Potensi Ganas Rendah low-malignant-potential Indeks Risiko Keganasan IRK

Gambar 1. Diagram yang menggambarkan efek mutasi BRCA yang mengarah pada perkembangan tumor 10

2.4 . Jenis Neoplasma Ovarium Ganas

2.4.1 Potensi Ganas Rendah low-malignant-potential

Sekitar 10 - 15 dari kanker ovarium epitelial memiliki gambaran histologis dan biologis yang jelas antara antara kista jinak dan karsinoma invasif. Secara umum, ini low-malignant-potential LMP, juga disebut borderline, tumor yang terkait dengan faktor-faktor risiko yang mirip dengan kanker epitel ovarium. Biasanya, mereka tidak dianggap sebagai bagian dari salah satu sindrom herediter kanker payudara-ovarium. Meskipun LMP tumor dapat berkembang pada usia berapapun, rata-rata pasien dipertengahan 40-an sekitar 15 tahun lebih muda daripada wanita dengan neoplasma ovarium ganas invasif. 10

2.4.2 Neoplasma Epitel Ovarium Ganas

Merupakan jenis neoplasma ovarium ganas yang paling sering dijumpai yakni sebesar 90-95. Secara keseluruhan angka ketahanan hidup 5 tahun untuk semua stadium neoplasma ovarium ganas adalah 50 , lebih rendah dari keganasan dari uterus 80 atau keganasan dari serviks 70. 15 Universita Sumatera Utara

2.4.2.1. Patogenesis

Terdapat 3 jalur tumorigenik yang bertanggung jawab terhadap heterogenisitas kanker epitel ovarium. Pertama beberapa kasus berasal dari akumulasi perubahahan genetik yang menyebabkan perubahan neoplasma ovarium jinak menjadi neoplasma low malignant potential yang pada akhirnya berkembang menjadi neoplasma ovarium ganas invasif. Umumnya neoplasma invasif ini bersifat low grade dan indolen secara klinis. Yang termasuk ke dalam ras famili onkogen asdalah K-ras,dan N-ras. Produksi protein mereka ikut mempengaruhi regulasi siklus sel dan pengaturan proliferasi sel. Sehingga terjadinya mutasi dari ras ini ikut mempengaruhi proses pertumbuhan neoplasma ganas melalui cara kerja penghambatan terhadap apoptosis sel dan peningkatan proliferasi sel. Sebaliknya neoplasma invasif yang timbul dari tumor LMP memiliki mutasi pada gen supresor tumor p53. Jalur kedua, sekitar 5 sampai 10 persen kanker epitel ovarium merupakan faktor keturunan. Wanita yang lahir dengan mutasi BRCA hanya memerlukan pemicu pada copy alelle yang normal untuk menyingkirkan produk BRCA supressor gen. Sehingga keganasan yang berkaitan dengan BRCA berkembang selama 15 tahun sebelum timbulnya kasus. Setelah itu, BRCA-terkait ovarium dan keganasan peritoneal tampaknya memiliki patogenesis molekul yang unik, membutuhkan inaktivasi p53 untuk mengalami perkembangan. P53 merupakan produk protein yang mencegah sel untuk memasuki tahap pembelahan dan menghambat pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Terjadinya mutasi pada P53 dikaitkan dengan sejumlah keganasan. 10 Ketiga, sebagian besar keganasan tampaknya berasal dari sel-sel de novo permukaan epitel ovarium yang diasingkan dalam kista inklusi dalam stroma ovarium. Sebagai contoh, perbaikan siklik dari permukaan ovarium selama periode panjang ovulasi berulang membutuhkan proliferasi sel melimpah. Pada wanita ini , mutasi p53 spontan yang timbul selama sintesis DNA yang menyertai proliferasi ini tampaknya memainkan peran utama dalam karsinogenesis. Tentu saja, beberapa jalur perkembangan yang mungkin, berasal dari inaktivasi gen awal tak terhitung. 10 10 Universita Sumatera Utara Stadium Ketahanan hidup 5 tahun I 86 II 70 III 34 IV 19 Tabel 1 . Angka ketahanan hidup 5 tahun untuk setiap stadium FIGO pada neoplasma ovarium ganas n=4911 pasien. 26

2.5. Klasifikasi Histologi Kanker Ovarium Berdasarkan WHO

Terdapat berbagai jenis histologis dari kanker epitel ovarium ini. Umumnya 2 sampai 3 jenis sel bercampur. Dalam setiap tyoe histologisnya tumor ini dibagi menjadi jinak,borderline LMP dan ganas Klasifikasi histologi kanker epitel ovarium berdasarkan WHO • Serous adenocarcinoma 10 • Mucinous tumor • Endometrioid tumor • Adenocarcinoma • Malignant mixed mullerian tumor • Clear cell adenocarcinoma • Trantional cell tumor • Malignant brenner tumor • Squamous cell carcinoma • Mixed carcinoma • Undifferentiated carcinoma • Small cell carcinoma Universita Sumatera Utara Serous adenocarcinoma Setengah dari neoplasma epitel ovarium ganas berjenis serous. Secara mikroskopik selnya mirip dengan epitel tuba falopi. Pada tumor yang well differentiated struktur pali jelas terlihat pada daerah kistik dan badan psammoma sering dijumpai. Pada evaluasi bedah beku, badan psammoma merupakan tanda patognomonis jenis serous carcinoma. Neoplasma ini sering mengandung berbagai jenis sel sebagai penyusun minornya 10 persen yang dapat menyebabkan kesulitan dalam penegakan diagnosa tetapi tidak berpengaruh pada luaran penyakit. 10,6 Adenocarcinoma Endometrioid Tumor Sekitar 15-20 neoplasma epitel ovarium ganas adalah endometrioid adenocarcinoma dan merupakan kelompok nomor dua terbesar yang paling sering dijumpai. Tetapi rendahnya frekuensi ditemukannya jenis ini disebabkan sulitnya dalam membedakan antara jenis endometrioid yang poor differentiated dan serous. Sekitar 15-20 kasus dapat dijumpai tumor endometrioid dan endometrial karsinoma secara bersamaan. Hal ini dikenal sebagai synchronous tumor. Dikatakan bahwa penyebabnya adalah mullerian field effect yang menyebabkan miripnya gambaran tumor secara histologis. 10,6 Malignant Mixed Müllerian Tumor Neoplasma ini jarang dijumpai dan hanya berkisar 1 persen dari neoplasma ovarium ganas dan secara histologi mirip dengan tumor yang primernya berada di uterus. 10,6 Tumor Musinous Adenocarsinoma Sekitar 5-10 neoplasma epitel ovarium ganas adalah musinous carcinoma. Jumlah ini sering diover estimasi karena tidak terdeteksi pada tempat primer di usus, seperti pada appendiks dan kolon. Neoplasma ovarium mucinous well differentiated memiliki kemiripan dengan adenocarcinoma yang mensekresikan musin yang berasal dari usus atau serviks. Secara histologis tidak mungkin dibedakan tanpa adanya bantuan pemeriksaan klinis. 10,6 Universita Sumatera Utara Clear Cell Adenocarcinoma Berkontribusi sekitar 5-10 dari neoplasma epitel ovarium ganas, jenis ini sering dikaitkan dengan endometrioisis pelvis. Tampilan tumor ini mirip dengan clear cell carcinoma yang berkembang secara sporadis di dalam uterus, vagina dan serviks.Clear cell secara mikroskopis kejernihan sitoplasma sebagai hasil pelarutan glikogen pada saat bahan dipersiapkan untuk pemeriksaan histologi. Sel Hobnail memiliki inti bulbous yang menonjol jauh ke dalam lumen kista. 10,6 Malignant Brenner Tumor Neoplasma ovarium ganas ini ditandai dengan adanya transitional cell carcinoma yang poor differentiated dan diselingi dengan focal jinak atau borderline tumor brenner. Secara mikroskopis komponen sel transisional mirip dengan neoplasma yang berasal dari traktus urinarius, yang terkadang memiliki diferensiasi skuamus. Tumor Brenner ditandai dengan adanya jaringan fibrous stroma yang tebal dengan adanya epitel transisional yang tertanam. 10,6 Transitional Cell Carcinoma Dijumpai kurang dari 5 dari neoplasma epitel ovarium ganas, neoplasma ini ditandai dengan tidak adanya komponen neoplasma Brenner. Pasien dengan karsinoma sel transisional memiliki prognsis yang buruk dibandingkan dengan tumor Brenner yang ganas. Secara mikroskopis mirip dengan kanker kandung kemih tetapi pola imunorekatifnya konsisten berasal dari ovarium. 10,6 Squamous Cell Carcinoma Neoplasma ini jarang dijumpai dan diklasifikasikan sebagai squamous cell carcinoma. Squamous cell carcinoma berasal dari kista teratoma matur kista dermoid dan diklasifikasikan sebagai keganasan ovarium sel germinal. 10 Mixed Carcinoma Bila lebih dari 10 persen dari neoplasma ovarium ganas menunjukkan tipe sel kedua, hal ini diklasifikasikan sebagai mixed carcinoma. Kombinasi umum meliputi mixed clear cell–endometrioid atau serous-endometrioid adenocarcinoma. 10,6 Universita Sumatera Utara Undifferentiated Carcinoma Neoplasma epitel ovarium yang jarang dijumpai dan terlalu poorly differentiated dibedakan untuk diklasifikasikan ke dalam salah satu jenis mullerian dijelaskan sebelumnya. Mikroskopis, sel-sel tersebut disusun ke dalam kelompok padat atau lembaran dengan jumlahmitosis banyak dan ditandai sitologi atypia. Biasanya, ada fokus dari neoplasma ovarium ganas jenis mullerian, biasanya serosa, dalam tumor. Secara keseluruhan, neoplasma ovarium ganas undifferentiated memiliki prognosis yang sangat buruk dibandingkan dengan jenis histologis lainnya. 10 Small Cell Carcinoma Jenis sel ini sangat ganas dan terdiri dari 2 sub kelompok. Kebanyakan pasien memiliki jenis hiperkalsemik yang berkembang pada wanita berusia 20an. Hampir semua tumor ini unilateral dan dua per tiganya berkaitan dengan peningkatan kadar serum kalsium yang memecah setelah operasi. Jenis kedua adalah tipe pulmonary yang mirip dengan oat cell carcinoma paru-paru dan berkembang pada wanita usia lanjut dan 50 kasusnya adalah neoplasma ovarium bilateral. Secara umum pasien dengan small cell carcinoma akan meninggal 2 tahun setelah terjadinya progresi penyakit yang cepat. Neoplasma ovarium ganas jenis epitel dibagi sesuai grading differensiasinya: 10,6 - GX : Grading tidak dapat ditentukan - G1 : Berdifferensiasi baik - G2 : Berdifferensiasi sedang - G3 : Berdifferensiasi buruk.

2.6 Pola Penyebaran Neoplasma Ovarium Ganas

Neoplasma epitel ovarium ganas menyebar dengan cara eksfoliasi sel kedalam cavum peritoneum, melaui penyebaran limfatik dan hematogen. Penyebaran transcoelomik merupakan cara penyebaran yang paling awal dengan eksfoliasi sel yang menempel pada permukaan cavum peritoneum. Sel tersebut cenderung untuk mengikuti sirkulasi cairan peritoneum. Cairan peritoneum cenderung untuk bergerak akibat pernafasan, bergerak keatas ke daeran Universita Sumatera Utara parakolik,terutama pada sebelah kanan disepanjang mesenterium dan diafragma. Sehingga metastasis sering terilhat pada daerah cavum douglas, parakolik, hemidiafragma kanan, kapsul hepar, permukaan peritoneum, usus, mesenterium dan omentum. Penyakit ini jarang menginvasi lumen usus tetapi secara progresif dapat melekatkan usus sehingga terjadi obstruksi mekanis. Hal ini dikenal sebagai ileus karsinomatous. Penyebaran secara limfatik ke daerah pelvis dan para aorta sering dijumpai terutama pada stadium lanjut. Penyebara disepanjang jalur limfatik diafragma dan di sepanjang kelnjar limfe retroperitoneal dapat menyababkan penyebaran ke daerah diafragma dan kelenjar limfe supraclavicular. 24 Penyebaran secara hematogen pada saat penegakan diagnosis jarang dijumpai, dengan ke organ vital seperti paru-paru dan hepar hal ini hanya dijumpai pada 2-3 pasien. Metastase sistemik sering dijumpai pada pasien yang telah bertahan selama beberapa tahun. Dauplat melaporkan bahwa metastase jauh terjadi pada 38 pasien dengan stadium IV. Berikut ini merupakan tempat penyebaran hematogen dan median ketahanan 24 • Parenkim paru-paru terdapat pada 7.1 pasien dengan median ketahanan hidup 9 bulan • subcutaneous nodules pada 3.5 pasien, dengan median ketahanan hidup 12 bulan • malignant pericardial effusion pada 2.4 pasien dengan median ketahanan hidup 2.3 bulan • central nervous system pada 2pasien, dengan median ketahanan hidup 1.3 bulan • metastase tulang pada 1.6 pasien dengan median ketahanan hidup 4 bulan Faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya metastase jauh adalah asiites, karsinomatosis peritoneum, keterlibatan kelenjar limfe retroperitoneal pada saat operasi pertama. 24

2.7. Angiogenesis Neoplasma Ovarium Ganas

Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah yang berfungsi dalam menyediakan oksigen serta nutrisi bagi pertumbuhan neoplasma. Universita Sumatera Utara Angiogenesis ini merupakan proses yang penting dalam pertumbuhan dan progresi neoplasma ovarium ganas. Pada saat neoplasma berkembang,neoplasma tersebut mengahasilkan growth factor yang merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru. Salah satu bahan yang memicu angiogenesis tumor adalah vascular endothelial growth factor VEGF.Semakin banyak tumor menghasilkan VEGF maka pertumbuhannya semakin cepat, lebih agresif dan cenderung bermetastase. Sebaliknya VEGF ini menyebabkan pembuluh darah pada tumor menjadi abnormal, rapuh dan mudah terjadi kebocoran cairan ke jaringan sekitar. Fenomena ini dapat menyebabkan malignan asites dimana cairan yang kaya akan sel malignant akan masuk kedalam cavum abdomen. 27,28 2.8 Pemeriksaan Penunjang 2.8.1. Ultrasonografi USG Pemeriksaan USG terhadap kecurigaan neoplasma ovarium pertama-tama bertujuan mendeteksi adanya massa adneksa, kemudian untuk membedakan apakah massa tersebut bersifat ganas atau jinak. Pemeriksaan USG tidak spesifik untuk menentukan diagnosis histopatologis secara tepat tetapi terdapat kriteria morfologis ataupun doppler untuk membantu dalam penegakan diagnosis. Teknik USG baik transabdominal ataupun transvaginal merupakan pemeriksaan pencitraan pilihan karena metodenya non invasif,relatif murah dan handal dalam mendiagnosis kelainan di ovarium. Selanjutnya diagnosis dapat diperkuat dengan menggunakan bantuan USG power dan color doppler. 29 Dengan pemeriksaan secara transabdominal kita bisa mendapatkan pandangan menyeluruh terhadap pelvis dan struktur anatomis abdomen sehingga dapat digunakan untuk menilai konsdisi klinis seperti asites, massa tumor yang besar juga akan terlihat lebih baik. Sedangkan pemeriksaan secara tranvaginal memungkinkan kita untuk mengevaluasi morfologis lebih rinci. 29 29 2.8.2 Karakteristik USG Ovarium Dan Massa Adneksa 2.8.2.1. Ukuran Massa ovarium berukuran besar, disertai adanya karakteristik lain, merupakan faktor yang signifikan dalam memprediksi neoplasma ovarium ganas. Sebuah penelitian pendahuluan pada wanita pascamenopause menemukan bahwa Universita Sumatera Utara tumor dengan ukuran melebihi 10 cm secara signifikan berkaitan dengan risiko keganasan. Hal ini dikonfirmasi pada penelitian lainnya; dimana penilaian tunggal atau multipel yang dilakukan secara terpisah atau sebagai bagian dari analisis multiparameter, massa yang berukuran besar secara signifikan berkaitan dengan peningkatan risiko neoplasma ovarium ganas. 21,30

2.8.2.2. Karakteristik Morfologis

Sejumlah besar penelitian USG tentang neoplasma ovarium mempromosikan suatu pola untuk mengenali gambaran ultrasonografi untuk memprediksi morfologis tumor, seperti yang pernah dikemukakan oleh Sassone et al. yang kemudian diperbaharui oleh International Ovarian Tumor Analysis IOTA Group. Beberapa gambaran sonografi tersebut adalah komposisi neoplasma kistik dan padat juga adanya dan tipe septa dan papil. 21,30 Salah satu analisis ovarium dan massa adneksa adalah untuk mengidentifikasi massa non-neoplastik, seperti kista fungsional, penyakit tuba dan radang panggul, atau endometriosis. Massa non-neoplastik biasanya berukuran lebih kecil dan menampilkan gambaran ultrasonografi klasik yang khas. Jika massa diduga neoplastik, satu hal yang perlu dipertimbangkan apakah massa tersebut mempunyai gambaran klasik neoplasma jinak ovarium yang paling sering dijumpa yaitu neoplasma dermoid. Neoplasma dermoid, atau teratoma, mempunyai beberapa gambaran klasik. Neoplasma ovarium dermoid bisa salah diklasifikasikan menjadi tumor curiga ganas, karena gambaran yang padat dan ekogenik. 21,30 IOTA Group menggunakan pola kualitatif sonografi untuk membedakan tumor ovarium jinak dan ganas, yang meliputi septa, lokulasi, papil dan area solid serta ada atau tidaknya asites. IOTA Group juga mneggunakan pencitraan Doppler yang meliputi skor warna aliran darah intratumor dan aliran darah pada tumor solid papiler. 21,30 Sassone dan kawan-kawan telah mengembangkan sistim skoring untuk membedakan neoplasma ovarium jinak dan neoplasma ovarium ganas dengan mencakup struktur dinding dalam, tebal dinding kapsul, adanya septa, tebal septa, dan ekogenesitas. Setiap karakteristik diberikan skor antara 1 dan 5. Sassone melakukan pemeriksaan ultrasonografi pada 143 orang pasien, dengan 108 orang 21,30 Universita Sumatera Utara pasien memiliki neoplasma ovarium jinak dan 20 orang menderita keganasan ovarium. Sassone mengembangkan sistem skoring ultrasonografi berdasarkan morfologi yang menilai inner wall structur,septa, wall thickness dan ekogenisitas neoplasma. Skor minimum adalah 4 dan skor maksimum adalah 15. Skor 9 mengindikasikan risiko keganasan rendah. Skor ≥ 9 be risiko tinggi keganasan. Sistim skor tersebut mencapai maksimum sensitivitas 100, spesifisitas 83 dan positive predictive value 37 dalam membedakan tumor ovarium jinak dan ganas. Ukuran ovarium 5 cm pada ultrasonografi transvaginal mempunyai 2.5 kali risiko ganas dibanding dengan ovarium yang lebih kecil. Jika ovariumnya normal atau tidak terlihat, maka dianggap skor ultrasonografinya5. 15,31 Gambar 2 . Skoring morfologi sonografi menurut Sassone Tetapi pada sumber lain mengatakan dalam mendeteksi neoplasma dan neoplasma ovarium ganas pada stadium dini dengan penggunaan USG transvaginal kita dapat mendeteksi tumor jinak dan neoplasma ovarium ganas stadium awal. Secara umum dikatakan bahwa neoplasma ganas bersifat multilokuler,solid ukuran ekogenik 5 cm memiliki septa yang tebal dengan daerah bernodul. Tampilan lainnya dapat termasuk adanya tonjolan papil. 15 Universita Sumatera Utara

2.8.3 Indeks Risiko Keganasan IRK

Jacob dan kawan - kawan pada tahun 1990, membuat indeks risiko keganasan IRK berdasarkan serum CA 125, status menopause, dan hasil ultrasonografi, dan merekomendasikan penggunaannya untuk membedakan tumor jinak atau ganas dari tumor ovarium. Dari hasil penelitian Jacob dan kawan - kawan, dengan menggunakan indeks risiko keganasan IRK dengan skor IRK = 200, sensitivitasnya adalah 85,4 dan spesifisitasnya adalah 96,9. Hasil ini lebih akurat dibandingkan dengan penggunaan ultrasonografi dan serum CA 125 secara sendiri – sendiri 15,32 Pada tahun 1996, Tingulstad dan kawan - kawan juga membuat Indeks Risiko Keganasan yang dinamakan IRK 2. Sedangkan yang dibuat oleh Jacob dan kawan - kawan dinamakan IRK 1. Pada tahun 1999, Tingulstad dan kawan - kawan memodifikasinya menjadi IRK 3.Adapun perbedaan di antara ketiga indeks adalah terletak pada perbedaan skor dari hasil ultrasonografi dan skor status menopausal sementara itu karakteristik ultrasonografi yang digunakan adalah sama serta rumus yang digunakan adalah sama. Tabel 2 menunjukkan perbedaan antara ketiga IRK. 33,34 M Status Menopause U Skor Ultrasonografi Sensitifitas Spesifisitas IRK 1 M = 1 jika belum menopause M = 3 jika sudah menopause U = 0 jika - karakteristik U = 1 jika ada 1 karakteristik U = 3 jika ≥ 2 karakteristik 85,4 96.9 IRK 2 M = 1 jika belum menopause M = 4 jika sudah menopause U = 1 jika ≤ 1 karakteristik U = 4 jika ≥ 2 karakteristik 80 92 IRK 3 M = 1 jika belum menopause M = 3 jika sudah menopause U = 1 jika ≤ 1 karakteristik U = 3 jika ≥ 2 karakteristik 71 92 Tabel 2. Perbedaan antara ketiga IRK 1,2,3 Keterangan: IRK 1 menurut Jacob dkk,1990; IRK 2 menurut Tingulstad dkk, 1996; IRK 3 menurut Tingulstad dkk, 1999 15 Universita Sumatera Utara

2.8.4 Evaluasi Doppler