commit to user 44
Secara umum sitokin dibagi atas proimflamasi, sitokin T-helper-1T
H
1 dan immunosupresi, sitokin T-helper- 2 T
H
2. Sitokin T
H
1 meliputi interferon gamma,TNF - α,
IL-1, IL-2 dan IL-6. Anti imflamasi T
H
2 termasuk IL-4, IL-5, IL-10 dan TNF- β
103
. Sitokin proimflamasi mengatur cyclo oxygenase COX2, enzim ini mengkatalisasi sintesa
protaglandin. Prostaglandin menurunkan deferensiasi sel yang menghambat apoptosis
104
dan memicu invasi dan angiogenesis melalui growth factor dan MMP-9
105
. Sitokin anti
imflamasi T
H
2 menghambat sintesa sitokin T
H
1 termasuk ekspresi COX 2
106
. Pada penelitian imbangan antara sitokin T
H
1 dan T
H
2 pada zalir peritoneal penderita endometriosis memperlihatkan sitokin T
H
2 dominan.
107
Dilain pihak TNF- α secara
konsisten tinggi dalam zalir peritoneal disekitar jejas endometriosis.Di dalam jejas endometriosis menghasilkan sitokin T
H
1
108
. Faktor-faktor tersebut meningkatkan MMP-9
dan aliran darah ke jejas endometriosis dan menurunkan integritas matrik ekstraselluler dan rintangan jaringan sehingga terjadi invasi dan menstimulasi sel endometriotik
berproliferasi. Sel
β yang merupakan produksi antibodi terlihat tidak normal pada endometriosis, yang menandakan endometriosis merupakan penyakit autoimun.
2.9.8. Hubungan endometriosis dan karsinoma ovarium melalui jalur imflamasi.
Imflamasi kronis merupakan perubahan dari lingkungan dominan T
H
1 menjadi lingkungan dominan T
H
2. Karsinoma ovarium menunjukkan dominasi sitokin T
H
1. Sitokin tersebut TNF-
α ,IL-1, dan IL-6 merupakan sitokin yang mendominasi proses ovulasi, sedang makrofag menghasilkan VEGF, MMP-9 dan TGF-
β. Keadaan tersebut mengingatkan pada proses yang terjadi pada endometriosis. Endometriosis maupun
commit to user 45
karsinoma ovari secara umum didominasi sitokin T
H
1. Terlibatnya TGF- β, VEGF dan
MMP-9 merupakan kondisi kritis inflitrasi, invasi dan metastase dari ektopik endometriotik seperti sebagaimana layaknya pada karsinoma.
2.9.9. Hormon steroid dan karsinoma ovarium.
Estrogen dan androgen yang berlebihan di satu pihak, progesteron menurun di lain pihak akan meningkatkan karsinoma ovarium. Penelitian 20 tahun yang lalu menduga
bahwa berubahan kearah keganasan dari karsinoma ovarium berasal dari epitel permukaan dan melalui stimulasi estrogen, dan kadar gonadotropin yang tinggi
109
. Bukti epidemiologi menyokong hipotesis gonadotropin dapat memproteksi karsinoma ovarii, sebagaimana
terihat pada paritas
110
kontrasepsi oral
111
dan menyusui lama
108,109
akan menekan produksi gonadotropin. Pada kondisi lain data epidemiologi justru menyangkal peran gonadotropin
tersebut. Hal ini dibuktikan dengan 1 post menopause dengan terapi sulih hormonal akan menurunkan gonadotropin tetapi tidak meningkatkan karsinoma ovarium. 2 Obat–obatan
untuk fertilisasi dapat meningkatkan kadar gonadotropin tetapi tidak meningkatkan risiko karsinoma ovarium
112
dan 3 Penelitian prospektif gagal menghubungkan kadar gonadotropin dengan karsinoma ovarii
113
. Kadar estrogen yang tinggi terlihat pada zalir peritoneum dan juga pada serum penderita karsinoma ovarium jika dibandingkan dengan
penderita normal
114
. Pada anovulasi seperti paritas, menyusui dan pemakaian kontrasepsi oral akan melindungi epitel ovarium dari pengaruh estrogen. Menyusui juga secara
langsung menurunkan kadar estradiol, sedangkan kontrasepsi oral tergantung dari dosisnya. Kombinasi estrogen dan progestin pada kontrasepsi oral menghilangkan menstruasi
anovulatoar dengan ciri unoposed estrogen. Pada kehamilan juga menunjukkan peningkatan
commit to user 46
estrogen bersamaan dengan peningkatan progesteron terjadi selama 9 bulan tanpa unoposed estrogen
115
. Faktor risiko yang lain baik langsung ataupun tidak langsung, meningkatkan
unoposed estrogen berhubungan dengan karsinoma ovarium. Kondisi ini terlihat pada menarkhe awal dan siklus haid yang pendek. Latihan yang berlebihan akan menurunkan
estrogen sekaligus menurunkan risiko karsinoma ovarium tetapi hal ini tidak konsisten Hubungan antara indeks masa tubuh dan karsinoma ovarium juga tidak konsisten
kemungkinan premenopause adipositas kadar estrogen rendah, sedangkan postmenopause adipositas kadar estrogen naik. Peminum alkohol kadar estrogen meningkat akan tetapi
kaitannya dengan karsinoma ovarium tidak jelas, Demikian juga peminum kopi pada perempuan perimenopause kaitannya tidak jelas. Pada penelitian kohort prospektif
penggunaan terapi sulih hormon meningkatkan karsinoma ovarium 2 kali
116
. Androgen memicu dan progestin menekan pertumbuhan karsinoma ovarium
115
. Beberapa penelitian progesteron melawan kerja estrogen dan menurunkan risiko karsinoma ovarium.
Penggunaan progesteron pada kontrasepsi oral menurunkan risiko kejadian karsinoma ovarium. Kehamilan kembar akan menurunkan risiko karsinoma ovarium, hal ini juga
dikarenakan karena kadar progesteron lebih tinggi pada kehamilan kembar jika dibandingkan dengan kahamilan tunggal. Penelitian dengan binatang coba kera
progesteron meningkatkan programmed cell death apoptosis, mekanisme anti mutagenik. Androgen juga berperan pada kejadian karsinoma ovarium terlihat pada pengamatan
bahwa 1 epitel normal dan karsinoma ovarium mengekpresi reseptor androgen dan anti androgen menghambat pertumbuhan karsinoma ovarium invitro
116
2 sebagian besar karsinoma ovarium terlihat pada postmenopause karena androgen sangat dominan pada
commit to user 47
sirkulasi hormon oleh karena diproduksi kelenjar adrenal dan jaringan perifer sesudah steroidogenesis ovarium berhenti, 3 stroma ovarium mengkonversi androstenedion
menjadi dihidrotestosteron lebih daripada ke estrogen. 4 timektomi pada tikus meningkatkan secara tidak normal kadar androgen sebelum pertumbuhan adenoma
ovarium. 5 kontrasepsi oral down regulasi produksi androgen oleh sel granulosa ovarium
117
, 6 tinggi badan berpengaruh pada androgen dan berhubungan dengan growh hormon dan juga berhubungan dengan peningkatan estrogen pada fase folikuler, meningkatkan
risiko karsinoma ovarium
118
, 7 rasio pinggul dan pinggang merupakan marker adepositas sentral dan pengaruh pada androgen, berkaitan dengan peningkatan kejadian karsinoma
ovarium
119
, 8 pada penelitian mengenai hormon streroid androstenedion meramalkan risiko terjadinya karsinoma ovarium meningkat, 9 dugaan ovarium polikistik merupakan
kondisi dengan androgen berlebihan, ada kaitannya dengan karsinoma ovarium dan 10 penelitian perempuan dengan endometriosis yang mempergunakan danocrine yang
merupakan antagonis androgen dan memperlihatkan risiko karsinoma ovarium 3 kali dibandingkan dengan perempuan yang mempergunakan leuprolide , GNRH agonis
120
. Interpretasi kejadian tersebut dikarenakan androgen berlebihan yang berkaitan dengan
insulin , insulin - like growth factor – IIGF-I, dan kelebihan estrogen seperti kasus postmenopause, peningkatan rasio pinggang-pinggul, dan syndroma
polikistik. Androgen mengkonversi menjadi estrogen dan peningkatan IGF-I dijumpai pada perempuan yang menderita karsinoma ovarium pada usia muda.
Sebagai kesimpulan hormon steroid dengan kelebihan estrogen dan androgen dan kekurangan progesteron mendukung peningkatan risiko karsinoma ovarium.
commit to user 48
Table 2.3.Estrogen – related risk factors for ovarian cancer and endometriosis Variable
Association to ovarian cancer
Association to endometriosis
Nulliparity ++ ++
Lack of oralcontraception ++
+ Lack of breast-feeding
++ +?
Early age at menarche +
++ Short or long menstrual
+ +
Cycles Body mass index
- +?
Height + +
caffeine use +
+ Alcohol use
_ +?
Lack of exercise +?
++
Dikutip dari : Roberta B, 2003
Keterangan : ++ Consistent association ; + less consistent association ; +? Questionable association ; - no
clear association found Only risk factors that occur in premenopausal women can be compared because
endometrioma is uncommon in postmenopaisal women.
2.9.10. Endometriosis dan hormon steroid.
