur keseimbangan hormonal dan regenerasi sel-sel tubuh manusia. Proses penuaan terjadi akibat perubahan keseimbangan sistem hormonal atau penurunan produksi hormon-hormon tertentu Cunnningham, 2003. e. Teori Radikal Bebas Teori radikal bebas dewasa ini lebih banyak dianut dan dipercaya sebagai mekanisme proses penuaan. Radikal bebas adalah sekelompok elemen dalam tubuh yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan sehingga tidak stabil dan reaktif hebat. Sebelum memiliki pasangan, radikal bebas akan terus menerus menghantam sel-sel tubuh guna mendapatkan pasangannya termasuk menyerang sel-sel tubuh yang normal. Teori ini mengemukakan bahwa terbentuknya gugus radikal bebas hydroxyl, superoxide, hydrogen peroxide , dan sebagainya adalah akibat terjadinya otooksidasi dari molekul intraselular karena pengaruh sinar UV. Radikal bebas ini akan merusak enzim superoksida-dismutase SOD yang berfungsi mempertahankan fungsi sel sehingga fungsi sel menurun dan menjadi rusak. Proses penuaan pada kulit yang dipicu oleh sinar UV photoaging merupakan salah satu bentuk implementasi dari teori ini Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2007. 3. Proses Penuaan pada Kulit Universitas Sumatera Utara Kulit merupakan salah satu organ tubuh yang secara langsung akan memperlihatkan terjadinya proses penuaan pada seseorang. Perubahan-perubahan yang terlihat pada penuaan kulit seperti kulit menjadi kering, kasar, kendor, dan keriput disertai garis-garis ekspresi wajah yang nyata dan sebagainya, akan sangat mempengaruhi penampilan seseorang dan secara langsung akan memperlihatkan gambaran bahwa seseorang telah memasuki usia senja Leijden, 1990 Penuaan kulit merupakan suatu fenomena yang berkelanjutan dan multifaktorial yaitu terjadinya pengurangan baik dalam ukuran maupun jumlah dari sel-sel dan pengurangan kecepatan berbagai fungsi organik baik pada tingkat seluler ataupun molekuler Breinneisen, et al., 2002. Saat mulai terjadinya proses penuaan kulit tidak sama pada setiap orang. Pada orang tertentu dapat terjadi sesuai dengan usianya, tetapi pada sebagian orang proses penuaan kulit datang lebih awal proses penuaan dini dan dapat pula terjadi lebih lambat dibandingkan dengan usianya Baumann Saghari, 2009. Hal ini menunjukkan bahwa proses penuaan pada setiap individu sangat bergantung pada berbagai faktor yang mempengaruhi proses penuaan tersebut. Ada dua proses penuaan kulit, yaitu proses penuaan yang disebabkan oleh faktor intrinsik intrinsic aging. Proses ini disebut juga proses penuaan sejati, yaitu proses penuaan yang berlangsung secara alamiah yang disebabkan oleh berbagai faktor fisiologik dari dalam tubuh sendiri, seperti genetik, hormonal, dan ras Yaar Gilchrest, 2008; Baumann Saghari, 2009. Perubahan kulit terjadi secara menyeluruh Universitas Sumatera Utara dan perlahan-lahan sejalan dengan bertambahnya usia serta dapat menyebabkan degenerasi yang ireversibel Leijden, 1990; Yaar Gilchrest, 2008; Baumann Saghari, 2009. Proses kedua adalah proses penuaan ekstrinsik extrinsic aging, photoaging, premature aging , yaitu proses penuaan yang terjadi akibat berbagai faktor dari luar tubuh, seperti sinar UV Wlascheck, et al., 2001; Baumann Saghari, 2009, kelembaban udara Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2008, suhu Leijden, 1990; Baumann Saghari, 2009, polusi Baumann Saghari, 2009, dan lain-lain. Perubahan kulit yang terjadi tidak menyeluruh dan tidak sesuai dengan usia sebenarnya. Proses penuaan dini dapat dihambat atau dicegah dengan menghindari faktor yang mempercepat proses ini Cunnningham, 2003; Yaar Gilchrest, 2007; Baumann Saghari, 2009. Kulit sendiri memiliki kemampuan untuk membatasi kerusakan yang disebabkan oleh pajanan sinar UV misalnya melalui penghamburan cahaya oleh stratum korneum, penyerapan cahaya oleh melanin dan perbaikan DNA DNA repair, dan melalui sistem antioksidan yang berfungsi mempertahankan keseimbangan antara prooksidan dan antioksidan Pillai, et al., 2005; Dong, et al., 2008. Sistem antioksidan kulit meliputi komponen enzimatik dan nonenzimatik. Komponen enzimatik berupa SOD, katalase, glutation peroksidase, dan glutation reduktase, sedangkan komponen nonenzimatik berupa flavonoid, vitamin A, vitamin C, vitamin E, selenium, seng, dan glutation. Antioksidan enzimatik yang terpenting dalam melindungi sel dari sinar ultraviolet B UVB adalah SOD. Universitas Sumatera Utara Aktivitas SOD akan meningkat guna melawan ROS yang terbentuk akibat pajanan sinar UV. Sistem yang kompleks ini merupakan mekanisme pertahanan pertama kulit untuk melawan serangan radikal bebas Pillai, et al., 2005; Baumann Allemann, 2009. 4. Kerusakan Kulit Akibat Sinar UV Efek fotobiologik sinar ultra violet UVA dan UVB menghasilkan radikal bebas dan menimbulkan kerusakan pada DNA Baumann Allemann, 2009. Faktor radikal bebas merupakan faktor utama yang mempengaruhi atau mempercepat terjadinya proses penuaan dini. Radikal bebas menyebabkan kerusakan pada kulit, seperti menurunkan kinerja zat-zat dalam tubuh, misalnya enzim yang bekerja mempertahankan fungsi sel enzim protektif; menimbulkan kerusakan protein dan asam amino yang merupakan struktur utama kolagen dan jaringan elastin, kerusakan pembuluh darah kulit; dan mengganggu distribusi melanin. Kerusakan-kerusakan tersebut menyebabkan kulit menebal, kaku, dan tidak elastis, keriput, pucat dan kering, serta timbulnya bercak kehitaman atau kecoklatan. Kerusakan pada berbagai struktur kulit ini memberikan gambaran klinis yang khas pada kulit di daerah terpajan matahari terutama di daerah wajah dengan gambaran wajah terlihat lebih tua dari usianya Fisher, 2002. Pajanan sinar UV pada kulit akan diserap oleh kromofor yang merupakan permulaan reaksi fotokimiawi dan dapat mengakibatkan penuaan kulit dini dan kanker. Reaksi fotokimiawi ini dapat menyebabkan perubahan pada DNA yang meliputi oksidasi asam nukleat. Reaksi Universitas Sumatera Utara oksidasi juga dapat mengubah protein dan lipid yang mengakibatkan fungsi sel terganggu. Akumulasi keduanya ini mengakibatkan penuaan jaringan Dong, et al., 2008. Tubuh sebenarnya sudah dilengkapi untuk menghadapi stres oksidatif yang secara alami menggunakan enzim dan nonenzim antioksidan untuk mengurangi efek buruk ini. Namun, sinar UV serta pembentukan radikal bebas dapat memperberat proses ini, yaitu dengan membuat kontrol perlindungan secara alami menjadi tidak adekuat, yang akhirnya dapat menyebabkan kerusakan oksidatif Finkel, 2000; Baumann Allemann, 2009. 5. Pembentukan Radikal Bebas pada Kulit Pengertian radikal bebas dan oksidan sering dikaburkan karena keduanya mempunyai sifat yang mirip dalam hal sebagai penerima elektron Baumann Allemann, 2009. Oksidan dalam pengertian kimia adalah senyawa penerima elektron, yaitu senyawa-senyawa yang dapat menarik elektron Fisher, 2002 sedangkan radikal bebas adalah atom atau molekul yang memiliki elektron yang tidak berpasangan pada orbit luarnya Baumann Allemann, 2009. Molekul radikal bebas ini dapat menarik elektron dari molekul normal lain sehingga menimbulkan radikal bebas baru yang pada akhirnya menimbulkan efek domino self- perpetuating process . Bahan radikal bebas dalam tubuh paling banyak berasal dari oksigen disebut sebagai ROS, yang dapat timbul dalam pembentukan energi dalam tubuh atau pada waktu netrofil menghancurkan benda asing dalam tubuh. Sebaliknya radikal bebas dari luar dapat berasal dari polusi asap rokok, atau sinar matahari sinar UVA Universitas Sumatera Utara dan UVB Pillai, et al., 2005. Satu triliun molekul oksigen melalui sel dalam tubuh setiap hari, dapat menimbulkan 100.000 free radical wounds pada DNA. Kerusakan DNA mempunyai potensi menimbulkan mutasi genetik yang menjurus ke arah onkogenesis. Sampai dengan umur 50 tahun sekitar 30 dari protein seluler dalam tubuh kita mengalami kerusakan oleh radikal bebas Fisher, 2002. Adanya molekul oksigen O 2 dalam kulit yang terdapat pada bagian bawah epidermis merupakan target utama gelombang sinar UV yang masuk ke dalam kulit Jenkins, 2000; Bickers Athar, 2006. Molekul oksigen bersifat unik karena elektron yang terdapat pada lapisan luar tidak lengkap berada dalam orbit elektron sehingga mempunyai kecenderungan untuk menarik elektron dalam melengkapi pasangan elektronnya. Konsekuensinya adalah bahwa masuknya sinar UV dapat berperan sebagai donatur sebuah elektron kepada molekul oksigen di epidermis. Produksi radikal bebas yang berasal dari interaksi sinar UV dengan molekul oksigen di dalam sel kulit adalah anion superoksida, hidrogen peroksida, hidroksi radikal, dan oksigen singlet Schwarz, et al., 2001. Salah satu kerusakan yang diakibatkan oleh radikal bebas adalah hilangnya fungsi kontrol membran sel Fisher, 2002; Pillai, et al., 2005. Walaupun demikian, sel kulit masih mempunyai enzim antioksidan, seperti superoksida dismutase yang dapat menghilangkan dan menetralisir anion superoksid. Vitamin E yang ada dalam sel kulit juga dapat mencegah terbentuknya beberapa radikal bebas dari anion superoksid. Namun, Universitas Sumatera Utara ketika sel-sel kulit terpajan sinar UV yang kuat dan lama, mekanisme pertahanan antioksidan yang normal dalam sel tidak mampu menghambat perkembangbiakan radikal bebas. Akibatnya, kerusakan yang berat akibat radikal bebas pada sel kulit tak dapat dielakkan. Semua ini akan mempercepat proses penuaan dini dan meningkatkan risiko terjadinya kanker kulit Breinneisen, et al., 2002. 6. Mekanisme Molekuler dari Photoaging Pajanan oleh lingkungan oksidatif terutama sinar UV dapat mengakibatkan kerusakan kulit. Pajanan dengan sinar UV selama 10-20 menit dapat menyebabkan kadar hidrogen peroksida pada kulit lebih tinggi dua kali lipat dibandingkan dengan kadar semula. Selanjutnya, hidrogen peroksida secara cepat dapat memicu pembentukan ROS yang lain Rittie Fisher, 2002. Reactive Oxygen Species ROS berperan penting pada metabolisme kolagen, tidak saja langsung menghancurkan kolagen interstisial, tetapi juga menginduksi sekelompok enzim yang bertanggung jawab dalam degradasi kolagen, sehingga mengakibatkan kerusakan integritas kulit Fisher, 2002. Paparan sinar matahari, terutama sinar UVB, terbukti dapat menghambat proliferasi fibroblas, menghambat sintesis kolagen, merusak kolagen menjadi patahan-patahan serabut kolagen akibat meningkatnya aktifitas MMP. Patahan serabut kolagen tersebut terbukti dapat menghambat sintesis kolagen lebih lanjut. Menurunnya aktivitas fibroblas dan kerusakan pada serabut kolagen tersebut dianggap mendasari Universitas Sumatera Utara timbulnya penuaan dini pada kulit yang terpapar sinar matahari Brennan, et al., 2003; Choi, et al., 2007. Berbeda dengan kulit tua yang terlindungi dari sinar matahari yang memperlihatkan hiposelularitas, kulit yang rusak karena sinar sering menunjukkan suatu peningkatan jumlah fibroblas hiperplastik bersama- sama dengan meningkatnya sel-sel radang termasuk sel mas, histiosit, dan sel-sel mononuklear lainnya, yang diistilahkan dengan “heliodermatitis” inflamasi kulit karena sinar matahari. Penelitian secara imunohistologi menunjukkan adanya peningkatan sel-sel T CD4+ pada dermis Yaar Gilchrest, 2008. Radiasi UV, melalui pembentukan ROS, menghambat fosfatase yang berfungsi untuk mempertahankan reseptor-reseptor pada keadaan tidak aktifnya; mengaktifkan reseptor permukaan sel fosforilasi termasuk reseptor epidermal growth factor, interleukin-1 IL-1 dan tumor necrosing factor-  TNF-; menginduksi sinyal intraselular yang mengakibatkan pengaktifan kompleks AP-1 nuklear transkripsi yang terdiri dari protein c-jun dan c-fos Karin, et al., 1997; Young, 2008. Di kulit manusia yang utuh, dosis sub eritemogenik yang tetap dari sinar UVB 0.1 dosis minimal eritema secara transkripsi dapat meningkatkan pengaturan dan pengaktifan AP-1. Peningkatan aktivitas AP-1 dapat menghalangi sintesis kolagen dermal utama I dan III dengan cara menghambat efek dari TGF-, yaitu suatu sitokin yang meningkatkan transkripsi gen-gen kolagen. Aktivator protein-1 juga menurunkan kadar reseptor TGF-, menghambat transkripsi kolagen, dan juga menimbulkan efek antagonis Universitas Sumatera Utara retinoid intrinsik di kulit. Mekanisme ini mengarah kepada suatu defisiensi fungsi retinoid dan penurunan sintesis kolagen yang secara normal dipromosikan oleh ikatan asam retinoid terhadap reseptor nuklearnya Griffith, 1993., Griffith, 1999. Sebagai tambahan, sinar UV yang menginduksi sintesis dan sekresi dari cysteine-rich growth regulatory factor CYR61 mampu mengurangi sintesis prokolagen tipe I, meningkatkan kadar MMP-1, menurunkan kadar reseptor TGF-, dan menginduksi pengaktifan AP-1. Oleh sebab itu, pada kulit yang mengalami kerusakan karena radiasi UV terdapat suatu penurunan yang menyeluruh pada sintesis kolagen. Bertambahnya aktivitas AP-1 juga dapat meningkatkan kadar dan aktivitas beberapa enzim yang mendegradasi komponen matriks ekstraselular, khususnya MMP-1 kolagenase, MMP-3 stromelisin-1, dan MMP-9 92-kd gelatinase Fischer, et al., 1997; Fischer, et al., 1998; Yaar Gilchrest, 2007. Pada manusia telah dibuktikan bahwa MMP terutama kolagenase dan gelatinase diinduksi dalam beberapa jam setelah paparan sinar UVB Brennan, et al., 2003. Jalur ini dapat dihambat dengan antioksidan Baumann, 2006. Ada beberapa tanaman yang telah diteliti sebagai antipenuaan kulit, seperti tanaman teh yang diproduksi menjadi teh hijau dengan kandungan senyawa polyphenolic epigallocathechin-3 gallateEPGCC dan mempunyai efek antioksidan dan antikarsinogenik Fuller, 2010, kacang kedelai melalui kandungan genistein yang memiliki efek estrogen dan antioksidan yang dapat menghambat penuaan kulit Chen, et al., 1996; Trattner, 2002, biji anggur prosianidin Mantena Katiyar, 2006, Universitas Sumatera Utara tomat likopen Fazekas, et al., 2003, dan berbagai spesies berberis yang mengandung antioksidan berberin Kim Chung, 2007, dan lain- lain. Sinar ultra violet juga mengaktifkan nuclear factor kappa B NF - B, yaitu faktor transkripsi yang mempengaruhi ekspresi berbagai protein dan memperburuk degradasi matriks kulit dengan cara meningkatkan kadar MMP-1 dan MMP-9. Penurunan matriks selanjutnya diperburuk dengan MMP-8 kolagenase dari sumber neutrofil yang masuk ke dalam kulit yang terpapar sinar UV setelah infiltrasi neutrofil. Walaupun demikian, terdapat juga suatu up regulation yang bersamaan dari tissue inhibitors of metalloproteinases TIMPs membatasi degradasi matriks. TIMPs diduga tidak efektif mengatasi hal tersebut Yaar Gilchrest, 2008. C = O UV C = O C = O C = O C = O C = O MMP-8 NF-B NF-B AP-1 ROS IL-16 VEG-F  TNF- TGF Procollagen receptors I III MMPs C = O C = O ROS Gambar 1. Mekanisme Molekuler Photoaging Yaar Gilchrest, 2008 Universitas Sumatera Utara Peningkatan degradasi kolagen dan penurunan sintesis kolagen adalah hal yang utama pada photoaging Baumann Saghari, 2009. Setiap paparan sinar UV menginduksi respon jejas dengan penyembuhan yang tidak sempurna, dan meninggalkan invisible solar scar. Paparan sinar UV yang repetitif sepanjang hidup dapat mendorong perkembangan visible solar scar yang bermanifestasi sebagai kerutan wrinkle Jenkins, 2000; Rittie Fisher, 2002; Baumann Saghari, 2009. 7. Matriks Metalloproteinase Remodeling matriks ekstraseluler adalah suatu proses kerjasama multitahap yang melibatkan degradasi terlokalisasi dari komponen- komponen matriks yang ada, yang diikuti dengan penyusunan ulang sitoskeletal, translokasi sel, dan deposisi komponen-komponen matriks ekstraseluler baru. Walaupun tiap-tiap tahap ini dikontrol oleh berbagai variasi mekanisme molekuler, tahap awal bergantung pada keberadaan proteinase yang dapat memicu degradasi makromolekul matriks. Enzim ini terdiri atas famili gen matriks metalloproteinase MMP Uitto, 2008. Matriks metalloproteinase MMP adalah suatu zinc-dependent endopeptidase yang berkaitan dengan turn over matriks ekstraseluler, penyembuhan luka, angiogenesis, dan kanker. Sejumlah MMP mampu menimbulkan degradasi kolagen tipe I, antara lain MMP-1, MMP-8, MMP13, MMP-14, MMP-15, dan MMP-16. Namun, pada kulit hanya MMP-1 yang paling banyak dipicu pembentukannya oleh pajanan sinar UV dan yang paling bertanggung jawab terhadap pemecahan kolagen akibat paparan sinar matahari Uitto, 2008. Universitas Sumatera Utara Kolagenase interstisial MMP-1 adalah enzim pertama yang ditemukan dari famili MMP dan didefinisikan menurut kemampuannya dalam menguraikan kolagen triple-helix yang resistan terhadap sebagian besar protease. Kolagenase kulit manusia pada awalnya diisolasi dalam bentuk aktif dari medium kultur explant kulit dan selanjutnya sebagai proenzim dari kultur fibroblas selapis. Banyak tipe sel lainnya, termasuk keratinosit, sel sinovial, dan monosit-makrofag, yang mengekspresikan sebagai enzim yang identik. Kolagenase interstisial, seperti halnya MMP lainnya, mengandung zink intrinsik di tempat aktif dan membutuhkan kalsium untuk aktivitas dan termostabilisasinya. Kolagenase ini memicu kejadian proteolitik yang menyebabkan degradasi kolagen dan pergantian matriks ekstraseluler secara keseluruhan Brennan, 2003. MMP-1 akan meningkat sesuai dengan bertambahnya usia, sebagai akibat fragmentasi serat kolagen dan disorganisasi susunan serat kolagen pada dermis Seltzer Eisen, 2008; Fisher, et al., 2009. Proses photoaging yang melibatkan MMP-1 dapat dilihat pada gambar berikut: UV Keratinosit  – AP-1  AP–1 MMPs MMPs Procollagen MMP MMP Promoters Promoters MMPs Promoters NUCLEUS NUCLEUS DERMAL MATRIX BREAKDOWN IMPERFECT REPAIR  PHOTOAGING Growth Factor Cytokine Receptors Signal Transduction Cascade Growth Factor Cytokine Receptors Signal Transduction Cascade Gambar 2. Proses Photoaging yang melibatkan MMP-1 Fisher, et al., 2002 Fibroblas Universitas Sumatera Utara Matriks metalloproteinase dapat dengan segera timbul hanya dengan dosis minimal sinar UV, yaitu di bawah dosis yang dibutuhkan untuk menimbulkan eritema. Ada suatu hubungan dosis dan respon yang ditimbulkan antara paparan UV dan induksi MMP. Paparan terhadap sinar UV yang tidak cukup untuk menimbulkan sunburn dapat memfasilitasi terjadinya degradasi kolagen dan pada akhirnya dapat menimbulkan photoaging. Paparan minimal yang berulang dengan dosis yang setara dengan 5-15 menit paparan matahari pada tengah hari cukup untuk meningkatkan tingkat MMP Berneburg, et al., 2000; Rabe, et al., 2006. 8. Kolagen Peranan fisiologis dari serat-serat kolagen di dalam kulit adalah untuk memberikan sifat regang dan elastis dari kulit. Serat-serat kolagen dapat membentuk matriks ekstraselular yang terdiri atas 90 persen berat dermis. Massa kolagen di dalam dermis diendapkan sebagai gumpalan- gumpalan besar serat yang terorientasi secara teratur dari komponen fibril-fibril yang tersusun secara paralel, yang dapat menghasilkan bentuk lurik-lurik melintang dan dapat dilihat dengan mikroskop elektron. Lurik- lurik melintang yang paling menonjol tampak sebagai rangkaian jaringan dengan jarak antara jaringan 70nm Uitto, et al, 2008. Prototipe dari kolagen adalah kolagen tipe I, yaitu kolagen yang paling banyak di dalam dermis dan pada sebagian besar jaringan ikat lainnya. Molekul kolagen tipe I mempunyai massa molekul sekitar 290kd dan terdiri atas tiga rantai polipeptida, yang masing-masing sekitar 94kd. Ketiga polipeptida ini dikenal sebagai rantai  yang bergulung mengelilingi Universitas Sumatera Utara satu dengan lainnya seperti untaian tali, sehingga monomer kolagen mempunyai struktur triple helix. Konformasi ini memberikan bentuk yang kaku seperti balok terhadap molekul dengan ukuran sekitar 1,5 x 300nm Uitto, et al., 2008. Selama tahap awal ekspresi gen, keseluruhan gen ditranskripsikan ke dalam prekursor mRNA dengan berat molekul tinggi, dan ini merupakan salinan pelengkap dari untaian penyandian DNA helikal ganda. Prekursor mRNA mengalami modifikasi pascatranskripsi, seperti caping dan polyadenylasi , dan intron yang dihilangkan dengan penyambungan. Ini dilakukan untuk menghasilkan rangkaian pengkodean linier yang tidak terputus dengan 5’ dan 3’ daerah pengapit yang tidak ditranslasikan. Kemudian, mRNA yang sudah matur dipindahkan ke dalam sitoplasma dan ditranslasikan di dalam sel-sel, seperti fibroblas dermal, menjadi polipeptida yang bersesuaian Millyharju Kivirikko, 2004. Dalam kondisi fisiologis molekul kolagen pembentuk-fibril terangkai secara spontan menjadi serat yang tidak dapat larut. Temuan ini menimbulkan masalah karena sulit untuk melihat bagaimana molekul kolagen bisa disintesis di dalam sel dan kemudian disekresikan ke dalam ruang ekstraselular tanpa rangkaian molekul prematur dalam serat yang tidak dapat larut. Solusi untuk masalah ini telah ditemukan dengan pembuktian bahwa kolagen pada awalnya disintesis sebagai prekursor molekul yang besar, yaitu prokolagen yang larut dalam kondisi yang fisiologis Uitto, 2008. Universitas Sumatera Utara Setelah sekresi ke dalam ruang ekstraseluler, molekul-molekul prokolagen dikonversi diubah menjadi kolagen dengan proteolisis terbatas, untuk yang menghilangkan peptida ekstensi pada molekul. Konversi prokolagen tipe I menjadi kolagen dikatalisasi oleh dua enzim spesifik, yaitu prokolagen N-proteinase dan prokolagen C-proteinase. Masing-masing secara terpisah menghilangkan ekstensi terminal-amino dan ekstensi terminal-karboksil Uitto, 2008. Akumulasi kolagen dalam jaringan bisa dikontrol pada beberapa tingkatan biosintesis dan degradasi. Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa mekanisme kontrol yang penting bertindak pada tingkat pembentukan mRNA melalui regulasi aktivitas transkripsi ekspresi gen. Regulasi transkripsi atas ekspresi gen kolagen melibatkan elemen cis- acting dan faktor trans-acting. Elemen cis-acting adalah rangkaian nukleotida di daerah promotor gen yang berfungsi sebagai tempat pengikatan untuk protein seluler trans-acting, yang dapat membuat regulasi naik atau regulasi turun sebagai aktivitas promotor transkripsi. Beberapa faktor trans-acting adalah reseptor nukleus, seperti reseptor asam retinoat RAR dan RXR yang berbentuk kompleks dengan ligand retinoid dan kemudian mengikat diri pada elemen responsif asam retinoat RARE pada gen target. Retinoid, seperti asam retinoat all trans, memodulasi ekspresi gen kolagen tipe I, baik secara in vitro maupun secara in vivo Fisher, et al., 1999; Varani, et al., 2000. Salah satu modulator paling kuat atas ekspresi gen jaringan ikat adalah faktor pertumbuhan transformasi- TGF-, yaitu suatu anggota Universitas Sumatera Utara dari famili faktor-faktor pertumbuhan yang meregulasi naiknya ekspresi beberapa gen protein matriks ekstraseluler termasuk yang menyandikan kolagen tipe I, III, IV, V, VI dan VII Choi, 2009. Penelitiaan pada tikus berbulu jarang hairless mice menunjukan bahwa sinar UVB energi rendah 50-300mJcm 2 berulang-ulang dapat memacu sintesis serabut elastin di sekitar folikel rambut dan kelenjar sebasea Starcher, et al., 1999, dapat menyebabkan keriput yang menetap pada kulit tikus meskipun penyinaran telah dihentikan Kambayashi, et al., 2001 dan dapat menurunkan sintesis kolagen baru pada keriput yang timbul Takema, et al., 1996. Temuan tersebut di atas lebih diperkuat dengan eksperimen pada kulit organotipik pada biakan organ pengganti dermis dan biakan organ pengganti kulit, yang menunjukan bahwa pajanan UVB dapat merusak fibroblas dan keratinosit, serta merusak susunan serabut kolagen Paquet, et al., 1996. Hal serupa dijumpai pada pengamatan klinis yang menunjukan bahwa timbunan kolagen pada kulit punggung pergelangan tangan yang terpajan sinar matahari dapat menurun drastis jika dibandingkan dengan kulit bokong yang tertutup pakaian pada individu yang sama Yamauchi, et al, 1991. Hal serupa ditemukan oleh Chung, et al., 2001 yang mengamati ekspresi mRNA prokolagen tipe I pada kulit bokong dan kulit lengan bawah yang terpajan sinar matahari, baik pada orang berusia lanjut maupun pada penderita berusia muda. Universitas Sumatera Utara

B. Brokoli