d. Fase diestrus Diestrus adalah periode terakhir dan terlama sebab berlangsung selama
48 jam. Pada fase ini endometrium akan lebih menebal dan kelenjar endometrim akan beratropi. Apabila terjadi implantasi progesteron akan merangsang
pertumbuhan plasenta. Plasenta kemudian akan membentuk gonadotropin untuk mempertahankan korpus luteum sehingga mampu memproduksi progesteron dan
estrogen. Apabila tidak terjadi implantasi maka tidak akan terbentuk plasenta dan terjadi penurunan progesteron dan estrogen yang akan menyebabkan peluruhan
atau pengelupasan endometrium.
2. Histologis uterus
Uterus yang bikornuata, terdiri dari tanduk kanan dan kiri kornu, batang corpus dan leher serviks. Dinding uterus pada kornu dan corpus memiliki tiga
lapisan, yaitu: endometrium dalam mukosa, miometrium tengah muskularis dan perimetrium luar serosa Aughey and Frye, 2001 seperti yang terlihat pada
Gambar 8.
Gambar 7. Makroskopis Organ Uterus Tikus A= Ovarium kanan; B= Ginjal kiri; C= Uterus kanan
Suckow et al., 2006
a. Endometrium Mukosa dalam atau endometrium, terdiri dari permukaan epitel kolumnar
suatu lamina propria tebal yang mengandung banyak pembuluh darah dan kelenjar endometrium OECD, 2015. Endometrium beserta cairannya mempunyai
peranan utama dalam proses reproduksi yakni untuk transport sperma dan tempat deposisi semen ke tempat fetilisasi di oviduk dengan bantuan kontraksi
miometrium dan berperan pula dalam proses kapasitasi spermatozoa, selain itu juga sebagai inisiasi implantasi dengan menyediakan nutrisi bagi embrio serta
merupakan tempat terjadinya kebuntingan Rastogi, 2001. Endometrium ditunjukkan dalam Gambar 9.
Gambar 8. Mikroskopis Organ Uterus Tikus
OECD, 2015
b. Miometrium Miometrium merupakan lapisan kedua pada uterus. Miometrium
muskularis terdiri dari lapisan otot polos yang mengandung pembuluh darah dan limpa Akbar, 2010. Vasculare stratum adalah lapisan jaringan ikat yang
membawa pembuluh darah besar pada uterus yang membagi otot melingkar menjadi dua lapisan. Aughey and Frye, 2001.
c. Perimetrium Perimetrium adalah lapisan terluar yang dilapisi jaringan ikat atau
jaringan serosa yang membungkus uterus Aughey and Frye, 2001.
3. Efek toksik senyawa pada uterus
Menurut Greaves 2012 efek toksik yang dapat muncul pada uterus adalah sebagai berikut:
Gambar 9. Mikroskopis Endometrium Tikus
Sumber: OECD, 2015
a. Perubahan miometrium dan berat uterus Pada dasarnya berat dan ukuran endometrium akan meningkat selama
terjadinya siklus estrus. Pada hewan pengerat, beberapa perubahan siklus dapat disebabkan karena pelebaran uterus dan akumulasi cairan uterus yang
menyebabkan miometrium juga menebal. Perubahan yang signifikan terjadi pada kehamilan yang ditandai dengan hipertrofi otot polos. Pada pemberian
xenobiotika juga dapat menyebabkan peningkatan ketebalan miometrium dan pelebaran uterus. Sebagai contoh pelebaran uterus terjadi pada tikus setelah
pengobatan dengan progestin dan esterogen. Selain itu, pemberian tamoxifen sebagai modulator reseptor esterogen selektif pada tikus dengan dosis tinggi
dilaporkan dapat menyebabkan peningkatan berat uterus. b. Metaplasia skuamosa
Metaplasia adalah sel yang sedang mengalami diferensiasi digantikan dengan jenis sel yang lain yang juga mengalami diferensiasi dengan kata lain
perubahan bentuk sel dewasa satu menjadi bentuk sel dewasa lain. Metaplasia skuamosa epitel kolumnar endometrium adalah perubahan dari sel epitel
kolumnar menjadi skuamosa. Metaplasia skuamosa merupakan salah satu dari banyak perubahan pada hewan pengerat yang disebabkan karena pemberian
senyawa esterogenik. Hal ini terjadi pada tikus yang diobati dengan esterogen selama kehamilan, periode neonatal atau postnatal atau setelah pengobatan
esterogen berkepanjangan pada hewan dewasa. Dosis tinggi estrogen reseptor selektif modulator tamoxifen dilaporkan dapat menyebabkan metaplasia
skuamosa pada uterus tikus dan anjing.
Secara histopatologis, penampakannya bervariasi namun kedua permukaan epithelium dan kelenjar mungkin akan terpengaruh. Keratinisasi dapat
berkembang dengan perpanjangan pada mukosa skuamosa dari serviks ke dalam oviduk. Perkembangannya dapat melalui metaplasia langsung dan juga pyometria
dari endometrium pada tikus betina. c. Hiperplasia endometrium
Hiperplasia endometrium adalah gangguan endometrium dimana terjadi penambahan jumlah sel penyusun sehingga organ menjadi lebih besar. Hiperplasia
dikaitkan dengan yang berhubungan dengan kadar hormon seks yang sering ada kelebihan estrogen relatif. Pemberian estrogen eksogen atau xenobiotik lainnya
dengan efek estrogenik juga menginduksi hiperplasia endometrium di hewan laboratorium dan pada wanita. Namun, ada cukup banyak variasi dalam
penampilan histologiss yang dilaporkan, perubahan disebabkan karena induksi estrogen pada hewan laboratorium.
d. Endometrial polyps Polip endometrium adalah proyeksi sesil atau bertangkai yang memiliki
ukuran hipertrofi, hiperplastik atau neoplastik kelenjar endometrium dan stroma yang berbeda-beda. Hal ini cukup sering ditemukan dalam rongga uterus tikus
laboratorium dan dapat mewakili daerah hiperplasia lokal karena tidak semua bagian dari endometrium sama-sama responsif terhadap rangsangan hormonal.
Prevalensinya sangat tinggi pada tikus wistar yang diturunkan saat mereka bertambah usia di atas dua tahun. Polip adenomatosa dilaporkan terdapat pada
tikus Sprague Dawley yang diobati dengan agen progestogenik norethindrone
asetat selama dua tahun. Polip terdiri dari proyeksi epitel yang sangat proliferatif polups adenomatosa yang dianggap sebagai pertumbuhan neoplastik, penting
untuk berhati-hati terhadap derajat hiperplasia, atypia seluler dan aktivitas miotic mengingat kesulitan dalam memisahkan tajam berbagai bentuk polip
endometrium seiring terjadinya penuaan pada tikus.
G. Keterangan Empiris
